Введение к работе
Актуальность проблемы. В XXI веке заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации остается на стабильно высоком уровне. Особую тревогу вызывает качественное изменение возбудителя заболевания - появление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), при которой М. tuberculosis (МВТ) резистентны к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам [Найговзина Н.Б. и др., 2009; WHO, 2010]. Относительно низкий уровень эффективности химиотерапии у пациентов с МЛУ ТБ [Мишин В.Ю., 2008; Маркелов Ю.М., 2011] делает его основной составляющей заболеваемости и смертности от туберкулеза, что создает серьезную угрозу всему человечеству.
В ряде стран мира при поддержке ВОЗ были начаты национальные программы DOTS-PLUS по лечению больных с МЛУ ТБ. К 2010 г. лечение в рамках этой стратегии получили около 46000 человек в более 50 регионах мира [ВОЗ, 2011]. Результаты исследований демонстрируют, что успешная терапия больных МЛУ ТБ связана со степенью устойчивости МВТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП) и наличием или отсутствием ВИЧ-инфекции [Gandhi N.R. et al., 2010]. При отсутствии ВИЧ-инфекции, эффективность терапии МЛУ ТБ достигает 73,4 % - 89,0 % среди впервые выявленных пациентов, а неудача в лечении - у 10,1 % [Eker В. et al., 2008; Fan Н. et al., 2010]. При этом у трети больных с отрицательными результатами терапии регистрируется устойчивость МБТ к 5 и более ПТП, а резистентность к препаратам фторхинолонового ряда в 40 % случаев. Аналогичные высокие показатели успешного лечения наблюдаются в Китае и Перу (71,4%-88,5%у вновь выявленных случаев и 73,4 % у повторно леченных больных) [Bonilla С.А. et al., 2008; Fan Н. et al., 2010]. В целом успешное лечение регистрируется у 75 % больных МЛУ ТБ, что приближено к ориентирам, которые установила ВОЗ [LeimaneV. et al, 2005; Mitnick CD. et al, 2008]. Таким образом, результаты, полученные в ходе реализации национальных программ DOTS-PLUS, свидетельствуют о высокой ее эффективности.
В Томской области на грантовой основе при поддержке Глобального фонда по борьбе с туберкулезом, малярией, СПИДом совместно с
международной организацией «Партнеры во имя здоровья» проект осуществляется более 12 лет. По данным ретроспективного изучения эффективности лечения по программе DOTS-PLUS первой когорты больных МЛУ ТБ, пролеченных за период с 10.09.2000 по 10.09.2002 гг., излечение произошло у 77 % больных [Стрелис А.К., Стрелис А.А., 2007]. С сентября 2000 г. по сентябрь 2008 г. по программе DOTS-PLUS в Томской области было пролечено 870 больных МЛУ ТБ. Из них у 166 были зарегистрированы неудачи в лечении (отсутствие клинического выздоровления), смерть, как от туберкулеза, так и от других причин. Закономерно возникает вопрос о причинах, по которым, несмотря на дорогостоящее лечение, усилия медицинского персонала и современные схемы химиотерапии, включающие как этиотропную, так и патогенетическую терапию, количество пациентов, неизлеченных и умерших во время программы, остается столь высоким. В связи с этим возникает необходимость полного анализа и исследования причинно-следственных связей, ведущих к отрицательному исходу противотуберкулезной терапии больных, пролеченных по программе DOTS-PLUS.
Цель исследования. Выявить приоритетные причины, ведущие к неудаче в лечении больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.
Задачи исследования
-
Установить медико-социальные факторы риска больных МЛУ ТБ, ассоциированные с неэффективной противотуберкулезной терапией по программе DOTS-PLUS.
-
Оценить клинические, лабораторные и рентгенологические показатели больных МЛУ ТБ при неудавшемся лечении в сравнении с эффективно пролеченными пациентами по программе DOTS-PLUS.
-
Определить риск развития неблагоприятного исхода противотуберкулезной терапии в зависимости от массивности бактериовыделения и спектра лекарственной устойчивости МВТ у больных МЛУ ТБ, пролеченных по программе DOTS-PLUS.
-
Проанализировать приверженность лечению и частоту развития побочных реакций на прием ПТП у пациентов МЛУ ТБ и установить их роль в
формировании неудачи в лечении по программе DOTS-PLUS.
Научная новизна. Впервые выявлены факторы риска больных МЛУ ТБ
(социальные, клинические, лабораторные, рентгенологические),
ассоциированные с неудачей в лечении по программе DOTS-PLUS.
Показана зависимость между спектром лекарственной устойчивости МБТ к ПТП и результатами комплексного лечения пациентов с МЛУ ТБ в рамках программы DOTS-PLUS. Установлены приоритетные комбинации устойчивости МБТ к ПТП, ведущие к неблагоприятному исходу противотуберкулезной терапии. Впервые определено влияние темпов формирования вторичной ЛУ МБТ при применении стандартных режимов лечения туберкулеза на показатели эффективности химиотерапии у пациентов с МЛУ ТБ.
Доказана сопряженность длительности применения стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS, приверженности пациентов лечению и развитием нейротоксических и аллергических побочных реакций с неэффективным лечением.
Практическое и теоретическое значение работы. В результате
проведенного исследования выделены основные социальные, клинические,
рентгенологические и лабораторные предикторы формирования неудачи в
лечении больных МЛУ ТБ, позволяющие уже на начальном этапе
противотуберкулезной терапии прогнозировать неблагоприятный исход и
применять меры коррекции лечебного воздействия по его предотвращению.
Высокий темп формирования вторичной ЛУ МБТ у пациентов с негативным
результатом химиотерапии при применении стандартной
противотуберкулезной терапии обуславливает необходимость ускоренного
определения лекарственной чувствительности МБТ к ПТП с применением
автоматизированных биологических и молекулярно-генетических
диагностических тестов.
Положения, выносимые на защиту
1. К медико-социальным факторам риска формирования неудачи в лечении больных МЛУ ТБ относятся: пребывание в местах лишения свободы, алкогольная зависимость, фиброзно-кавернозный туберкулез легких, развитие
дыхательной недостаточности (средней степени тяжести), кровохарканье и наличие хронического необструктивного бронхита, патологии мочевыводящей системы или желудочно-кишечного тракта.
-
Клиническая картина при неудавшемся лечении больных МЛУ ТБ в сравнении с эффективно пролеченными пациентами на начальном этапе характеризовалась массивным бактериовыделением, фебрильной температурой тела (38,1 С - 40,0 С) продолжительностью менее 2 недель, значительным дефицитом массы тела (ИМТ менее 15,99), кашлем с гнойной мокротой и наличием сухих или влажных хрипов. Рентгенологическими предикторами негативного исхода химиотерапии больных МЛУ ТБ являются площадь туберкулезного поражения в легких более доли, наличие множественных сформированных каверн размером более 4,1 см в диаметре с многочисленными очагами засева.
-
Одной из главных причин отрицательных исходов лечения больных МЛУ ТБ по программе DOTS-PLUS являются высокий темп формирования приобретенной ЛУ МВТ к ПТП в период использования стандартных режимов противотуберкулезной терапии и резистентность МВТ к пяти и более ПТП в комбинации с препаратами первого ряда в сочетании с этионамидом, капреомицином и широкий спектр лекарственной устойчивости возбудителя заболевания.
-
Неблагоприятный исход терапии по DOTS-PLUS при МЛУ ТБ сопряжен с низкой приверженностью пациента лечению, сроком применения стандартной химиотерапии до включения больного в программу DOTS-PLUS и наличием нейротоксических или аллергических побочных реакций на ПТП.
Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на межрегиональной конференции, посвященной 40-летию кафедры фтизиатрии и фтизиохирургии Омской государственной медицинской академии (Омск, 2009), на 41 и 42 Всемирной конференции Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями лёгких (World Conference of Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Берлин, 2010; Лилль, 2011), на IX российско-немецкой научно-практической конференции Форума им. Р. Коха и И.И. Мечникова «Новые
горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении» (Новосибирск, 2010), на XII Российском конгрессе молодых ученых и специалистов с международным участием (Томск, 2011), на 3 конференции Азиатско-Тихоокеанского региона Союза по проблемам борьбы с туберкулезом и заболеваниями лёгких (3 Asia-Pacific Region Conference of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Гонконг, 2011), на Ежегодном европейском респираторном конгрессе (European Respiratory Society Annual Congress, Вена, 2012), на научных семинарах кафедры фтизиатрии и пульмонологии Сибирского государственного медицинского университета.
Внедрение. Результаты исследований внедрены в практику Томской областной клинической туберкулезной больницы, в учебный процесс кафедры фтизиатрии и пульмонологии Сибирского государственного медицинского университета.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 26 работ (основные результаты отражены в 16 публикациях), из них 7 статей - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. По материалам диссертационной работы в соавторстве опубликована монография «Множественно лекарственно-устойчивый туберкулез: факторы риска, причины неудач в лечении».
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель включает 219 источника, из них 116 отечественных и 103 зарубежных авторов.
Личное участие автора. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.
