Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль главного комплекса гистосовместимости в контроле иммунного ответа 8
1.1. Общие представления о главном комплексе гистосовместимости и мембранных антигенах лейкоцитов человека 8
1.2. Роль HLA в контроле иммунного ответа 19
1.3. Особенности распределения некоторых антигенов HLA в различных человеческих популяциях 27
1.4. Взаимосвязь главного комплекса гистосовместимости с предрасположенностью к болезни 33
1.5. Тимомегалия и лейкоцитарные антигены человека 47
Глава 2. Материалы и методы исследования 55
Глава 3. Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС I и II классов, у детей с тимомегалией 66
3.1.Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС I класса (сублокусы А и В) у мальчиков 66
3.2. Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС I класса (сублокусы А и В) у девочек 68
3.3. Анализ результатов исследования антигенов HLA-A и HLA-B в общей группе наблюдавшихся детей 70
3.4. Распределение антигенов II класса системы HLA (сублокус DRB1) у детей с тимомегалией 75
Глава 4. Антигены системы HLA, кодируемые сублокусами МНС HLA-A, HLA-B, и HLA-DRB1, и некоторые заболевания у детей с тимомегалией 81
Заключение 103
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список литературы
- Роль HLA в контроле иммунного ответа
- Взаимосвязь главного комплекса гистосовместимости с предрасположенностью к болезни
- Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС I класса (сублокусы А и В) у девочек
- Распределение антигенов II класса системы HLA (сублокус DRB1) у детей с тимомегалией
Введение к работе
Актуальность темы
В 60-х гг. XX в. была доказана ведущей роль тимуса в регуляции иммунитета. Основываясь на этом факте, педиатры из разных регионов бывшего Советского Союза убедительно показали, что у детей грудного и раннего возраста с увеличенным тимусом (тимомегалией) имеет место иммунодефи-цитный синдром [4, 16, 17, 37, 41-44, 65, 71]. Рядом исследователей [37, 59, 71] было показано, что в основе указанного синдрома лежит сниженный уровень сывороточной тимической активности, вследствие чего циркулирующие в крови Т-лимфоциты не достигают необходимой степени зрелости. Клиническим выражением иммунодефицита у детей с тимомегалией является их высокая предрасположенность к возникновению ряда патологических состояний и заболеваний, из которых наибольшую социальную значимость имеет чрезвычайно высокая предрасположенность к возникновению острых респираторных инфекций (ОРИ), нередко сопровождающихся затяжным и осложненным течением.
Причины возникновения тимомегалии у детей первых лет жизни до настоящего времени не выяснены, но известно, что это состояние не менее, чем у 20 %, детей является врожденным, при этом ни состояние здоровья матери до и во время беременности, ни особенности течения данной беременности на формирование тимомегалии влияния не оказывают [78, 79]. В связи с этим представляется целесообразным проведение поиска генетических маркеров, обусловливающих как формирование тимомегалии, так и ее влияния на состояние здоровья детей. Целесообразность проведения поиска генетических маркеров у детей с тимомегалией диктуется также фактом существования чистых линий экспериментальных животных, имеющих предрасположенность к определенным заболеваниям, среди которых существуют линии с большой массой тимуса [10, 15].
Представляется логичным указанный поиск провести в системе главного
комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - МНС), контролирующим функции иммунной системы, и, прежде всего, в той части МНС человека, которая кодирует мембранные лейкоцитарные антигены (Human Leucocyte Antigens - HLA). Работ посвященных исследованию данного вопроса у детей с тимомегалией крайне мало.
В то же время известно, что на системе HLA, одной из самых полиморфных систем человека, покоится клиническая иммуногенетика, одним из направлений которой является разработка проблемы «HLA и болезни». Попытка выявления ассоциаций фенотипических маркеров генов МНС с заболеваниями и патологическими состояниями у человека относится к числу важных проблем современной иммуногенетики и педиатрии, что и определяет актуальность данного исследования.
Цель исследования: оценка фенотипической вариабельности мембранных антигенов лейкоцитов как фактора предрасположенности к тимомегалии (в московской популяции).
Задачи исследования:
1) изучить размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов
лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB1 главного комплекса гис
тосовместимости;
2) определить гены-кандидаты системы HLA предрасположенности к
тимомегалии;
3) у детей с тимомегалией оценить факторы генетической предрасполо
женности к возникновению острых респираторных инфекций.
Научная новизна
Впервые у детей с тимомегалией в московской популяции изучен размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB1 главного комплекса гисто-
совместимости;
исследованы и проанализированы с позиции «функциональной» гомозиготносте антигены II класса сублокуса DRB1;
выявлены антигены системы HLA, способные расцениваться в московской популяции детей как маркеры предрасположенности к тимомегалии;
у детей с тимомегалией обнаружены маркеры предрасположенности к частому возникновению острых респираторных инфекций.
Практическая значимость
Полученные данные могут быть использованы для формирования группы риска часто болеющих детей и при определении подхода к их дифференцированной диспансеризации, лечебным и профилактическим мероприятиям.
Основные положения, выносимые на защиту
У детей с тимомегалией в московской популяции имеются особенности фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости.
Гены I класса (А2 и В18) главного комплекса гистосовместимости у детей московской популяции могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов предрасположенности к тимомегалии.
Предрасположенность детей к тимомегалии и к частому возникновению острых респираторных инфекций кодируется одними и теми же генами I класса системы HLA и аллелями гена DRB1 II класса МНС, сочетание которых расценивается как «функциональная» гомозиготность с предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.
Внедрение в практику
Основные положения, выводы и рекомендации внедрены в педагогический процесс кафедры детских болезней медицинского факультета Россий-
ского университета дружбы народов и используются при проведении лабораторных занятий, семинаров и чтении лекций студентам, интернам, ординаторам, аспирантам.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены на семинарах кафедры детских болезней и совместной научной конференции кафедры детских болезней и кафедры биологии и общей генетики медицинского факультета Российского университета дружбы народов.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 2 работы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и со-
стоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 92 источника на русском и 67 источника романской языковой группы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, выписками из историй болезни.
Роль HLA в контроле иммунного ответа
Как известно, основу иммунологических процессов составляет распознавание организмом антигенов и реакций на них клеток иммунной системы. Способность специфически распознавать антигены и их пептидные фрагменты обладают две группы молекул: иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы (TCR) [81]. Природа антигенраспознающего рецептора Т-клеток стала известной только с начала 80-х гг. XX в., когда совместными усилиями нескольких исследовательских групп были идентифицированы две полипептидные цепи (а и Р), входящие в состав рецептора Т-клеток вместе с молекулой CD3. В конце 80-х гг. того же века было установлено существование второго типа рецепторов Т-клеток, образованного двумя полипептидными цепями у и 5 , комплексующимися с той же молекулой CD3 [81].
Полипептидные цепи а, (3 и у, 5 антигенраспознающего рецепторного комплекса Т-лимфоцитов (TCR + CD3) за редким исключением совершенно аналогичны. Эти цепи относятся к подсемейству иммуноглобулинов, имеют доменную структуру и образуют собственно рецепторную часть антигенрас-познающих комплексов. Цепи TCR экспрессируются на мембране только в комплексе с СБЗ-молекулой. Доказана альтернативность экспрессии apCR и ySCR. На поверхности зрелых Т-лимфоцитов содержится 30000 - 40000 молекул TCR. Растворимые молекулы рецептора в норме не определяются [81].
Комплекс полипептидных цепей, обозначаемых CD3, был выявлен в 1979 г. (раньше, чем цепи TCR) с помощью моноклональных антител. Было доказано, что эта структура содержит цепи у, 8, є, С,, ч, которые являются трансмембранными белками. Цепи у, 8, є гомологичны как между собой, так и а- и у-цепям В-клеточного рецептора. Они относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Цепи у, 8, є соединены между собой, а также с TCR и С,-димером через заряженные остатки аминокислот в трансмембранной части молекул. Четыре остатка цистеина в у- и 8-цепях используются для формирования домена [81].
Цепь не относится к суперсемейству иммуноглобулинов. Из 143 аминокислотных остатков этой цепи 9 располагаются внеклеточно, 22 - трансмембранно, а 112 образуют цитоплазматический домен. Необычайно большой цитоплазматический участок обусловлен важной ролью -цепи в передаче сигнала внутрь клетки. Ключевым звеном на начальном этапе передачи сигнала внутрь клетки является связь этой цепи с тирозинкиназой ZAP-70. На зрелых Т-клетках (CD4 и CD8) присутствует один из вариантов молекул, играющих важную роль в распознавании антигенных пептидов. Они различны для Т-клеток, распознающих антиген: на Т-клетках, распознающих антиген в комплексе с молекулой МНС 2 класса, это CD4 (gp56), а на Т-киллерах, распознающих антиген с молекулой МНС 1 класса - это CD8. Молекулы CD4 и
CD8 отличаются друг от друга, хотя основой той и другой являются имму-ноглобулиновые домены и цитоплазматическая часть, связанная с тирозин-киназой p56Ick. Полагают, что молекулы CD4 и CD8 способствуют распознаванию комплекса антигена-пептида с молекулами МНС, повышая сродство к нему Т-клеток. Благодаря этому Т-хелперы и Т-супрессоры определяют специфику распознавания антигена, участвуют в запуске активационного сигнала (за счет контакта с тирозинкиназой р561ск) и в регуляции активации Т-клеток [81].
Т-клетки распознают иные, чем В-клетки детерминанты на молекулах иммуногена. Анализ особенностей клеточного иммунного ответа привел к выявлению целого ряда различий в распознавании антигенов лимфоцитами этих двух типов. Оказалось, что Т-лимфоциты не реагируют на растворимые антигены и, строго говоря, не способны распознавать чужеродные субстанции. В начале 70-х гг. XX в. R.M. Zinkernagel и Р.С. Dogherty сформулировали представление о распознавании Т-клетками «измененного своего» и принцип ограничения Т-клеточного ответа, постулировавшего необходимость совпадения по МНС распознающих и распознаваемых клеток [159].
Различия в распознавании комплексов пептидов с молекулами I и II классов МНС касаются вспомогательных молекул Т-клеток, участвующих в этом процессе. Молекулы МНС имеют участки повышенного сродства не только к Т-клеточному рецептору, но и вспомогательным молекулам CD4 и CD8: CD4 связываются с продуктами МНС II класса, а а-цепь CD8 связывается с продуктами МНС I класса.
К настоящему времени установлено, что «назначением» Т-киллеров является удаление мутантно трансформированных внутриклеточными патогенами клеток, т.е клеток, экспрессирующих измененные и чужеродные антигены. На распознавании чужеродных пептидов и основывается «работа» клеточного звена иммунной защиты
Взаимосвязь главного комплекса гистосовместимости с предрасположенностью к болезни
Краткая история проблемы «HLA и болезни». Учение о главном комплексе гистосовместимости человека первоначально (1960 - 1970 гг.) разрабатывалось исключительно в рамках трансплантологии, и единственная биологическая роль, приписываемая антигенам гистосовместимости, сводилась к созданию труднопреодолимого «барьера гистосовместимости» на пути трансплантации органов и тканей. Однако в 1967 г. J. Amiel впервые сообщил об отклонениях в фенотипе HLA у больных лимфогранулематозом [83]. Хотя в последующем это наблюдение не подтвердилось, оно вызвало интерес к изучению фенотипа HLA у различных групп больных и способствовало формированию направления «HLA и болезни». В 1972 г. по инициативе ВОЗ в Копенгагене был создан комитет, регистрирующий все сообщения о взаимосвязи между антигенами HLA и болезнями и рассчитывающий достоверность выводов по различным формам заболеваний. Через 4 года в Париже был организован I Международный симпозиум по проблеме «HLA и болезни», на котором оказалось возможным подвести некоторые итоги изучения данной проблемы и установить достоверные коррелятивные связи между HLA и возникновением некоторых заболеваний человека.
Уже к этому времени были установлены некоторые особенности положительных ассоциаций. Наиболее значимыми среди них были следующие:
1) существуют ассоциации, абсолютно достоверные для всех расовых групп, изученных к тому моменту (например, связи между геном В27 и ан-килозирующим спондилитом);
2) имеются ассоциации, характерные для определенных этнических групп, связанные с особенностями популяционного распределения HLA-антигенов и наличием «сплитов» в той или иной популяции.
Помимо этого в конце 70-х годов XX века проблема «HLA и болезни» стала рассматриваться в ракурсе развития силы иммунного ответа на воздействие антигена. К этому времени было доказано, что у мышей, ген, контролирующий силу иммунного ответа (IR-ген), находится в тесной связи с МНС. Ряд непрямых доказательств привел к убеждению, что и у человека IR-ген также находится в тесной связи с этим комплексом, обусловливая интегральную роль HLA как регулятора иммунного ответа. Сильным аргументом в пользу этого явилось открытие IR-гена, связанного с МНС у обезьян макак-резус [86]. В связи с этим Ю.М. Зарецкая справедливо заметила, что «трудно предположить, чтобы в ходе «короткой», с точки зрения эволюции, дистанции, существующей между приматами и человеком, произошли «катаклизмы», имевшими итогом другую локализацию IR-гена» у человека [23].
В настоящее время проблема «HLA и болезни» является одним из основных направлений клинической иммуногенетики, которое, помимо расширения теоретических знаний об этиологии, патогенезе, структуре ряда заболеваний, находит прямое применение в практической деятельности [22, 23, 52, 58,]. Начало направления иммуногенетики «HLA и болезни» было положено в 1973 г., когда у больных анкилозирующим спондиллитом была обна ружена высокая частота встречаемости антигена HLA-B27. Помимо этого получены доказательства ассоциированности целого ряда тяжелых заболеваний человека с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов генов, кодирующих HLA [9]. Имеются сведения, что к числу HLA-ассоциированных заболеваний можно отнести инсулинзависимый сахарный диабет, системную красную волчанку, хронический ювенильный артрит, ревматоидный артрит, ревматизм, нарколепсию, миастению, множественный склероз. При некоторых заболеваниях с генотипом МНС ассоциируется течение болезни [9, 30].
Гипотезы о связи HLA с заболеваниями человека. Для изучения на популяционном уровне ассоциаций генов, кодирующих лейкоцитарные антигены человека, прежде всего, необходимо проведение исследований полиморфизма HLA у здоровых представителей различных этнических групп, поскольку полиморфизм HLA, характерный для каждой конкретной этнической группы населения оказывает существенное влияние на биологическую стабильность данной группы. С другой стороны, отсутствие различий по распределению специфичностей HLA у здоровых представителей разных этнических групп, также выявляемых в популяционных исследованиях, позволяет использовать представителей одной группы в качестве здорового контроля для другой, что в ряде случаев может значительно упростить процесс исследований ассоциированности HLA с болезнями на популяционном уровне [73].
Каждая популяция имеет своеобразный профиль «маркерных» HLA, что связано с генотипическими профилями популяций, в результате чего в разных группах в качестве «маркерных» имеют большее или меньшее значение те или иные специфичности HLA.
Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС I класса (сублокусы А и В) у девочек
Сведения о распределении антигенов HLA I класса у наблюдавшихся девочек представлены в табл. 3.2. Полученные результаты указывают на высокую степень гомозиготности в исследованных су блоку сах I класса МНС. В сублокусе А гомозиготными были 9 девочек (т.е. каждая третья), при этом у 8 из них маркером гомозиготности был антиген А2 (генотип А2/А2). В сублокусе В гомозиготными были 6 девочек: гомозиготность В7/В7 имела место у 2 девочек, В18/В18 - также у 2, В5/В5 - у 1 и В8/В8 - у одной, т.е. в сублокусе В гомозиготной была каждая пятая девочка. Гомозиготными по обоим сублокусам были 14 девочек, т.е. половина от всех обследованных.
Из антигенов HLA в группе девочек наиболее часто встречался антиген А2, который выявлен у 20 из 29 обследованных девочек (К = 0,69), реже выявлялись антигены HLA-A11 - у 7 (К = 0,24), HLA-A10 вместе с узкими узкими специфичностями у 6 (К = 0,21), HLA-A9 вместе с узкими специ-фичностями - у 5 (К = 0,17) В сублокусе В чаще других выявлялись антигены HLA-B7 (у 7, К = 0,24), HLA-B18 (у 7, К = 0,24) и HLA-B13 (у 5, К = 0,17).
При сравнении полученных результатов гомозиготность у детей с тимомегалией, достаточно часто выявлялась как среди мальчиков, так и среди девочек. Гомозиготной была каждая третья девочка (К = 0,345), и каждый второй мальчик (К = 0,22). Различий в частоте выявления гомозиготности у мальчиков и девочек по сублокусу В не отмечено: она имела место у 6 из 29 девочек (К = 0,2) и у 8 из 40 мальчиков (К = 0,2). Гомозиготными в сублокусе А были 13 из 69 обследованных детей (К = 0,19): каждая 3-я девочка и каждый 10-й мальчик; 8 из 9 гомозиготных девочек имели генотип А2/А2; среди гомозиготных мальчиков этот генотип был только у 1 из 4, т.е у девочек генотип А2/А2 встречался в 3,5 раза чаще.
В целом в одном из сублокусов I класса МНС гомозиготными были 33 из 69 обследованных (48 %), а 4 из 69 детей с тимомегалией гомозиготными были по двум сублокусам (5,8 %).
Помимо высокой степени гомозиготности нами обращено внимание на достаточно большое количество детей, имеющих сходство по двум HLA-антигенам в одно локусе. Это чаще выявлялось среди HLA-антигенов, кодируемых генами МНС I класса сублокуса А. Так ассоциация HLA-A2,3 выявлена у 5 детей, HLA-A2,19 у 2, HLA-A2,24(9) у 2, HLA-A2,31(19) у 2. В сублокусе, кодирующем антигены HLA-B выявлены ассоциации HLA-B7,13 у 4 детей и HLA-B13,18 у 2. Более того, у 2 детей встречалась такая ассоциации: HLA- А2,2 в сочетании с HLA-B18,18. Согласно данным литературы [26], количество индивидуумов, имеющих сходство по двум HLA антигенам субло кусов А и В составляет примерно 2 на 400, что значительно ниже, чем в наблюдавшейся нами группе детей с тимомегалией.
Из антигенов HLA-A и HLA-B наиболее часто выявлялись HLA-A2, HLA-B18 и HLA-B7. Несколько реже, но вместе с узкими специфичностями также достаточно часто выявлялись антигены HLA-A3, HLA-A9, HLA-A11 и HLA-A19. Если суммировать эти антигены с HLA-A2, то хотя бы одна из этих специфичностей выявлена у 67 из 69 (97 %) обследованных детей. Однако эти же специфичности достаточно часто выявляются в московской популяции, (табл. 3.3). Нами не выявлено статистически значимого различия по частоте выявления HLA-A3, HLA-A9 (вместе с узкими специфичностями), HLA-A11, HLA-A19 (вместе с узкими специфичностями). в наблюдавшейся группе детей и подростков, по сравнению с контрольной группой, представлявшую собой случайную выборку из московской популяции. При сравнении встречаемости антигенов HLA в указанных группах установлено, что достоверно чаще, чем в московской популяции, в группе наблюдавшихся пациентов с тимомегалией встречались антигены А2 (р 0,05) и В18 (р 0,05) и реже А1(р 0,05), А9 (р 0,001), А10 (р 0,001), А19 (р 0,002), В 12 (р 0,001), В14 (р 0,002), В17 (р 0,001), В22 (р 0,01), В40 (р 0,01), В51 (р 0,05), В57 (р 0,05). Антиген А2 обнаружен у 45 из 69 обследованных детей (65,2 %). Распределение антигенов HLA-A и HLA-B представлено нарис. 3.1 и 3.2.
Проведенное исследование позволило установить, что антиген А2 в 1-й группе встречался у 65,2% обследованных, во 2-й - у 49,3 %, р 0,05. Выявленная частота антигена А2 у детей с тимомегалией в московской популяции превышала его распространенность (согласно данным Ю.М. Зарецкой, 1986) в европейских, азиатских и африканских популяциях. Антиген А10 был выявлен детей 1-й группы в 12 раз реже, чем во 2-й (у 1,45% 18,0 % соответственно, р 0,001).
Распределение антигенов II класса системы HLA (сублокус DRB1) у детей с тимомегалией
По сублокусу HLA-DRB1 истинными гомозиготами с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям был 1 пациент (Иван Ц., имевший генотип DRB1 08, 08), «функциональных» гомозигот с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям в этой группе больных не было. Истинными гомозиготами с чувствительностью к инфекции среди детей с бронхиальной астмой были 2 пациента, функциональными - 3. «Функциональная ге-терозиготность» была лишь у 1 ребенка. Таким образом, в данной группе более половины детей в сублокусе DRB1 имели генотип, предрасполагающий к чувствительности к инфекции.
Как и у детей с обструктивным бронхитом, у детей с бронхиальной астмой доминировал антиген HLA-A2, выявленный у 5 из 7 больных (К=0,71); помимо этого у 3 детей обнаружен HLA-A12 с узкими специфичностями (К=0,43). Из антигенов, кодируемых сублокусом В, у детей данной группы выявлены антигены HLA-B7 (у 3, К=0,43), HLA-B13 (у 2, К=0,29) и HLA-B15 с узкими специфичностями (у2, К=0,29).
Стенозирующий ларингит на фоне ОРИ имел место у 4 детей. Распределение антигенов у детей данной группы представлено в табл. 4.3.
Как видно из результатов, представленных в табл. 4.3, один ребенок был гомозиготным по двум сублокусам (Елизавета И., 2 мес).
УА детей данной группы в сублокусе А имели антиген HLA-A2, в субло-кусе В половина детей имела антиген HLA-B18, а вторая половина антиген HLA-B44 (узкая специфичность антигена HLA-B12). В сублокусе DRB1 один ребенок был истинным (Андрей С, DRB1 13, 13), другой (Дмитрий К., DRB1 11,12) «функциональным» гомозиготом с чувствительностью к инфекции. Два ребенка по сублокусу DRB1 были «функциональными» гетерозиготами.
Общее количество детей с обструкцией дыхательной путей составило 59,4 % от общего количества наблюдавшихся детей (41 из 69). Помимо этого был еще один ребенок (Наталья С, 10 месяцев), у которого наблюдалось сочетание стенозирующего ларингита с обструктивным бронхитом. Фенотип HLA данного ребенка: A3, АН, В5, В5, DRB1 15,DRB1 11.
В группе детей с тимомегалией и обструкцией дыхательных путей наиболее часто встречался антиген HLA-A2, зарегистрированный у 25 из 42 детей данной группы детей, что составило 59,5 %. Антигены HLA-B7, HLA-B13 и HLA-B18 встречались соответственно у 8, 9 и 10 детей, что составило 11,6, 13,0 и 14,4%. «Функциональными» гетерозиготами были только 10 детей из 42, что составило 23,8 %.
В табл. 4.4 представлены данные о распределении антигенов рассматриваемых сублокусов HLA у детей с ОРИ, не сопровождавшихся обструкцией дыхательных путей. В этой группе из антигенов сублокуса А встречались HLA-A2 (у 9), HLA-A3 (у 4), HLA-A19 вместе с узкими специфичностями (у 2), HLA-A11 (у 5). В сублокусе HLA-B чаще встречались следующие антигены: HLA-B5 вместе с узкими специфичностями (у 4), HLA-B 13 (у 3), HLA-В18 (у 4), HLA-B35 (у 3). В сублокусе DRB1 истинными гомозиготами с чувствительностью к инфекции были 3 ребенка, «функциональная» гомозигот-ность, маркирующая склонность к инфекционным заболеваниям была у 1 ребенка. Истинным гомозиготом с предрасположенностью к аутоиммунным заболеванием был 1 ребенок. 10 детей этой группы (66,7 %) были «функциональными гетерозиготами» по антигенам сублокуса HLA-DRB1.
В табл. 4.5 представлено распределение антигенов локусов А, В и DRB1 системы HLA у детей с тимомегалией, болевшими различными заболеваниями, но не страдавшие обструкцией дыхательных путей и частыми ОРВИ. В этой группе 4 ребенка обследовались в связи с возникающим у них синдромом фебрильных судорог, у 2 имел место длительный немотивированный субфебрилитет, 2 ребенка находились на обследовании в связи с проявлениями последствий перинатального поражения ЦНС, 1 ребенок находился в больнице в связи с легким сотрясением головного мозга, 1 - в связи с лечением по поводу гемолитического криза на фоне врожденного сфероцитоза,
Результаты исследования, представленные табл. 4.5 свидетельствуют, что у 11 из 12 обследованных в сублокусе HLA-A выявлялись специфичность HLA-A2, у 4-HLA-A9 (вместе с узкими специфичностями), у 3-HLA-A10 вместе с узкими специфичностями; в сублокусе HLA-B выявлялись HLA-B5 (у 2), HLA-B7 (у 3), при этом двое из них по этому фенотипу были гомозиготными, HLA-B18 (у 4), HLA-B40 (у 3), HLA-B35 у 2.
Итак, среди антигенов, кодируемых исследуемыми сублокусами главного комплекса гистосовместимости в сублокусах А и В, доминировали антигены (вместе с узкими специфичностями) HLA-A2, HLA-A11, HLA-B5, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B12, HLA-B13 и HLA-B18. В целом нами установлено, что носителями хотя бы одного из аллелей генов, кодирующих указанные антигены, были 68 из 69 детей (98,6 %) основной группы.
По сублокусу DRB1 2 ребенка были истинными гомозиготами с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям, 1 - истинным гомозиготом с чувствительностью к инфекции, 2 ребенка были «функциональными» гомозиготами с чувствительностью к инфекции, 2 - «функциональными» гомозиготами с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям, 7 - «функциональными» гетерозиготами.
При сравнении двух достаточно больших подгрупп наблюдавшихся нами детей - с обструкцией дыхательных путей (42 ребенка) и при заболеваниях, не сопровождавшихся обструкцией дыхательных путей (27 детей) установлено, что в группе детей, страдавших обструкцией дыхательных путей статистически достоверно чаще встречалась истинная и «функциональная» гомозигот-ность с чувствительностью к инфекции, по сравнению с детьми, не страдавшими обструкцией дыхательных путей (соответственно 23 из 42 и 7 из 27, т.е.54,8 % и 25, 9 %, р 0,02) и реже имела место истинная и «функциональная» гетерозиготность (соответственно у 10 из 42 и 17 из 27, т.е. у 23, 8 % и 63 %, р 0,005). По антигенам, кодируемым сублокусами HLA-A HLA-B, статистически значимого различия не выявлено.
Как указывалось ранее, у 45 детей изучен катамнез. В группе катамне-стического наблюдения 7 детей страдали бронхиальной астмой, 22 относились к группе часто болеющих детей, 16 детей ОРВИ болели редко.
