Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Эпидемиология и клиническое значение синдрома Жильбера 8
1.2. Патогенез синдрома Жильбера 14
1.3. Дезинтоксикационная функция печени и методы её оценки 17
1.4. Клинические проявления и дифференциальный диагноз синдрома Жильбера 20
1.5. Диагностика 30
1.6. Лечение 31
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1. Клиническая характеристика больных 33
2.2. Методы исследования 36
Глава 3. Клинические особенности синдрома Жильбера 41
3.1. Клиническое течение и особенности диагностики синдрома Жильбера 41
3.2. Клиническая гетерогенность группы больных с синдромом Жильбера 55
Глава 4. Состояние детоксицирующей функции печени у больных с синдромом Жильбера 59
4.1. Состояние обмена билирубина у больных синдрома Жильбера 59
4.2. Метаболизм антипирина у больных с синдромом Жильбера 64
Глава 5. Генетические исследования 71
Глава 6. Обсуждение , 81
Выводы 90
Список литературы
- Дезинтоксикационная функция печени и методы её оценки
- Клиническая характеристика больных
- Клиническая гетерогенность группы больных с синдромом Жильбера
- Метаболизм антипирина у больных с синдромом Жильбера
Введение к работе
Актуальность исследования
Синдром Жильбера известен на протяжении более 100 лет. Под
синдромом Жильбера понимают разновидность доброкачественной непрямой
гипербилирубинемии, обусловленную наследственным дефектом
промоторной области гена UGT 1А1, кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который играет главную роль в метаболизме билирубина. При всех доброкачественных гипербилирубинемиях отмечается снижение его активности.
Распространенность генетического дефекта UGT 1А1 в популяции значительна, гомозиготное носительство имеет место от 5 до 10% в разных регионах, а гетерозиготное носительство достигает 40-45%. Эти цифры показывают, что диагноз синдрома Жильбера является нередким. Исследования по изучению распространенности мутации гена UGT 1А1 в Российской популяции не проводились.
Диагностика синдрома Жильбера до сих пор остается достаточно сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставиться методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными. При наличии огромного количества функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой, с фенобарбиталом) не выработан оптимальный алгоритм применения, основанный на их чувствительности и специфичности.
Синдром Жйльбера~относят к аутосомно-рецессивным заболеваниям7но в последнее время появляются публикации о возможности повышения билирубина и у гетерозиготных пациентов. Характеристика течения болезни у них описана недостаточно.
Синдром Жильбера - болезнь с благоприятным течением, и основным проявлением заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия,
обращает на себя внимание большое количество жалоб на боли и
дискомфорт в брюшной полости, на слабость, утомляемость. Однако в доступной нам литературе встречаются лишь данные о сопутствующих заболеваниях, таких как хронический гастрит, дисфункция желчного пузыря. Данных, обобщающих обмен билирубина и клиническое течение болезни, не представлено.
Имеются сведения о развитии острых токсических реакций на лекарственные препараты (такие как парацетамол), что заставляет вносить изменения в противопоказания к применению лекарств или модификации дозы у больных синдромом Жильбера, но механизмы, приводящие к усилению токсических свойств давно известных препаратов, до конца не понятны, тем более что у большинства этих лекарств УДФГТ 1 в метаболизме не участвует.
Цель работы
Совершенствование диагностики синдрома Жильбера на основании функциональных и генетических методов исследования. Задачи работы
На основании клинических особенностей и лабораторных исследований выделить варианты течения синдрома Жильбера;
Определить генотип UGT 1А1 у больных с синдромом Жильбера и его влияние на клинические проявления заболевания;
Оценить диагностическую значимость функциональных проб с низкокалорийной диетой и фенобарбиталом относительно результатов генотипирования;
Изучить функциональное состояние микросомальных ферментов печени с помощью антипиринового теста;
Выявить частоту сочетания синдрома Жильбера с эссенциальным тремором.
Научная новизна
Впервые выделены клинические варианты течения СЖ (диспептический-43,2%, астеновегетативный- 15,9%, Желтушный- 14,8%, бессимптомный -26,1%.)- Установлено частое (в 38,6% случаев) сочетание СЖ с эссенциальным тремором.
Впервые в Российской Федерации проведено генотипирование больных сСЖпогенуШТІАІ.
Определена диагностическая значимость положительной пробы с гипокалорийной диетой, положительной пробой на фенобарбитал и в комплексе.
Выявлено нарушение функционального состояния печени у 60,0% больных СЖ, которое проявилось падением клиренса антипирина вследствие снижения активности печеночных моноаминооксидаз.
Впервые установлено уменьшение синтеза норантиприна и увеличение синтеза гидрооксиантипирина у больных СЖ, что может являться одной из причин развития побочных реакций при приеме медикаментов метаболизирующихся системой микросомальных ферментов печени у данной группы больных.
Практическая значимость
Разработаны современные критерии диагностики синдрома Жильбера на основании генетических и функциональных методов исследования, позволяющих уменьшить необходимость проведения диагностической биопсии печени.
Предложена классификация синдрома Жильбера по клиническим вариантам, генотипам и функциональному состоянию печени.
Определены группы риска больных синдрома Жильбера по развитию побочных реакций при медикаментозной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Синдром Жильбера проявляется следующими клиническими
вариантами: диспепсическим, астеновегетативным, желтушным, латентным.
У 39% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором.
Достоверная диагностика синдрома Жильбера осуществима при последовательном применении функциональных тестов: низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом.
Клинические проявления синдрома Жильбера возможны как при гомозиготном статусе по UGT 1А1, так и при гетерозиготном статусе по UGT 1А1. У больных с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания, который выявляется при проведении нагрузочных проб.
4. У больных с синдромом Жильбера нарушение глюкуронизации может
сочетаться со снижением функциональной активности системы цитохромов Р-
450.
Апробация результатов исследований
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XXIX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии, 6-ом Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург 2005». Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах. Получен патент на изобретение. Апробация работы проведена на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 1 июля 2005 года.
Дезинтоксикационная функция печени и методы её оценки
Одной из основных функций печени является детоксицирующая. Особую роль в этой функции печени играет цитохром Р-450— зависимая монооксигеназная система (МОС) гепатоцита. Эта система занимается детоксикацией лекарственных веществ и ксенобиотиков, биотрансформацие й физиологически активных эндогенных соединений.
Очень важная роль отводится методикам определения функционального состояния ферментов микросомального окисления у больных с хроническими заболеваниями печени.
Идеальным способом определения активности цитохром Р-450 ЗаВИСИМОГО ОКИСЛеНИЯ ВещеСТВ, В КЛИНИКе ЯВЛЯеТСЯ Изучение ЄГО В" гомогенатах печени. Однако в связи с техническими сложностями это не нашло широкого применения в клинической практике. Поэтому наиболее доступными являются непрямые методы, основанные на мониторировании концентрации тест-субстратов, как правило лекарственных препаратов, и позволяющие оценить активность МОС в живом организме [2].
Достаточно хорошо изучено около 20 тест-препаратов, используемых для оценки функционального состояния МОС у больных с острыми или хроническими заболеваниями печени [75]. Активность МОС печени оценивается по изменению фармакокинетики препаратов, снижению клиренса и удлинению периода полувыведения, что свидетельствует о подавлении активности биотрансформационной системы печени при различных её поражениях.
Одним из таких тест-препаратов является антипирин. Антипирин (АП) — соединение пиразолонового ряда (1-фенил,2,3, диметилпиразолон-5), впервые был получен в 1884 году в Германии Эмилем Фишером. До 30 годов 20 века он считался наиболее эффективным жаропонижающим препаратом. В 50-е годы прошлого столетия было показано, что АП полностью адсорбируется в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме. Его распределение в организме определяется количеством воды в тканях, а его концентрация в плазме, слюне, плевральной и спинномозговой жидкостях практически одинакова. АП также полностью элиминируется из организма за счет биотрансформации [102].
АП тест не зависит от кровотока через печень, так как является низко экстрагируемым печенью соединением (захват гепатоцитами при первом прохождении менее 20%) и медленно метаболизируемым соединением ( 6% от дозы за час) [19]. АП практически не связывается с белками плазмы тканей, благодаря чему фармакокинетические параметры почти не различаются при измерениях, проводимых в различных биологических жидкостях (слюне, плазме).
То, что антипирин не экскретируется с желчью; позволяет использовать этот препарат для оценки МОС при холестатических заболеваниях печени [19,11].
Фармакокинетика АП косвенно отражает активность монооксигеназ и состояние функционирующей массы гепатоцитов, что имеет диагностическое значение при заболеваниях печени различного генеза.
Качественный состав и особенности функционирования МОС печени детерминированы генетически и определяют полиморфный характер метаболизма лекарственных средств. В метаболизме АП участвует множество изоформ цитохрома Р-450 [4], что объясняет возможность образования у человека большого числа метаболитов АП.
Окислительный метаболизм АП на 85-90% осуществляется в цитоплазматической сети гепатоцитов, лишь 2-5% выводится с мочой в неизмененном виде.
Образование каждого метаболита в первой фазе катализируется предпочтительно своей МОС, содержащей соответствующую изоформу цитохрома Р-450 [8]. После первой фазы метаболиты АП в мембранах цитоплазматической сети подвергаются второй фазе-биотрансформации и конъюгируют на 8-13% с серной кислотой и на 70% - с глюкуроновой.
Достаточно изучены 5 метаболитов экскретируемых почками преимущественно в конъюгированной форме в виде глюкуронидов и сульфатов: 4-гидроксиантипирин (4-НО-АП), норантипирин (нор-АП), 3 гидроксиметилантипирин, 3-карбоксиантипирин, 4,4-дигидроксиантипирин [4].
Изучению показателей лекарственного метаболизма при синдроме Жильбера в литературе отведено достаточно большое внимание [45, 14], однако полученные данные неоднозначны, а иногда и прямо противоположны. По данным авторов из Японии, клиренс антипирина и период его полураспада соответствуют нормальным значениям [45], в других источниках указывается на снижение детоксицирующей функции печени у больных с СЖ, характерное для хронических заболеваний печени [70].
Исследование детоксицирующей функции печени у больных-с ЄЖ необходимо осуществлять с целью выделения групп лекарственных препаратов, опасных по возникновению токсических эффектов.
Клиническая характеристика больных
Кровь для биохимических исследований забиралась утром, после 12-14-часового голодания. В крови изучались показатели АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, холестерин, глюкоза, мочевина, креатинин. Показатели изучались на автоматическом биохимическом анализаторе МАРС, при помощи коммерческих лабораторных реактивов.
Исследование на гемолиз проводилось с помощью теста осмотической резистентности эритроцитов.
Антитела к эритроцитам определялись в пробе кумбса с использованием гелевой технологии. Клинические: УЗИ органов брюшной полости осуществлялось по стандартной методике на аппарате ALLOCA 1100 и включало в себя оценку размеров печени по стандартным размерам (косовертикальный размер, толщина правой и левой долей), оценивались размеры селезеночной и воротной вен в стандартных точках, площадь селезенки. При выполнении оценки сократительной функции желчного пузыря использовался стандартный желчегонный завтрак (10-проценьные сливки 100 мл).
Сцинтиграфия печени проводилась с технецием 131, с помощью этого метода оценивалось качество накопления препарата в печени, а также равномерность и степень накопления в селезенке.
Специальные методы исследования: Проба с низкокалорийной диетой проводилась после получения у больных результатов первого биохимического анализа при—соответствии критериям включения (т.е. при наличии изолированной гипербилирубинемии). Больным ограничивался калораж питания до 400 ккал в сутки на 3 дня. Для удобства у большинства пациентов применялся рацион, состоявший из 4 йогуртов по 125 грамм каждый с ограничением жирности 0,1-1%. Из рациона также исключались соки, сладкие напитки, простая и минеральная вода могли потребляться без ограничения. Кровь для контрольного исследования бралась натощак утром после 3-х дневной диеты. Тест считался достоверным при повышении билирубина более 21,4 мкмоль\л.
Проба с фенобарбиталом проводилась после подтверждения повышения уровня билирубина в тесте с гипокалорийной диетой. Больному назначался фенобарбитал в дозе 0,1 г сутки на ночь в течение 6-8 дней. После чего у больных проводилось определение уровня билирубина в сыворотке крови. Проба считалась положительной при нормализации билирубина или достижении близких к нормальным цифрам значений (у лиц, ответивших на пробу с гипокалорийной диетой повышением билирубина более 80 мкмоль\л.)
Антипириновый тест проводился пациентам при поступлении и после теста с гипокалорийной диетой, а также исследовались концентрации метаболитов антипирина в моче.
Концентрацию антипирина в слюне и содержание метаболитов антипирина в моче определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [5, 6, 7]. Антипириновый тест заключался в изучении метаболизма антипирина. Больному давался антипирин в дозе 10 мг\кг веса. Далее больной собирал слюну в интервалы 3, 12 и 24 часа после приема антипирина. При изучении метаболитов антипирина больной также собирал мочу в течение суток с момента приема антипирина.
Образцы слюны после размораживания центрифугировали при 3000 оборотах в течение 10 минут, затем 0,2 мл супернатанта слюны смешивали с равным объемом подвижной фазы (10 ммоль фосфатного буфера, рН 6,8: ацитонитрил = 40\60 по объему). Полученный раствор анализировался методом высокоэффективной жидкостной_хроматографии_ на хроматографе Стаер-А фирмы «Аквилон» со спектрофотометрическим детектированием при длине волны 254 нм со скоростью потока подвижной фазы 0,5 мл в минуту на колонке, заполненной сорбентом С18, длиной 250 мм и диаметром 0,4 мм.
Количественное определение антипирина в образцах слюны осуществлялось с помощью калибровочной кривой антипирина с концентрацией стандартов антипирина от 5 до 20 мкг\мл. Время выхода антипирина в данных условиях составило 8,7 мин.
Определение метаболитов в моче. После размораживания пробы мочи центрифугировали при 3000 оборотах в течение 10 минут, надосадочную лшдкость в объеме 0,2 мл смешивали с равным объемом 0,2 мл 0,5 М ацетатного буфера и 20 мкл арилсульфатазы фирмы Сигма. Полученный раствор инкубировали при 37 градусах в течение 2-х часов, затем полученную смесь центрифугировали при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин. Метаболиты антипирина в надосадочной жидкости определяли в подвижной фазе (ацетатный буфер, рН 5: ацетонитрил=9\1) на хроматографе Стаер-А фирмы «Аквилон» со спектрофотометрическим детектированием при длине волны 254 Нм со скоростью потока подвижной фазы 0,5 мл в минуту на колонке LUNA С 18(2), заполненной сорбентом С 18, длиной 250 мм диаметром 0,4 мм. Время выхода нор-антипирина и 4-гидроксиантипирина составило 39 и 41 минуту соответственно.
Количество метаболитов определяли в соответствии с калибровочной прямой по каждому из них с концентрацией 10, 25 и 50 мкг\мл с учетом суточного диуреза мочи.
Генетические исследования проводились в Центре молекулярной генетики РАМН, отделение ДНК диагностики, лаборатории молекулярной генетики под руководством д. б. н А. В. Полякова.
У больных проводился забор венозной крови в ЦНИИГ с последующим её замораживанием.
Оценка наличия мутации в промоторной зоне гена UGT1 осуществлялась с_помощью полимеразной цепной реакции и методом SSPI анализа. После размораживания образцов крови проводилась полимеразная цепная реакция при следующих условиях амплификации: температура праймеров 55 градусов, 32 цикла. После чего готовилась амплификационная смесь: ДНК в объеме 2 мкл, буферная смесь 2,5 мкл, смесь нуклеотидов dNTP 2,5 мкл, 2 миллимолярный магний, taqpol 0,2 мкл.
Клиническая гетерогенность группы больных с синдромом Жильбера
Как видно из представленной таблицы, сочетание данных тестов снижает чувствительность данных методик, но при повышении билирубина менее чем на 21,4 мкмоль\л значительно увеличивает специфичность. Следовательно, для постановки диагноза при первичном обследовании целесообразно проведение комбинации этих тестов последовательно, начиная с теста с гипокалорийной диетой и последующим назначением фенобарбитала с целью нормализации уровня билирубина.
Клиническая гетерогенность больных с синдромом Жильбера
При анализе клинической симптоматики и данных лабораторных исследований отмечалась гетерогенность проявления заболевания в зависимости от базового уровня билирубина. В связи с этим мы разделили больных на две группы. Первую группу составили больные с билирубином при поступлении менее 40 мкмоль\л, вторая более 40 мкмоль\л. Значение 40 мкмоль\л было обусловлено наличием токсического действия на головной мозг. Мы провели анализ особенностей клинических и лабораторных изменений в данных подгруппах больных.
Группу больных с билирубином при поступлении более 40 мкмоль\л составили 35 человек (39,8%), во вторую группу вошло 53 пациента (60,2%).Результаты сравнения представлены в таблице 11.
Как видно из таблицы 11, лица с билирубином менее 40 мкмоль\л представлены более старшим возрастом. После проведения теста с гипокалорийной диетой уровень билирубина достигал в среднем 48,4 мкмоль\л, т.е. незначительно превышал токсические значения. После приема фенобарбитала содержание билирубина в этой группе снижалось до нормальных показателей (20 мкмоль\л). В группе больных, где значение билирубина превышало 40 мкмоль\л, средний возраст был меньше и составил 21,3±1,4 года. После проведения нагрузочного теста билирубин в этой группе так же вырос на характерное для этого теста значение (не менее 21 мкмоль\л) и составил в среднем - 81 мкмоль\л, после приема фенобарбитала билирубин, так же достоверно снизился (р 0,05), однако не достиг нормальных величин. Эти данные могут свидетельствовать о более высокой вероятности поражения центральной нервной системы у пациентов с содержанием билирубина выше 40 мкмольУл и недостаточной эффективности монотерапии фенобарбиталом.
Нами проанализированы жалобы при поступлении в зависимости от уровня билирубина. Данные представлены в таблице 12.
Как видно из таблицы 12, количество больных с бессимптомным течением СЖ, в обеих группах одинаково и составляло около четверти от всех обследованных. Однако при оценке жалоб выявили большее число пациентов, обращающих внимание на желтушность склер, это число в 1,4 раза превышало количество больных в группе с более выраженной гипербилирубинемией и составило 40%. Желтушность в качестве жалобы у больных с содержанием билирубина менее 40 мкмоль\л имела место у 28%.
Соответственно в группе обследованных, где билирубин превышал 40 мкмольУл, значительно чаще (в 1,5 раза) отмечены жалобы на слабость, утомляемость и другие астенические признаки, что вероятно вызвано проявлениями билирубиновой энцефалопатии.
При оценке диспепсических симптомов выявлено, что в группе больных с низким уровнем билирубина преобладали жалобы на боли в правом подреберье (39,6%), что в 1,54 раза превышало число пациентов в группе с высокими показателями билирубина. Боли в эпигастрии, также чаще, но недостоверно (22,6%\17,1%) беспокоят эту группу пациентов.
При анализе сопутствующих гастроэнтерологических заболеваний выявлены следующие данные, которые представлены в таблице 13.
Как видно из представленной выше таблицы, несмотря на различия в жалобах у пациентов с СЖ, частота сопутствующих гастроэнтерологических заболеваний распределялась практически равномерно в обеих группах: хронический гастрит выявлялся в 34 % случаев, дисфункция желчного пузыря несколько чаще (в 1,3 раза) в группе больных с менее выраженной гипербилирубинемией и гипербилирубинемия как единственное заболевание, фигурирующее в диагнозе, имела место несколько чаще (в 1,15 раза) в группе больных с уровнем билирубина более 40 мкмоль\л.
Проведен анализ клинических вариантов течения СЖ в обеих подгруппах. Данные представлены в таблице 14.
Как видно из таблицы 14, в группе больных с содержанием билирубина менее 40 мкмоль\л в более чем в половине случаев имел место диспептический вариант течения заболевания, почти у четверти пациентов — бессимптомный, у 11,4%-желтушный и у 5,6% - астеновегетативный. Во второй -подгруппе вариантытечения СЖ распределились более равномерно. Астеновегетативный и желтушный варианты течения составили 51,4 %. Это обусловило преобладание в клинической картине проявлений билирубиновой энцефалопатии и желтушного прокрашивания кожи и слизистых.
В группе больных СЖ нами выявлена более высокая распространенность эссенциального тремора, чем в популяции. При оценке тяжести эссенциального тремора были получены следующие данные, представленные в таблице 15.
Метаболизм антипирина у больных с синдромом Жильбера
Больной Н., 49 лет, поступил в отделение хронических заболеваний печени ЦНИИГ с жалобами на тяжесть в правом подреберье, желтушность. Из анамнеза известно, что данные жалобы беспокоят больного в течение 15 лет. Из перенесенных заболеваний отмечались детские инфекции, ОРВИ, аппендектомия в возрасте 24 лет. Злоупотребления алкогольными напитками не отмечалось. Больной наблюдался у гастроэнтеролога в течение 12 лет. Неоднократно проходил обследования в различных гастроэнтерологических стационарах. В биохимических анализах крови всегда выявлялась гипербилирубинемия (от 35 до 58 мкмоль\л за счет непрямой фракции). При госпитализации в 2001 году в ГКБ № 39, у больного выявлено повышение билирубин до 58,4 мкмоль\л (прямой-4,8 мкмоль\л), остальные биохимические показатели в норме. Больному поставлен диагноз — хронический гепатит неуточненной этиологии с низкой степенью активности. Проводился курс лечения, включающий гепатопротекторы (эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день), инфузионная терапия (глюкоза+витамины, гемодез 200 мл № 7). Однако несмотря на проводимое лечение выписан из стационара через 24 дня с билирубином 42 мкмоль\л (прямой 4,0 мкмоль\л). Данная госпитализация - в связи с сезонным ухудшением состояния.
При поступлении состояние удовлетворительное, нормастенического телосложения, нормального питания. Кожные покровы бледно-розовые, выявляласьлктеричность склер. Периферические лимфоузлы-не-увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные; ЧСС-84 уд. в минуту. АД ПО и 70 мм рт. ст. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье. Печень и селезенка не пальпировались. Стул регулярный, дизурических симптомов нет. При лабораторном обследовании: общий анализ крови (гемоголобин - 14,1 г\л, эритроциты— 4,41 млн\мл, ретикулоциты - 0,1.) и мочи в норме. При поступлении биохимический анализ крови в норме, ACT 18 - МЕ\л, АЛТ — 12,6 МЕ\л, ЩФ 137 МЕ\л, протромбин - 83 %, MHO-1,1. Общий белок- 69,7 г\л, альбумин-44 г\л. Выявлялась гипербилирубинемия - 39,2 мкмоль\л (прямая фракция - 5,9 мкмоль\л). При иммунологическом обследовании HBsAg и anti-HCV не обнаружены. При УЗИ органов брюшной полости патологии не выявлено: эхогенность ткани печени незначительно повышена, при нормальных размерах печени, площадь селезенки — 34 см , размеры селезеночной и воротной вены не изменены. При исследовании сократительной функции желчного пузыря выявлена его гипермоторная дискинезия, в ответ на пробный завтрак пузырь сократился более чем на 75%. При сцинтиграфическом исследовании - признаки легких диффузных изменений печени в пределах возрастной нормы. При ЭГДС — хронический гастрит антрального отдела. Больному была назначена гипокалорийная диета (400 ккал\сутки ) на 3 дня. В ответ на диету у больного отмечено повышение уровня билирубина до 67,5 мкмоль\л (прямая фракция 6,2 мкмоль\л) После чего больному назначен фенобарбитал на 6 дней на фоне которого отмечена тенденция к нормализации уровня билирубина (27,5 ммоль\л (прямой 5,6 мкмоль\л)). У больного было проведено исследование ДНК в промоторной области гена UGT1, в результате зарегистрировано увеличение числа «ta» повторов в гомозиготном состоянии (7 повторов), что соответствует снижению функциональной активности белка UDP глюкозилтрансферазы 1. На основании полученных данных у больного диагностирован синдром Жильбера. Из сопутствующей патологии: дисфункция—желчного—пузыря—по—гипермоторному—типу—(на— фоне спазмолитической терапии препаратом «дюспаталин» жалобы на боли и тяжесть в правом подреберье исчезли). При выписке больному рекомендовано продолжить прием фенобарбитала в дозе 0,1 г на ночь ещё в течение 4 дней. Глава 6. Обсуждение
СЖ - известен с 1901 года после описания случаев семейной неконъюгированной гипербилирубинемии Жильбером и Лербуле[34]. После введения в практику прижизненной пункционной биопсии печени под СЖ стали подразумевать состояние, характеризующееся стойким повышением неконъюгированного билирубина у больных с отсутствием морфологических изменений в ткани печени, за исключением практически всегда встречающегося липофусциноза [9, 104]. В дальнейшем была открыта природа этого заболевания, связанная с нарушением глюкуронирования билирубина в гепатоцитах. Но все эти периоды отмечался наследственный характер этого заболевания. И лишь в 90-х годах XX столетия после расшифровки структуры гена УДФГТ1 появилась возможность выявлять СЖ с помощью ПЦР. После открытия генетической природы этой болезни. СЖ стали определять как состояние, проявляющееся изолированной неконъюгированной гипербилирубинемией у больных с дефектом гена [71]. Таким образом, на протяжении 100 лет имеет место эволюция представлений о данном диагнозе: от изолированного симптома до генодиагностики. Но до сих пор нет однозначной точки зрения на оценку состояние здоровья этих пациентов, проблема диагностики СЖ и его влияние на жизнедеятельность организма до конца не изучены.
Традиционно СЖ считается заболеванием с благоприятным течением [10]. Манифестацию заболевания обычно относят к юношескому возрасту и считается, что с возрастом клинические проявления заболевания исчезают. К провоцирующим факторам традиционно относят физические нагрузки, переохлаждения, перенесенные -инфекционные—заболевания: Средняя" продолжительность жизни при СЖ не отличается от таковой у здоровых людей, больные с СЖ не требуют специального лечения [72]. Эти пациенты классически относятся к группе обычного риска [10].
![Психический статус пациентов с синдромом раздраженного кишечника и пути его фармакологической коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4262/180952.png "Психический статус пациентов с синдромом раздраженного кишечника и пути его фармакологической коррекции [Электронный ресурс] Балукова Екатерина Владимировна")
![Синдром раздраженного кишечника (некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения) [Электронный ресурс]](/i/i/4369/206331.png "Синдром раздраженного кишечника (некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения) [Электронный ресурс] Абдурахманов Абдусаттор Истамкулович")
