Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1. Эпидемиология ГЭРБ 16
1.2. Современная концепция ГЭРБ 17
1.3. Этиология и патогенез ГЭРБ 24
1.4. Особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 30
1.5. Клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 34
1.6. Диагностика ГЭРБ 38
1.7. Современная тактика ведения больных ГЭРБ 49
1.8. Возможные причины неэффективности терапии ГЭРБ 61
Глава 2. Материал и методы исследования 68
2.1. Общая характеристика обследованных больных 68
2.2. Критерии отбора больных для исследования 69
2.3. Дизайн исследования эффективности однократного приема альгинатов и оценка диагностического значения альгинатного теста 69
2.4. Дизайн проспективного клинического исследования эффективности альгинатов при ГЭРБ (исследования «ВИА АПИА») 72
2.5. Дизайн проспективного клинического исследования эффективности лансопразола (исследования «ЛИДЕР») 73
2.6. Дизайн проспективного клинического исследования эффективности и причин неэффективности ингибиторов протонной помпы
2.7. Методы обследования 74
ГЛАВА 3. Диагностическое и клиническое значение суточного рн-мониторинга и манометии пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 83
3.1. Оценка частоты выявления патологического кислотного гастроэзофагеального рефлюкса у больных ГЭРБ по данным суточного рН-мониторинга и его влияния на клиническую картину заболевания 83
3.2. Оценка частоты выявления манометрических аномалий у больных ГЭРБ и их клинического значения 87
3.3. Оценка частоты выявления патологического гастроэзофагеального рефлюкса и манометрических аномалий у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом 93
ГЛАВА 4. Взаимосвязь психического статуса больного и клинико-эндоскопической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 97
4.1. Оценка самочувствия, качества жизни и психического статуса больных в зависимости от выраженности изжоги 97
4.2. Исследование самочувствия, качества жизни и психического статуса больных в сопоставлении с эндоскопической картиной ГЭРБ 104
ГЛАВА 5. Особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 111
5.1. Исследование метаболизма оксида азота у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом 111
5.2. Исследование метаболизма оксида азота у больных с патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом 113
5.3. Исследование метаболизма оксида азота у больных с низким и нормальным давлением покоя нижнего пищеводного сфинктера 115
ГЛАВА 6. Варианты лечения гастроэзофагеальной рефлкжсной болезни и возможные причины его неэффективности 119
6.1. Исследование эффективности однократного приема альгинатов и оценка диагностического значения альгинатного теста 119
6.2. Исследование эффективности 14-дневного курсового лечения ГЭРБ альгинатами 129
6.3. Исследование эффективности лансопразола и его влияния на качество жизни больных 134
6.4. Исследование эффективности и причин неэффективности ингибиторов протонной помпы 144
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов 157
Глава 8. Заключение 170
Выводы 173
Практические рекомендации 176
Список литературы
- Современная концепция ГЭРБ
- Дизайн исследования эффективности однократного приема альгинатов и оценка диагностического значения альгинатного теста
- Оценка частоты выявления манометрических аномалий у больных ГЭРБ и их клинического значения
- Исследование самочувствия, качества жизни и психического статуса больных в сопоставлении с эндоскопической картиной ГЭРБ
Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Высокая распространенность и продолжающийся рост заболеваемости привлекают к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) пристальное внимание исследователей (Лазебник Л.Б., 2003; Исаков В.А., 2004; Dent J., 2005; Bartholomeeusen S., 2007; Ткаченко Е.И., 2009).
Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и
регургитация, а наиболее распространенным осложнением -
рефлюкс-эзофагит (Vakil N., 2006). В основе патогенеза ГЭРБ лежат
моторные нарушения, способствующие возникновению
гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). К ним прежде всего относят дисфункцию нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и неадекватность перистальтики пищевода, обеспечивающей его клиренс. Оценить давление НПС и моторику тела пищевода позволяет манометрия пищевода (Spechler S.J., Castell D.O., 2001). Для выявления и оценки выраженности кислотного ГЭР используют суточный рН-мониторинг (Яковенко А.В., 2001; Бурков С.Г., 2005), однако этот метод не лишен недостатков (Васильев Ю.В., 2006). Частота выявления патологии при манометрии и рН-мониторинге пищевода, а так же ее связь с клинико-эндоскопической картиной заболевания нуждаются в уточнении.
Выделяют две основные формы ГЭРБ: с рефлюкс-эзофагитом и без эзофагита (эндоскопически негативная) (Dent J., 1999). Диагноз эндоскопически негативной ГЭРБ базируется на выявлении симптомов, беспокоящих больного, то есть на субъективных данных. При этом ведущим, а нередко и единственным, клиническим проявлением ГЭРБ является изжога, которая отрицательно влияет на самочувствие и качество жизни (Маев И.В., 2009). Наиболее часто она возникает вследствие патологического ГЭР. Однако наряду с последним, формирование ощущения изжоги может быть связано с гиперчувствительностью пищевода на фоне изменений психического статуса (Bradley L.A., 1993; Dickman R., Fass R., 2006; Rubenstein J.H.,
2007). Психическая дезадаптация принимает участие в патогенезе многих соматических расстройств (Jansson С, 2007; Фирсова Л.Д., 2008; Успенский Ю.П., 2009). Вопрос о частоте нарушений психического статуса у больных ГЭРБ, а также их влияние на клиническое течение и эффективность лечения заболевания изучен не достаточно.
Оксид азота (NO) оказывает многофакторное влияние при ГЭРБ, участвуя как в регуляции моторики пищевода, так и в защите его слизистой оболочки (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Саблин О.А., 2004; Konturek S.J., 2007). Описана протективная роль NO, которую связывают с повышением микроциркуляции, стабилизацией функции тучных клеток и эпителия (Kanwar S., 1994; Alican I., Kubes P., 1996; Forstermann U., 2010). Напротив, как дефицит, так и избыток NO угнетают барьерную функцию слизистых, повышают их проницаемость (Modlin I.M., Sachs G., 2005). NO относится в нейромедиаторам, расслабляющим НПС, и таким образом способствующим ГЭР (Sidhu A.S., 2008). Приведенные данные указывают на актуальность исследования патогенетической роли NO при ГЭРБ.
Наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП) (Van Pinxteren В., 2004; Donnellan С, 2009). Тем не менее, у 10-30% больных они не обеспечивают полный контроль симптомов (Пасечников В.Д., 2008). Среди причин неэффективности ИПП рассматривают низкую приверженность больных к лечению, недостаточные дозы и кратность приема препаратов, индивидуальные особенности фармакокинетики ИПП (Fass R., 2008). Частота и причины неэффективности ИПП требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования
Совершенствование диагностики и лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с учетом клинико-патогенетических вариантов заболевания.
Задачи исследования
Определить ведущие патогенетические механизмы формирования клинической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Определить частоту моторных аномалий (низкое давление нижнего пищеводного сфинктера, неэффективная моторика пищевода) у больных ГЭРБ по данным манометрии пищевода, оценить их клиническое значение.
Оценить особенности психического статуса больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и его влияние на клиническую картину заболевания.
Определить концентрацию синтаз оксида азота и продуктов обмена оксида азота в слизистой оболочке дистального отдела пищевода у больных ГЭРБ, и оценить их клиническое значение.
Определить клиническую эффективность различных вариантов лечения ГЭРБ в зависимости от формы заболевания и особенностей психического статуса больных.
Выявить частоту и установить причины клинической неэффективности ингибиторов протонной помпы на основании особенностей их фармакокинетики и фармакодинамики.
Сформировать клинико-патогенетические группы больных и разработать дифференцированные подходы к терапии ГЭРБ
Научная новизна
Впервые показано, что тяжесть клинических проявлений ГЭРБ определяется не только выраженностью ГЭР, но и психической дезадаптацией больного. По данным суточного рН-мониторинга патологический кислотный ГЭР выявляется у 61,6% больных ГЭРБ, при этом у них выше выраженность изжоги по шкале Likert (3,4±1,0 балла против 3,0±0,9, р<0,05). Изжога оказывает существенное негативное влияние на самочувствие и качество жизни: выявлена отрицательная корреляционная связь между выраженностью изжоги и показателем самочувствия по ВАШ (г=-0,20, р=0,002), шкалами самочувствия (г=-0,18, р=0,012) и настроения (г=-0,18, р=0,013)
опросника САН и с большинством шкал качества жизни опросника SF-36. Для больных со значительной интенсивностью изжоги характерно наличие признаков нарушенной психической адаптации: гипернозогнозические реакции на болезнь (52,6%), ипохондрия (17,9%), тревога (6,3%), демонстративность (8,4%) и депрессивные тенденции (47,4%). Доказано, что психическая дезадаптация является самостоятельным фактором формирования клинической картины ГЭРБ у 9,1% больных и одной из причин неэффективности лечения заболевания.
Установлены частота выявления и клиническое значение моторных аномалий пищевода у больных ГЭРБ: при манометрии пищевода низкое давление НПС было выявлено у 26,8%, неэффективная моторика пищевода - у 9,2% обследованных. Последняя связана с выраженностью ГЭР (г=0,20, р=0,003). Впервые показано, что у больных с моторными аномалиями больше выраженность симптомов, но не частота рефлюкс-эзофагита.
Впервые показано патогенетическое значение высокого содержания конститутивной синтазы оксида азота (eNOS) в слизистой оболочке дистального отдела пищевода как фактора риска развития рефлюкс-эзофагита. Последний повышен при концентрации eNOS выше 20 pg/g ткани (ОР 2,15, 95% ДИ 1,28-3,61) и при соотношении аргинин/цитруллин меньше 5 (ОР 2,25, 95% ДИ 1,22-4,13). Повышенный при этом синтез оксида азота снижает моторную активность пищевода и способствует возникновению патологического ГЭР. Вторично, вследствие воспаления, увеличивается концентрация индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), результатом чего является формирование порочного круга патогенеза рефлюкс-эзофагита (повышенный синтез N0 -патологический ГЭР - рефлюкс-эзофагит - повышение синтеза N0).
Лечение ИПП не обеспечило контроль симптомов ГЭРБ у 13,6% больных. Доказано, что причинами неэффективности ИПП являются: психическая дезадаптация и связанные с ней нерефлюксные механизмы формирования ощущения изжоги (в 9,1% случаев), низкая
концентрация и повышенный клиренс ИПП, верифицированные при фармакокинетическом исследовании (в 4,5%).
Впервые наряду с ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом и эндоскопически негативной формой ГЭРБ, в основе патогенеза которых лежит патологический ГЭР, выделен вариант заболевания, ведущим патогенетическим механизмом которого является психическая дезадаптация. Для скрининга этого варианта впервые предложен альгинатный тест (чувствительность 96%, специфичность 87%).
Практическая значимость работы
Доказано, что формирование клинической картины ГЭРБ может быть связано с нарушениями психической адаптации, что в свою очередь, является ведущей причиной неэффективности лечения ИПП и альгинатами.
Для выявления этого варианта заболевания предложен неинвазивный, высокочувствительный и специфичный в отношении ГЭРБ альгинатный тест, который позволяет разделить больных на две группы: с быстро купированной и сохраняющейся изжогой. У первых заболевание обусловлено преимущественно ГЭР, после оценки состояния слизистой оболочки пищевода им показана традиционная терапия. У больных с отрицательным альгинатным тестом важную роль в формировании клинической картины ГЭРБ играют нерефлюксные механизмы. Они нуждаются в детальном инструментальном обследовании (манометрия пищевода, рН-мониторинг) с целью выявления и оценки ГЭР и моторных нарушений пищевода, а так же в углубленном психодиагностическом тестировании для верификации признаков нарушения психической адаптации и целенаправленного отбора нуждающихся в рациональной психофармакотерапии.
Выявлена ассоциация рефлюкс-эзофагита с высокой концентрацией конститутивной синтазы оксида азота (eNOS) в слизистой оболочке дистального отдела пищевода, что нацеливает на разработку методов медикаментозной коррекции обмена N0. Для оценки особенностей обмена N0 было предложено два индекса:
отношение eNOS/iNOS и отношение аргинин/цитруллин (показатель активности синтеза оксида азота).
Внедрение результатов исследования в практику
Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИ гастроэнтерологии. Основные положения диссертации используются при чтении лекций для врачей первичного звена и гастроэнтерологов, на семинарах и научно-практических конференциях. Ряд положений диссертации включен в программу лекций для терапевтов и гастроэнтерологов г. Москвы, школ НОГР для врачей.
Совместно с ГНПП «Исток-Система» (Фрязино, Московская область) создано программное обеспечение прибора «Гастроскан-Д». проведены его медицинские испытания. Подготовлены и изданы методические рекомендации Департамента Здравоохранения г. Москвы «Методика проведения и клиническое значение манометрии пищевода» (Методические рекомендации № 50, 2008).
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в форме докладов на VII, VIII, IX и X съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007-2010), Выездных Пленумах НОГР (Саранск, 2007; Казань, 2007; Уфа, 2008; Сочи, 2008; Екатеринбург, 2009), VI Конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ессентуки, 2007), VI и VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2007 и 2009), Втором Конгрессе врачей ЮФО (Ростов-на-Дону, 2009), 9 Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции (Иркутск, 2009), 11 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009», XVI и XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009 и 2010), Конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний» (Минск, 2009), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Бухара -Афшана, Узбекистан, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Сибирском научном форуме «Новые рубежи
гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2009), на конференции «European Bridging Meeting 2007» (Магдебург, Германия, 2007), в форме стендовых докладов на UEGW 2008 (Вена, Австрия), UEGW 2009 (Лондон, Великобритания), DDW 2010 (Нью Орлеан, США), Международной конференции «Annual Meeting of the Population Approach Group in Europe» (Санкт-Петербург, 2009).
Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 14 мая 2010 года.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 207 страницах компьютерного текста (программа - Microsoft Word 2007, шрифт Times New Roman, размер шрифта - 14, интервал - полуторный) включает введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные результаты с их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, представленный 239 источниками, из них 72 отечественных и 167 зарубежных. Текст диссертации иллюстрирован 67 таблицами, 26 рисунками.
Публикации
Современная концепция ГЭРБ
Еще сто лет назад ГЭРБ была мало распространенной и почти неизвестной патологией. Суммарное количество сообщений об этом заболеввании в литературе не превышало 200 случаев. С увеличением распространенности заболевания связан интерес к нему в XX веке, когда в отечественных (В.Х. Василенко, 1962; А.Л. Гребенев, 1965; Б.В. Петровский, 1966; Ю.В. Васильев, 1971) и зарубежных (A. Winkelstein, 1930; L.M. Bernstein, 1950; N. Barrett, 1950; М. Savary, G. Miller, 1978) работах сформировалась современная концепция ГЭРБ, были выявлены разные аспекты патогенеза, разработаны и совершенствовались методы диагностики и лечения заболевания.
Первое морфологическое описание рефлюксной болезни сделал Quinke в 1879 г., термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» был предложен Rossetti в 1966 году [8], но ее признание самостоятельной нозологической формой произошло лишь в конце 1990-х, когда ГЭРБ внесли в Международную классификацию болезней (1996 г.) и было принято первое основанное на принципах доказательной медицины руководство по диагностике и лечению (Генваль, Бельгия, 1997 г.). Вероятно, согласование итогового документа потребовало значительных усилий, поскольку он был опубликован лишь в 1999 г. [116].
В ранних работах к рефлюксной болезни относили только те варианты заболевания, при которых выявлялись признаки воспаления, эрозии или язвы в дистальном отделе пищевода (рефлюкс-эзофагит, РЭ). Однако затем было показано, что клинические проявления болезни, ухудшающие самочувствие больного, могут наблюдаться и при отсутствие рефлюкс-эзофагита. Это нашло отражение в генвальском определении, согласно которому гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, рефлюксная болезнь) имеет место у всех больных, подвергающихся риску физических осложнений в связи с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР), а также тех, у кого наблюдается клинически существенное ухудшение самочувствия (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после соответствующего подтверждения доброкачественной природы этих симптомов. Наиболее частым симптомом заболевания была признана изжога, наблюдаемая как минимум у 75% больных. Следует отметить, что такой важный симптом заболевания как регургитация в генвальском соглашении не упоминался, что следует признать его существенным недочетом. К физическим осложнениям были отнесены как повреждения непосредственно пищевода (рефлюкс-эзофагит, язва, стриктура пищевода, пищевод Барретта), так и внепищеводные проявления заболевания (астма, ларингит и др.). Таким образом, наиболее важными клиническими проявлениями ГЭРБ признаны симптомы, ассоциированные с гастроэзофагеальным рефлюксом (прежде всего, изжога), и обнаруживаемые при эзофагогастродуоденоскопии поражения пищевода (прежде всего, рефлюкс-эзофагит). Поскольку далеко не у всех больных, испытывающих изжогу, выявляются изменения пищевода, а ее влияние на самочувствие и качество жизни больного не отличается при наличии и при отсутствии эзофагита, было выделено две формы заболевания: ГЭРБ с РЭ, характеризующаяся наличием выявляемых при эндоскопии повреждений (эрозии, язвы) слизистой оболочки (СО) пищевода (эрозивная рефлюксная болезнь, ЭРБ), и ГЭРБ без эзофагита (эндоскопически негативная форма, неэрозивная рефлюксная болезнь, НЭРБ). Такой подход нашел отражение в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, в которой ГЭРБ отнесена к рубрике К21 и подразделяется на ГЭРБ с эзофагитом (К21.0) и без эзофагита (К21.1).
Согласно решениям Всемирного конгресса гастроэнтерологов, состоявшегося в Лос-Анджелесе в 2002 году, к НЭРБ были отнесены: эндоскопически негативный вариант болезни при наличии клинических данных; катаральный РЭ; отсутствие отчетливых повреждений СО пищевода (эрозий, язв, пищевода Барретта); наличие «малых изменений» (эритема, отек, повышенная ранимость СО) [64] .
В настоящее время существует несколько эндоскопических классификаций рефлюкс-эзофагита (Savary-Miller; Hetzel; MUSE; Ю.В. Васильева; Лос-Анджелесская).
Для классификации степени тяжести РЭ наибольшее распространение получила Лос-Анжелесская классификация. В. ее основу положена протяженность повреждений и охват окружности просвета пищевода. Степень А: одно или несколько ограниченных повреждений СО не более 5 мм длиной, расположенных на вершинах складок пищевода и не распространяющиеся на межскладочные пространства. Степень В: одно или несколько ограниченных повреждений СО более 5 мм длиной расположенных на вершинах складок пищевода и не распространяющиеся на межскладочные пространства. Степень С: одно или несколько повреждений СО, распространяющихся на межскладочные пространства двух или большего числа складок пищевода, но охватывающих менее 75% его окружности. Степень D устанавливается в том случае, если повреждение слизистой охватывает более 75% окружности пищевода [166].
В последовавшие после публикации генвальских соглашений годы были опубликованы многочисленные исследования, отражающие различные аспекты ГЭРБ. При этом авторы отличались в трактовке нозологии, описании симптомов заболевания и критериях установления диагноза. Изжога и регургитация не всеми исследователями рассматривались как характерные и равнозначные симптомы ГЭРБ [185].
Указанные разногласия и противоречия привели к необходимости нового международного соглашения по проблемам ГЭРБ, включающего единое определение заболевания, описание симптомов и классификацию заболевания. Впервые результаты работы международной согласительной комиссии были представлены и получили одобрение на Международном конгрессе гастроэнтерологов, прошедшем в Монреале в 2005 г., поэтому опубликованное в августе 2006 г. соглашение, определение и классификация ГЭРБ получили название Монреальских [224].
Дизайн исследования эффективности однократного приема альгинатов и оценка диагностического значения альгинатного теста
Ведущим показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата (табл. 1.5). Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%). Это определяет быстрое уменьшение и купирование симптомов лансопразолом. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности омепразола и лансопразола, проведенное D.O. Castell и соавт. у 1284 больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом показало преимущество лансопразола в дозе 30 мг перед омепразолом в дозе 20 мг в скорости уменьшения и купирования симптомов в первую неделю лечения. Однако при продолжении лечения эффективность контроля симптомов и сроки заживления эрозий были сходны [103]. Таким образом, большая биодоступность обеспечивает преимущество сопоставимой дозы лансопразола перед омепразолом в купировании симптомов на ранних сроках терапии, которое при длительном приеме утрачивается, и не отражается на сроках заживления рефлюкс-эзофагита.
У всех современных ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы [23]. После первого приема ИПП наибольшее значение AUC у пантопразола. После первого приема эзомепразола AUC ниже, но нарастает и к 7 приему несколько превосходит показатель пантопразола. AUC омепразола ниже, чем у других ИПП. Клиническое значение данного факта сводится, главным образом, к кратности приема препаратов. Омепразол следует назначать 2 раза в день, для пантопразола и эзомепразола у большинства больных достаточно однократного приема. Кратность приема препарата, в свою очередь, связана с проблемой комплаентности больного, так как большинству людей аккуратно выполнять предписание об однократном приеме легче, чем принимать лекарство 2 раза в день. При этом приверженность лечению и соблюдение режима приема лекарств больным — важнейшие факторы эффективности лечения.
Следующий показатель, отличающий ИПП - их рН-селективность. Избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходит только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении рН определяется значением константы диссоциации (рКа). Для пантопразола рКа составляет 3,96; для омепразола и эзомепразола 4,13; лансопразола - 4,01; для рабепразола - 4,9 [17]. Это означает, что при рН 1-2 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении рН трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при рН 3; омепразола, эзомепразола и ланзопразола — при рН 4; рабепразола — при рН 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при рН 4, омепразол, эзомепразол и ланзопразол — рН 5, когда активация рабепразола еще происходит [61]. Таким образом, пантопразол является наиболее рН-селективным, а рабепразол — наименее рН-селективным ИПП [39, 83, 153].
Одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне рН рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект [49]. По мнению других низкая рН-селективность является его недостатком. Дело в том, что сульфенамиды потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами
цистеинов протонной помпы, но с любыми SH-группами организма [85]. Важно отметить, что протонные помпы (Н+/К+- или Н4Жа+-АТФазы), помимо париетальных клеток, выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника [214] и желчного пузыря [172], почечных канальцах [230], эпителии роговицы [89], в мышцах [173], клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах) [215, 237], остеокластах [177] и так далее. Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки имеется теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где рН 4,5-5,0, поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола). Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП должен быть ниже 4,5 [35]. Отличие рН-селективности ИПП обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной ЕҐ-АТФ-азьі нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекциям [77]. В частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, однако такое осложнение скорее вероятно в начальный период приема ИПП, чем при длительном лечении [204].
Оценка частоты выявления манометрических аномалий у больных ГЭРБ и их клинического значения
Была установлена корреляционная связь выраженности ГЭР (индекса DeMeester) и НМЛ (г=0,20; р=0,003). Следовательно, неэффективная моторика пищевода, удлиняя пищеводный клиренс, способствует формированию патологического ГЭР. Клинически это проявлялось большей выраженностью показателей изжоги и регургитации {табл. 3.11, рис. 3.3). Доля больных с рефлюкс-эзофагитом и ГПОД в группах не отличалась (табл. 3.12).
Следовательно, НМЛ, выявляемая при манометрии пищевода, является важным фактором, способствующим удлинению времени воздействия кислого ГЭР на дистальный отдел пищевода, что находит отражение в большей выраженности клинических проявлений заболевания.
Оценка частоты выявления патологического гастроэзофагеального рефлюкса и манометрических аномалий у больных с эндоскопически негативной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагитом.
По данным ЭГДС у 136 (54,4%) больных был выявлен рефлюкс-эзофагит, у 114 (45,6%) изменений слизистой оболочки пищевода не было.
Сопоставление данных рН-мониторинга у больных с рефлюкс-эзофагитом и без изменений слизистой оболочки пищевода (табл. 3.14), демонстрирует отсутствие отличий. Напротив, при манометрии пищевода у больных с рефлюкс-эзофагитом были выявлены более низкое давление покоя НПС (р=0,022) и низкая амплитуда волны в дистальном пищеводе, хотя доля больных с неэффективной моторикой пищевода в группах не отличалась.
Отличий в выраженности изжоги и регургитации не наблюдалось, однако дисфагия была более характерна для больных с РЭ (табл. 3.15).
Полученные данные свидетельствуют, что возникновению рефлюкс-эзофагита способствуют моторные аномалии пищевода - низкое давление НПС и низкая амплитуда перистальтики в дистальном отделе пищевода. При этом характер изжоги и регургитации у больных с рефлюкс-эзофагитом и неизмененной слизистой оболочкой пищевода не отличается.
Психодиагностическое тестирование, включавшее опросники СМОЛ, ЛОБИ, SF-36, САН и оценку самочувствия по визуально-аналоговой шкале, было проведено у 284 больных ГЭРБ. Прежде всего, проводилась оценка достоверности его результатов по оценочным шкалам теста СМОЛ (L,F,K). У 29 больных показатели этих шкал превышали уровень 70 Т-баллов, поэтому результаты тестирования были признаны недостоверными и исключены из дальнейшей оценки. В итоге были проанализированы данные 255 больных (132 мужчины, 123 женщины, средний возраст 42,0±16,3 года).
Проводилось сопоставление показателей самочувствия, качества жизни, состояния психической адаптации больных, разделенных в зависимости от интенсивности изжоги и данных эндоскопии пищевода.
Изжога беспокоила 246 из 255 больных. В зависимости от выраженности изжоги по шкале Likert они были разделены на две группы. В первую группу вошел 151 (61,4%) больной, оценивший выраженность изжоги как слабую или умеренную (2-3 балла по шкале Likert). Вторую группу составили 95 (38,6%) больных, которых беспокоила сильная или очень сильная изжога (4 -5 баллов по шкале Likert).
Исследование самочувствия, качества жизни и психического статуса больных в сопоставлении с эндоскопической картиной ГЭРБ
Поскольку характеристики больных, оценивших освежающий эффект гевискона и гевискона форте как «мгновенный» и как «отсроченный» были сопоставимы, при дальнейшем анализе мы объединили больных, не ощутивших «мгновенного» эффекта при приеме одного из / или обоих препаратов в качестве группы с «отсроченным» эффектом альгинатов {табл.6.5). Ее составили 9 (17,3%) больных. При сравнении с группой больных, отметивших «мгновенный» эффект обоих препаратов (43 пациента), наблюдались некоторое преобладание в группе с «отсроченным» эффектом альгинатов мужчин, а так же достоверно большие средний возраст и индекс массы тела.
Выраженность изжоги, оцениваемой как с учетом частоты возникновения, длительности анамнеза и интенсивности, так и ее интенсивность по шкале Likert в двух сравниваемых группах достоверно не отличилась. Оценка вкусовых свойств исследованных препаратов в группах была сходной. Таким образом, ни отличия в выраженности изжоги, ни субъективная оценка вкуса препарата не являются причиной разной оценки скорости наступления освежающего эффекта. Дальнейший анализ был проведен для выявления особенностей психического статуса больных, их самочувствия и качества жизни как возможной причины «отсроченного» эффекта альгинатов.
Прежде всего, проводилась оценка достоверности результатов психодиагностического тестирования. Тест СМОЛ считался недостоверным при превышении по оценочным шкалам (L,F,K) уровня 70 Т-баллов. Данные теста СМОЛ, а так же опросников ЛОБИ, SF-36 и ВАШ этих больных были исключены из дальнейшей оценки.
При оценке усредненных профилей СМОЛ было отмечено, что профиль больных с «отсроченным» эффектом альгинатов располагался выше, чем у больных с «мгновенным» эффектом, при этом по ряду шкал (1-я, 2-я, 3-я, 7-я и 9-я) отличия достигали достоверного уровня {рис. 6.1). Такая картина свидетельствует о большей частоте невротических реакций в данной группе больных.
При сопоставлении двух групп были выявлены следующие индивидуальные особенности больных с «отсроченным» эффектом альгинатов: - в графиках чаще встречался подъем 1-й шкалы выше уровня 70 Т-баллов (37,5% больных в сравнении с 7,5% больных в группе с «мгновенным» эффектом, р = 0,07), что является диагностическим признаком ипохондрического синдрома - чаще отмечалось одновременное повышение профиля по 1-й и 3-й шкалам (25,0% и 2,5%, соответственно, р = 0,11), что свидетельствовало о стремлении к демонстрации трудностей, связанных с различными аспектами заболевания; - чаще отмечалось снижение профиля по 9-й шкале при одновременном его подъеме по 2-й шкале (37,5% и 27,5%, соответственно, р = 0,88), что отражает депрессивные тенденции в восприятии происходящего и поведении больных.
Все описанные выше изменения относятся к признакам нарушенной психической адаптации. Подводя итог, можно сказать, что хотя различия по вариантам нарушений психической адаптации недостоверны, в целом признаки психической дезадаптации в той или иной форме были отмечены у всех больных (100%) с «отсроченным» эффектом альгинатов и только у 37,5% больных с «мгновенным» эффектом препаратов (р = 0,005).
Данные опросника ЛОБИ, представленные в табл.6.6, свидетельствуют о том, что исследуемые группы больных не отличались по частоте адекватного реагирования на болезнь. В структуре патологического реагирования (гипєрнозогнозические и гипонозогнозические реакции), не отличающегося по частоте (87,5% и 82,5%, р 0,05), имелись качественные отличия. Для больных с «отсроченным» эффектом в большей степени были характерны гипєрнозогнозические реакции (р 0,05), главным образом диффузного и смешанного типа, свидетельствующие о выраженном нарушении психической адаптации в отношении своего заболевания. В их спектре превалировали ипохондричность (сосредоточенность на субъективных болезненных и иных неприятных ощущениях), сенситивность (чрезмерная озабоченность о возможном неблагоприятном впечатлении,
![Клинико-экономические аспекты антигипертензивной терапии гипертонической болезни [Электронный ресурс]](/i/i/4497/188018.png "Клинико-экономические аспекты антигипертензивной терапии гипертонической болезни [Электронный ресурс] Серов Валерий Анатольевич")