Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на проблему курения табака. курение и бактериальные заболевания лёгких (обзор литературы) 15
Предисловие или "Вредно ли курить табак?" 15
1.1. Медико-социальные аспекты курения 17
1.2. Спектр заболеваний лёгких у курящих больных 31
1.3. Действие продуктов табачного дыма на возбудителей
лёгочной патологии, туберкулёзное воспаление и иммунитет 44
1.4. Клиника и эффективность лечения туберкулёза и неспецифических бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных .
Лекарственная чувствительность и особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов 52
Часть I. Клинические исследования 62
Глава 2. Материалы и методы клинических исследований 62
2.1. Клиническая характеристика больных и методы их обследования 62
2.2. Материалы и методы морфологических, иммуногистохимических и фармакологических исследований 68
Результаты клинических исследований
Глава 3. Курительное поведение больных с инфекцион ными заболеваниями нижних дыхательных путей и факторы, влияющие на него
Глава 4. Клиника и эффективность лечения курящих больных инфильтративным туберкулёзом и неспецифическими бактериальными заболеваниями лёгких 98
4.1. Клинические особенности инфильтративного туберкулёза лёгких, вне больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения
у курящих больных 98
4.1.1. Инфильтративный туберкулёз лёгких 98
4.1.2. Неспецифические бактериальные заболевания лёгких ПО
4.2. Эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, вне больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных 122
Глава 5. Биологические свойства и лекарственная чувствительность клинических штаммов возбудителей бактериальных заболеваний лёгких в условиях хронической табачной интоксикации 136
5.1. Жизнеспособность клинических штаммов M.tuberculosis в зависимости от курения 136
5.2. Лекарственная чувствительность клинических штаммов M.tuberculosis у курящих больных с инфильтративным туберкулёзом лёгких 142
5.3. Лекарственная чувствительность клинических штаммов K.pneumoniae у курящих больных внебольничной пневмонией 146
Глава 6. Морфологические, фармакокинетические и иммунологические исследования у курящих больных инфильтративным туберкулёзом и неспецифическими бактериальными заболеваниями лёгких 149
6.1. Морфологические данные о влиянии курения на активность туберкулёзного воспаления. Связь активности воспаления с лекарственной чувствительностью M.tuberculosis 149
6.2. Фармакокинетика антибактериальных препаратов в условиях хронической табачной интоксикации
6.2.1. Левофлоксацин 158
6.2.2. Рифампицин 163
6.2.3. Цефотаксим 169
6.2.4. Кларитромицин 174
6.3. Уровень цитокинов и другие показатели иммунитета у курящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких 179
Часть II. Экспериментальные исследования 185
Глава 7. Материалы и методы экспериментов 185
7.1. Материалы исследования 185
7.2. Методы исследования 187
Результаты экспериментальных исследований
Глава 8. Исследование влияния конденсата табачного дыма на возбудителей инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей 198
8.1. Жизнеспособность экспериментальных штаммов М. tuberculosis 198
8.2. Биологические свойства возбудителей неспецифических бактериальных респираторных инфекций
8.2.1. S.pneumoniae 201
8.2.2. H.influenzae 203
8.2.3.K.pneumoniae 208
8.2.4. S.aureus 211
8.2.5. P.aeruginosa 213
8.3. Исследование белковых систем экспериментальных штаммов K.pneumonia и S.aureus 216
Глава 9. Изучение действия конденсата табачного дыма на лекарственную чувствительность возбудителей туберкулёза и неспецифических инфекций нижних дыхательньгх путей 221
9.1. Лекарственная чувствительность экспериментальных штаммов
M.tuberculosis 221 9.2. Лекарственная чувствительность экспериментальных штаммов
возбудителей неспецифической бактериальной патологии лёгких: 224
9.2.1. S.pneumoniae 224
9.2.2. H.influenzae 226
9.2.3. S.aureus 228
9.2.4. P.aeruginosa 230
9.2.5. K.pneumoniae 231
Заключение 236
Выводы 252
Практические рекомендации 256
Список литературы
- Клиника и эффективность лечения туберкулёза и неспецифических бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных
- Материалы и методы морфологических, иммуногистохимических и фармакологических исследований
- Эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, вне больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных
- Лекарственная чувствительность клинических штаммов K.pneumoniae у курящих больных внебольничной пневмонией
Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время общепризнано неблагоприятное воздействие хронической табачной интоксикации на развитие и течение многих заболеваний, особенно лёгочных (Д.Г. Заридзе и соавт., 2002; Н.Ф.Герасименко и соавт., 2007; Е.И.Шмелёв, 2007; А.Г.Чучалин, 2009; В.В.Яковлев и соавт., 2010; С.В.Синцова, Е.Н.Чичерина, 2011; M.Ezzati, A.D.Lopez, 2003; R.Doll et al. 2004; B.Balbi et al., 2010; E. Brambilla et al., 2011).
В общей проблеме заболеваний органов дыхания вопросы инфекционной патологии нижних дыхательных путей, в первую очередь туберкулёза и пневмонии, у потребителей табака изучены недостаточно, хотя очень актуальны (Л.И.Дворецкий, 2007; А.Г.Чучалин, 2009; K.Slama et al., 2007). Ситуация с туберкулёзом вызывает тревогу во всём мире. Ежегодно выявляется 8 – 10 млн. случаев бациллярного туберкулёза, а распространение лекарственноустойчивых штаммов микобактерий значительно снижает возможности этиотропной терапии (С.Е.Борисов, Г.Б.Соколова, 2001; А.А. Приймак, 2005; М.И.Перельман, 2007; В.Ю.Мишин, В.И.Чуканов, Ю.Г.Григорьев и соавт., 2009; М.В.Шилова, 2010; T.R. Frieden et al., 2003; M. Zignol et al., 2006; G. Maartens, N. Wilkinson, 2007; N.W.Schluger, 2007; Migliori G.B. et al., 2011).
Ежегодно увеличивается и число случаев пневмонии. Например, в США это самая частая причина смерти от инфекционных заболеваний, а в России учитывается только около трети случаев пневмонии (А.Г. Чучалин и соавт., 1999, 2002; Дж.Бартлет, 2000; Р.С.Козлов, 2005; А.И. Синопальников, 2010; F.Blasi et al., 2009; S. Ewig et al., 2011).
Сочетание инфекционной патологии дыхательных путей с хронической табачной интоксикацией является серьёзной медико-социальной проблемой (Г.В.Федосеев и соавт. 2009; L.Arcavi, N.L.Benowitz, 2004; M.N. Altet – Gmez et al., 2005; P. Tonnesen et al., 2007; P.P.Vineis, 2008; S. Sethi, 2010).
Cитуацию усугубляет распространяющаяся эпидемия табакокурения: по оценкам Всемирного Банка падение потребления табака в развитых странах на 1% перекрывается ростом потребления в развивающихся государствах на 3%, в первую очередь за счёт женщин, подростков и детей (В.Ф. Левшин,2005; А.Г.Чучалин, 2009; С.А.Бабанов, И.А.Агаркова, 2010; K.O.Haustein, 2003; J. Mackey еt al. 2006; R.N. van Zyl Smit et al., 2010). Число курящих среди больных инфекциями нижних дыхательных путей (туберкулёз, пневмония, хронический бронхит в стадии обострения) в 1,5 – 2 раза больше, чем среди остального населения.
Работы, посвящённые влиянию табакокурения на инфекционную патологию лёгких, носят, в основном, статистический характер (В.К.Смирнов, О.И.Сперанская, 2004; T.Sigsgaard et al., 2010). Практически отсутствуют данные о воздействии продуктов табачного дыма на фармакокинетику антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей, на лекарственную чувствительность возбудителя, на активность туберкулёзного воспаления.
Имеющиеся единичные сообщения о влиянии хронической табачной интоксикации на свойства Mycobacterium tuberculosis фрагментарны и не охватывают проблему жизнеспособности возбудителя туберкулёза. Сведения о влиянии продуктов табачного дыма на неспецифическую микрофлору нижних дыхательных путей практически отсутствуют.
Данные о клинических особенностях бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных немногочисленны и противоречивы. Наряду с сообщениями о неблагоприятном влиянии курения на течение туберкулёза и других инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей (А.Г.Чучалин, 2008; Н.С. Антонов, Г.М.Сахарова,2009; V.Gajalakshmi et al.,2003; V.Trosini – Desert еt al., 2004; C –Y. Chiang et al. 2007; S.M.Alavi, S.Ershadian , 2009; J. Wang, et al., 2011), появляются работы, отрицающие или ставящие под сомнение роль курения табака в патогенезе и прогнозе туберкулёза и других лёгочных заболеваний ( A.Maier, 2004; N.Shetty et al, 2006; N.Lefebvre, D.Falson, 2008; K.Kliiman, A.Altraja, 2010)
Таким образом, разноречивость и недостаточность данных о влиянии курения на туберкулёз и неспецифические инфекции лёгких, большое медико-социальное значение проблемы, указывают на актуальность темы.
Цель исследования
Оценка воздействия хронической табачной интоксикации на течение впервые выявленного инфильтративного туберкулёза и неспецифическую бактериальную патологию лёгких, на биологические характеристики их возбудителей; разработка предложений по лечению курящих больных.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать курительное поведение больных с инфильтративным туберкулёзом и неспецифической бактериальной патологией лёгких.
-
Выяснить особенности клинического течения впервые выявленного инфильтративного туберкулёза лёгких, внебольничной пневмонии, обострений хронического бронхита у курящих больных.
-
Провести исследование гистологического материала для оценки влияния курения на активность туберкулёзного воспаления.
-
Выяснить действие курения на фармакокинетику антибактериальных препаратов у больных туберкулёзом и внебольничной пневмонией.
-
Изучить влияние курения табака на лекарственную чувствительность клинических штаммов M. tuberculosis и K. pneumoniae.
-
Определить особенности лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, пневмонии и обострений хронического бронхита у курящих больных.
-
Изучить в эксперименте действие конденсата табачного дыма на свойства основных возбудителей бактериальной патологии лёгких (Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae subspecium pneumoniaе, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus аureus).
-
Экспериментально изучить влияние продуктов табачного дыма на лекарственную чувствительность M. tuberculosis и S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, P. aeruginosa, S. аureus.
Научная новизна
Впервые выяснены особенности курительного поведения больных с инфильтративным туберкулёзом и неспецифической бактериальной патологией лёгких.
В работе впервые изучены клинические особенности и эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, внебольничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных. Впервые описаны изменения цитокинов у курящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.
Впервые по морфологическим данным установлена связь активности туберкулёзного воспаления с фактором курения.
Впервые показано, что хроническая табачная интоксикация оказывает существенное влияние на фармакокинетику левофлоксацина, рифампицина, цефотаксима и кларитромицина.
Впервые предложены рекомендации по лечению курящих больных с туберкулёзом лёгких и пневмонией.
Установлена зависимость всех выявленных изменений от дозы продуктов табачного дыма.
Впервые экспериментально и клинически установлена связь жизнеспособности M. tuberculosis с действием компонентов табачного дыма.
Впервые в экспериментальных исследованиях получены данные, что ряд концентраций конденсата табачного дыма изменяет фенотип и ускоряет рост возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких.
Впервые в экспериментах с конденсатом табачного дыма и у клинических штаммов M. tuberculosis, выделенных от курящих больных, прослежена тенденция к формированию множественной лекарственной устойчивости.
Впервые в экспериментальных данных установлена тенденция к формированию лекарственной устойчивости к ряду антибактериальных препаратов у возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких после воздействия на них конденсата табачного дыма. Полученные экспериментальные данные нашли подтверждение у клинических штаммов K.pneumoniae.
Научная новизна подтверждена патентом РФ на способ исследования воздействия табачного дыма на возбудителя туберкулеза (№2083001 от 27.06.1997). Получено положительное решение о выдаче патента от 08.08.2011 по заявке № 2010132005, приоритет от 29.07.10 на изобретение «Способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии».
Практическая значимость работы. По совокупности полученных данных разработаны практические рекомендации для лечения курящих больных туберкулёзом легких, что позволяет оптимизировать лечение у данной категории больных в условиях стационаров противотуберкулёзных диспансеров, санаториев, а также при амбулаторной терапии. Рекомендуется не прекратившим курение больным туберкулезом легких, особенно злостным курильщикам, до получения данных о лекарственной чувствительности возбудителя или при отсутствии их, назначать комбинацию из 4 основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) и 2-3 резервных – режим IIб по приказу МЗ РФ №109 для больных с высоким риском лекарственной устойчивости. Необходимо злостное курение (индекс курения (ИК) - 25 и более пачек/лет (п/л)) внести в число критериев применения этого режима. При лечении туберкулеза у данной категории больных следует назначать максимально допустимые дозы рифампицина и левофлоксацина.
Тактика лечения, описанная нами в патенте «Способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии», позволяет повысить эффективность стартовой терапии внебольничной пневмонии у курящих больных.
Положения, выносимые на защиту
-
Хроническая табачная интоксикация определяет более выраженную тяжесть и распространенность бактериальной патологии легких, способствует учащению осложнений и сопутствующих заболеваний.
-
У курящих больных отмечается снижение показателей эффективности лечения инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, замедленная обратная динамика, склонность к затяжному течению и более выраженным остаточным изменениям.
-
Для курящих больных с инфекциями нижних дыхательных путей характерна высокая степень табачной зависимости.
-
По морфологическим данным у курящих больных туберкулезом лёгких имеет место бльшая активность туберкулезного воспаления.
-
Хроническая табачная интоксикация у больных туберкулезом и пневмонией влияет на фармакокинетику рифампицина, левофлоксацина, цефотаксима, кларитромицина в сторону уменьшения их концентрации в сыворотке крови.
-
Конденсат табачного дыма в эксперименте увеличивает жизнеспособность M.tuberculosis и ускоряет рост, изменяет фенотип основных возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний легких (S. pneumoniae, H. influenzae, P. aeruginоsa, K.pneumoniae ).
-
Продукты табачного дыма в виде конденсата в эксперименте и курения в клинике способствуют снижению лекарственной чувствительности возбудителей бактериальной патологии легких.
Внедрение результатов в практику. Полученные в исследовании данные используются врачами при лечении больных туберкулезом легких и пневмонией, проведении профилактической и санитарно-просветительной работы. Опубликованные данные исследования используются в педагогическом процессе и при чтении лекций студентам, интернам, ординаторам, врачам на кафедрах Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, Нижегородской государственной медицинской академии и Военно-медицинского института ФСБ РФ (г.Н.Новгород).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены: на 8, 9, 12, 13, 14 -м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск,1998; Москва, 1999; Москва, 2002; Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004); 3-ем региональном конгрессе Европейского отделения Международного противотуберкулёзного союза (Москва, 2004); на 13, 15, 16, 18 конгрессах Европейского респираторного общества, (Вена, 2003; Копенгаген, 2005; Мюнхен, 2006; Берлин, 2008); на 4-м Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002); на заседаниях Международного медицинского форума на Нижегородской ярмарке (2002, 2010); на научных конференциях (совещаниях) кафедры фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (1999, 2003); на заседании Учёного Совета НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (2005); на заседаниях кафедры туберкулёза Ниж. ГМА (1999 - 2007); на заседаниях Нижегородского общества фтизиатров (2000 – 2008); на Нижегородской областной конференции фтизиатров (2008).
Личный вклад автора. Автору принадлежит определение основной программы исследования, разработка методик экспериментов. Автор лично обработал клинические данные по 348 больным бактериальной патологией легких, участвовал в консультациях и лечении большинства из эти больных, в проведении микробиологических экспериментов и морфологических исследованиях. Автор освоил методики и лично участвовал в определении концентрации антибактериальных препаратов в сыворотке крови. По материалам работы получено два патента.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 39 работ, в том числе 17 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 561 источник (208 на русском языке и 353 на иностранных языках). Работа изложена на 311 страницах, содержит 45 таблиц, иллюстрирована 60 рисунками и 10 клиническими примерами.
Клиника и эффективность лечения туберкулёза и неспецифических бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных
По оценкам Всемирного Банка и ряда экспертов [90, 294, 493, 525, 553] мировое потребление табака в начале XXI века остаётся стабильным, составляя 1,9 кг на 1 жителя Земли старше 15 лет, т.е. падение потребления в развитых странах на 1% уравновешивается ростом потребления его в развивающихся государствах на 3%. По данным ВОЗ потребление сигарет на душу населения в год в развитых странах снизилось за 10 лет с 2800 до 2400, а в развивающемся мире увеличилось с 1150 до 1400 на душу населения [90, 142, 370]. По одним данным курят до 29% глобальной взрослой популяции, в т.ч. 47% мужчин и 12% женщин [80, 291, 516]. По другим данным - до 40% взрослого населения: 60% мужчин и 20% женщин [90, 370]. В развитых странах курят - 41% мужчин и 21 % женщин, а в развивающихся - 50% мужчин и 8% женщин [90, 140, 291].
Ежегодно курильщики мира выкуривают около 6 триллионов сигарет (до 300 тыс. штук в секунду), затрачивая на это до 100 млрд. долларов [184, 516].
В Европейском регионе ВОЗ насчитывает 250 миллионов курильщиков ( 29% взрослых жителей), в США - 50 миллионов [90, 486, 534], в Китае -около 320 миллионов, в том числе 67% мужчин и 4% женщин и их число продолжает расти [90, 370, 559]. В Индии в городах курят 65% мужчин и 35% женщин, от болезней связанных с курением умирает 1,7 млн. человек [482, 528].
Распространённость курения в различных странах мира по тендерной характеристике колеблется от 16 до 75% среди мужчин и от 5 до 40% среди женщин. В странах Европейского Союза, по данным ВОЗ, максимальное число курильщиков проживает в Греции 45% (51% мужчин и 39% женщин), а минимальное в Швеции - 17,5% (16% мужчин и 19% женщин) [95, 282, 516]. Обращает на себя внимание, что мужчины больше курят в развивающихся, южно- и восточно-европейских странах, а женщины - в развитых западных государствах, где их показатели почти сравнялись с мужскими (а в Швеции превысили) [90, 95, 541]. Это можно объяснить тем, что антикурительные компании в западных странах были направлены в основном на мужскую часть населения, а в восточных и южных странах распространённость курения среди женщин сдерживается национальными традициями.
По данным ВОЗ, приведённым А.Г. Чучалиным (2008), Россия входит в пятёрку стран с очень высоким распространением курения: в Китае за год потребляется 1643 млрд. сигарет, в США - 451 млрд, Японии - 328 млрд, России - 258 млрд. и Индонезии - 215 млрд. сигарет. Темпы и распространённость никотинизации возрастают даже по сравнению с советским периодом, а ведь СССР был многокурящей страной [194]. Так, по данным ряда авторов [70, 90] за 90-е годы распространённость курения в возрасте 25-64 года выросла с 48,4 до 56,9% среди мужчин и с 3,0% до 12,6% среди женщин. В 2006 году число курящих составило в России 75% мужчин, 21% женщин и почти 50% подростков [34, 144]. При этом выявлено увеличение числа курящих в молодом возрасте (особенно среди женщин в возрасте 25 -34 года) при снижении числа курильщиков пенсионного и предпенсионного возраста из-за проблем со здоровьем.
А.Г. Чучалин и соавт. (2003, 2009) определяют число курящих в России как самое высокое среди индустриальных стран: 70,5% среди мужчин трудоспособного возраста и одна треть среди женщин [80, 195].
Степень никотиновой зависимости определяется количеством и качеством потребляемых табачных изделий. Производство сигарет и папирос начало сокращаться в СССР (а затем и в России) начиная с 1986 г. по причине износа оборудования, снижения площадей культивирования табака, уменьшения централизованного импорта и других кризисных явлений [14, 90].
Однако, показатель потребления табачных изделий на душу населения в год, который стабилизировался в 80-х годах на уровне примерно 1640 штук [60, 90], что, кстати, в 2,5 раза больше, чем в 1913 году [165], не только не уменьшился, но стал возрастать в 90-е годы. Причина этого в огромном увеличении (в 1,5 -3 раза) закупок импортных сигарет начиная с 1992 года. Так как импортная продукция поступала в основном децентрализовано по различным каналам, в том числе полулегально или контрабандно, оценка её количества и качества затруднена, что создаёт условия для ввоза низкокачественного табачного сырья и изделий [71, 90, 281].
В 1990-е годы на российский рынок проникли крупнейшие зарубежные табачные компании, например «Рейнольде Тобакко», «Филлип Морис». Представитель последней заявил: «Россия - это гигантский рынок, открывающий перед нами возможности для роста» [90]. В те годы на доходы от рекламы оплачивался труд 20% работников телевизионных центров России, при этом до половины доходов от рекламы приходилось на рекламу табака и алкоголя [ 90].
Позже крупные западные фирмы стали вкладывать средства в модернизацию купленных предприятий табачной промышленности России, что привело к увеличению выпуска продукции. Так, «Phillip Morris» за 200 миллионов долларов построила свой завод в С.Петербурге (70 миллиардов сигарет в год) [14]. В результате производство сигарет в России увеличилось на 47%: с 282 млрд. штук в 1999 году до 414 млрд. штук в 2006 году [100].
В России наибольшее число курящих мужчин и женщин отмечается в возрастах 20-29 лет и 30-39 лет, соответственно составляя 67% и 65% для мужчин и 21% и 27% для женщин. Сравнение этих данных с результатами, полученных в репрезентативных исследованиях 80-х годов выявило рост курящих в среднем на 6,2% [38, 144, 198].
Материалы и методы морфологических, иммуногистохимических и фармакологических исследований
Для изучения зависимости активности туберкулёзного воспаления по морфологическим данным от фактора табакокурения у пациентов при операции для микроскопического исследования из резецированной легочной ткани забиралось от 5 до 10 участков легкого (в зависимости от распространенности процесса), в том числе бронхи у места отсечения, бронхопульмональные лимфатические узлы, стенки каверн, туберкулезные очаги. С целью идентификации клеточных элементов срезы окрашивались гематоксилином-эозином, гематоксилином-пикрофуксином, окраской резорцин - фуксином, азур-2-эозином, по Цилю-Нильсену. В ряде случаев использовались специальные окраски по Зербино, по Граму и некоторые другие.
35 пациентам основной группы и 13 из группы сравнения (всего 48 человек) проводилось иммуногистохимическое исследование с целью выявления в тканях легких макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Для этого использовали авидин-биотиновый метод (АБМ) со следующими антителами: Monoclonal Mouse Anti-Human T-Cell, CD3, clone: UCHTl ("Dakopatts") Германия, разведение 1:200; Monoclonal Mouse Anti-Human B-Cell, CD20, clone: L 26("Dakopatts", Германия; разведение 1:100); Monoclonal Mouse Anti-Human Myeloid/Histiocyte Antigen Clone: MAC 387 ("Dacopatts", Германия; разведение 1:100).
Иммуногистохимическую реакцию оценивали в баллах: "+++" - яркая коричнево-желтая окраска более чем в 50% клеток, "++" - отчетливая окраска не менее чем в 20-25% клеток; "+" - реакция в единичных клетках.
Результаты гистологического исследования подробно описывались в каждом конкретном случае с определением степени активности специфического воспаления. Морфологическая оценка активности специфических изменений при туберкулезе производилась в соответствии с классификацией, предложенной Б.М. Ариэлем в 1998 году [104]. По соотношению казеозно-некротических и фиброзных изменений и преобладанию клеток того или иного типа выделено 5 степеней активности туберкулезного процесса:
I степень — затихшие воспалительные изменения. Отмечается полное очищение каверн от гнойно-некротических масс и грануляций, стенка каверны представляет собой однослойное фиброзное образование с немногочисленными макрофагами. Очаги диссеминации представляются в виде рубцов, состоящих из зрелых коллагеновых волокон и лимфогистиоцитарных элементов (поодиночке или мелкими скоплениями). В центральных отделах рубцующихся бугорков могут определяться единичные макрофаги и гигантские многоядерные клетки. степень - ограниченные активные воспалительные изменения. В отличие от вышеописанного, здесь речь идет о частичном очищении каверн, в ряде случаев очищение сопровождается частичной эпителизацией внутренней поверхности полости, где могут быть видны скопления макрофагов. Свежие воспалительные изменения в капсулах и вокруг полостей и очагов не определяются, а грануляции находятся в стадии рубцевания. III степень - распространенные активные воспалительные изменения без прогрессирования. Очищения стенок каверны нет, они сохраняют характерную трехслойную структуру на всем протяжении. Перикавернозные воспалительные изменения отсутствуют, бугорки и специфические изменения в капсулах очагов находятся в стадии рубцевания, свежих бугорков нет. IV степень - распространенные активные воспалительные изменения с начинающим прогрессированием. Стенка каверны сохраняет трехслойность. Имеются активные воспалительные изменения в перикавитарной зоне, где определяются свежие бугорки и очаги катарально-десквамативной (булевской) пневмонии. V степень - наиболее острые прогрессирующие изменения. В очагах поражения имеются скопления нейтрофильных гранулоцитов и крупных вакуолизированных макрофагов, а также фибринозный экссудат. Очаги обычно многочисленные, нечетко отграниченные, сливающиеся между собой. Имеются казеозно-некротические фокусы, свежие и рубцующиеся бугорки.
Выявление влияния хронической табачной интоксикации на активность туберкулёзного воспаления осуществлялось сравнением степеней активности специфического процесса у курящих и некурящих больных.
Фармакокинетические исследования были проведены с основными антибактериальными препаратами, применяющимися для лечения туберкулеза легких, пневмонии и обострений хронического бронхита [1,50,127,158,192,207,225]. 48 больным с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких определены фармакокинетические параметры: левофлоксацина (14 больным - 70 исследований) и рифампицина (34 больным - 170 исследований). У 22 больных с внебольничной пневмонией была определена в крови концентрация цефалоспорина 3 поколения (цефотаксима) (11 больным - 55 исследований) и макролида (кларитромицина) (11 больных -55 исследований).
Эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, вне больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных
Так, одышку, боль в груди (усиливающуюся при дыхании), повышение температуры тела чаще отмечали курящие больные. При увеличении интенсивности курения выраженность вышеуказанных жалоб нарастает, что соответствует большей тяжести пневмонии у злостных курильщиков.
На кашель с мокротой также больше жаловались табакокурилыцики, но у многих больных, подверженных хронической табачной интоксикации, эти жалобы были получены путём активного опроса: у 38,5% больных основной группы, 46,2% много курящих больных против 12,5% некурящих пациентов группы сравнения (р 0,001). Таким образом, ввиду длительной привычки к «кашлю курильщика» курящие больные меньше обращают внимание на этот важнейший симптом, тогда как некурящие больные жалуются на кашель при первой беседе с врачом.
Неожиданно выглядит меньшая частота (на 13-25%) жалоб на слабость, недомогание у табакокурилыциков с внебольничной пневмонией, но это можно объяснить описанными в литературе антидепрессантным и стимулирующим влиянием никотина [95,102,153,361].
Переохлаждение, простудный фактор перед началом заболевания отмечало примерно равное количество больных в обеих группах - по 55 -60%.
Степень тяжести пневмонии представлена в табл. 16. Оценка степени тяжести пневмонии проводилась на основании общепринятых критериев [54,197,218], учитывающих при определении тяжёлого течения фебрильную температуру, одышку, наличие осложнений, выраженные клинико-лабораторные признаки интоксикации, полисегментарную инфильтрацию лёгких и т. д.
Как видно из таблицы, лёгкое течение заболевания имело место у меньшинства больных, чаще некурящих. У злостных табакокурильщиков лёгкое течение отмечено в 5 раз реже, чем в группе сравнения (р 0,01).
Большинство больных из этой категории тяжести лечатся амбулаторно, в стационар госпитализируются редко, но воздействие хронической табачной интоксикации отвергнуть также невозможно. Пневмонии тяжёлого течения диагностировались у многокурящих пациентов в 2 раза чаще, чем у некурящих больных из группы сравнения (р 0,05).
Таким образом, хроническая табачная интоксикация, особенно злостное табакокурение, определяет большую тяжесть течения пневмонии.
Данные физикального обследования определялись, в основном, распространённостью, локализацией и тяжестью пневмонии. У 5% некурящих пациентов и 10% табакокурильщиков (р 0,05), большая часть из которых была с плевральными выпотами, определялось отставание поражённой половины грудной клетки при дыхании. Притупление перкуторного звука над участками инфильтрации лёгочной ткани выявлялось у 19 (59,4%) - больных группы сравнения, у 46 (70,8%) больных основной группы и у 20 (74,1%) злостных курильщиков (р 0,05).
При аускультативном обследовании патологические изменения над зоной поражения определялись у абсолютного большинства больных обеих групп: 59 человек (90,8%) из основной группы, 26 человек (96,3%) злостных курильщиков и 28 человек (87,5%) из группы сравнения (р 0,05). У одного больного могли встречаться различные дыхательные шумы.
Влажные мелкопузырчатые хрипы выслушивались у 46,9% (15 человек) больных групп сравнения, у 49,2% (32 человека) больных из основной группы и 51,9% (14 человек) злостных курильщиков (р 0,05). Сухие хрипы встречались у 15,6% (5 человек) некурящих больных против 24,6% (16 человек) больных основной группы и 33,3% (9 человек) злостных табакокурилыциков, р 0,05. Ослабленное дыхание выявлялось у 37 (56,9%) больных основной ГОУППЫ. v 17 (63.0% злостных курильщиков против 14 (43,8%) больных из группы сравнения (р 0,05), т.е. в 1,5 раза меньше. Крепитация имела место у 9,4% пациентов из группы сравнения, у 12,3% из основной группы и 11,1% злостных табакокурилыциков.
Таким образом, наши данные указывают на значительно большую частоту выявляемости сухих хрипов и ослабления дыхания среди больных пневмонией табакокурилыциков.
При поступлении в стационар у абсолютного большинства больных определялась фебрильная температура: у 89,2% (58 больных) основной группы, 88,9% (24 больных) злостных курильщиков и 81,3% (26 больных) группы сравнения. У значительно меньшего количества больных имела место субфебрильная температура: 9,2% курящих и 7,4% много курящих больных против 12,5% пациентов группы сравнения. По 1-2 больных из всех групп на момент поступления имели нормальную температуру.
Одышка до 36 - 38 дыханий в минуту отмечалась у 69,2 ±5,73% больных основной группы, 85,2±6,83% злостных курильщиков против 59,4 ±8,68% некурящих больных (р 0,05).
Тахикардия (до 120 ударов в минуту) имела место у 78,1% некурящих больных, 87,6% больных основной группы и 92,6% злостных курильщиков. Учащение сокращений сердца у курящих больных можно объяснить как большей тяжестью пневмонии, так и влиянием продуктов табачного дыма [140,197,204].
Увеличение СОЭ (до 60 мм/час) и уровня лейкоцитов (до 17x109 /л), в основном, соответствовали остроте, тяжести и распространённости пневмонического процесса (табл. 17). Так, показатель СОЭ 30 мм/час и более имели 51 (78,5%) курящий больной основной группы, 23 (85,2%) злостных курильщика против 20 (62,5%) некурящих больных (р 0,05), а СОЭ меньше 30 было у 21,5%) больного основной группы, 14,8% многокурящих больных против 37,5% больных группы сравнения (р 0,05).
Лейкоцитоз с нейтрофилёзом и сдвигом в формуле влево имелся у большинства больных всех групп, однако среднее количество лейкоцитов (х109 /л) в группе курящих больных было больше: 14,2±0,57, 15,3±1,03 среди злостных курильщиков против 12,5±0,86 (р 0,05) у некурящих больных.
Идентифицировать возбудителей при посеве удалось у 40,6% некурящих и 47,7% курящих больных, что соответствует имеющимся литературным данным [10,111,197,296].
Наши данные, как и сообщения других авторов, подтверждают этиологическую значимость бактериальных возбудителей респираторной патологии - S.pneumoniae, Н. influenzae. Так же бактериологическими методами в этиологически значимой концентрации (106 КОЕ /мл и более) выделялась K.pneumoniae. Кроме неё в мокроте обнаруживались S. aureus, P.aeruginosa, грибы рода Candida, Streptococcus spp. и другие микроорганизмы, которые редко имеют этиологическую значимость при внебольничной пневмонии.
Комплексное рентгенологическое обследование лёгких, проведённое всем больным, дало следующие результаты. Большинство больных имело правостороннюю локализацию процесса: 67,7% (44 пациента) курящих и 71,9% (23 человека) некурящих больных, у 40 - 45% в нижней доле, что соответствует литературным данным [77,197].
У курящих больных несколько чаще имела место нижнедолевая локализация справа и верхнедолевая - слева.
Прослеживается больший объём поражения лёгочной ткани у больных основной группы по сравнению с группой сравнения: изменения в пределах сегмента были у 7 (21,9%) некурящих больных, у 9 (13,8%) больных основной группы и у 2 (7,4%) злостных курильщиков; в пределах доли и более у 6 (18,8%) некурящих больных, у 20 (30,8%) курящих и 10 (37,0%) злостных курильщиков (табл. 18).
В приведённых данных прослеживается зависимость объёма поражения лёгкого от интенсивности курения: у многокурящих больных почти в 2 раза чаще отмечаются обширные и в 3 раза реже ограниченные изменения.
Лекарственная чувствительность клинических штаммов K.pneumoniae у курящих больных внебольничной пневмонией
Оценка активности специфических изменений по морфологическим данным проводилась у больных туберкулёзом лёгких по методике Б.М. Ариэля и соавт. (1998). По соотношению казеозно-некротических и фиброзных изменений выделяли 5 степеней активности туберкулёзного процесса: от 1 минимальной до 5 максимальной [104].
Был изучен послеоперационный гистологический материал у 213 больных туберкулёзом лёгких. 167 больных были курящими (основная группа) и 46 больных не курили (группа сравнения). Среди больных преобладали мужчины в возрасте до 49 лет (70,9%). В группе курящих количество мужчин было больше, чем у некурящих: 79,6% против 43,5%. 0X0,05).
Среди больных основной группы выделена подгруппа многокурящих пациентов (злостные курильщики), выкуривавшие в день 1,5 и более пачки сигарет -17 человек.
Первичный диагноз у всех больных был инфильтративный туберкулёз лёгких. По давности заболевания пациенты распределялись следующим образом: до 1 года было 45,5% (76 человек) курящих и 54,3% (25 человек) некурящих больных. От 1 года до 2-х лет - 19,2% (32 пациента) и 21, 7%(10 пациентов) соответственно, свыше 2-х лет - 35,3% (59 человек) и 24,0% (11 человек). Таким образом, около половины больных в обеих группах составили впервые выявленные пациенты.
Туберкулёзный процесс на момент операции распределялся по следующим клинико-морфологическим формам: туберкулёма -53,1% (113 больных), в том числе 11,7% (25 больных) с распадом, кавернозный -19,7% (42 больных) и фиброзно-кавернозный туберкулёз -27,2% (58 человек). В группах курящих и некурящих диагноз туберкулёма встречался примерно у 50%) больных. Всем пациентам выполнялись экономные резекции лёгких в объёме до 3-х сегментов включительно с применением механического шва.
Как видно из таблицы, у курящих больных отмечается более выраженное туберкулёзное воспаление по сравнению с некурящими. Для IV степени активности (распространенные активные воспалительные изменения с прогрессированием) эти данные были высоко достоверны.
Таблица показывает, что по мере нарастания интенсивности табакокурения увеличивается степень морфологической активности воспалительных изменений.
Кроме того, как видно на рис.23, если во всей группе курильщиков, максимальная (V) степень воспаления, встречается в 2 раза чаще по сравнению с группой контроля, то у злостных табакокурильщиков эта степень воспаления отмечается в 4 раза чаще (соответственно 8,4±2,1% и 17,6±9,2% против 4,3±2,9% в контроле). Увеличение носит линейный характер.
Эффект воздействия хронической табачной интоксикации на 4 и 5 степень активности туберкулезного воспаления (по морфологическим данным) у курящих и некурящих больных.
При сопоставлении клинико-морфологических форм и активности туберкулезного воспаления получены следующие данные. В группе табакокурилыциков, как и у некурящих больных, наиболее частым диагнозом была туберкулёма легких (соответственно в 54,5% и 47,8% случаев, р 0,05). Это отличается от сообщений ряда авторов, где на первое место у курящих больных выходит более тяжелый фиброзно-кавернозный туберкулез [175,176]. Одним из объяснений этого может быть специфика показаний к госпитализации больных (в нашем случае все больные были госпитализированы для проведения оперативного вмешательства).
У больных с туберкулёмами лёгких также находит подтверждение отмеченная закономерность о большей выраженности специфического воспаления у курящих больных. Так, в основной группе пациенты с наименее активными I и II степенями составляли 20,9%, а в группе сравнения 27,3%. Соответственно, среди курящих больных с туберкулёмами наиболее 7активное воспаление (IV и V степени) выявлялось в 40,7% случаев (у злостных курильщиков почти в 50%) против 31,8% у некурящих больных (р 0,05). У больных с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, как и следовало ожидать, эта закономерность прослеживается более четко: IV-V степень воспаления выявлялась в 50% случаев у больных основной группы и почти 60% у злостных курильщиков.
Также была изучена связь активности туберкулёзного воспаления с лекарственной чувствительностью возбудителя туберкулёза. Результаты исследования послеоперационного гистологического материала представлены в таблице 25. Как видно из таблицы, отмечается чёткая взаимосвязь степени активности специфического воспаления с наличием лекарственной устойчивости и её спектром. Например, если у больных с лекарственночувствительными формами туберкулёза преобладает (в 44,3%) II степень активности воспаления, а IV степень активности встречается в 2,3 раза реже (19,2%), то для больных с резистентными формами туберкулёза картина противоположная. Так, у пациентов, выделяющих штаммы МВТ с монорезистентностью и полирезистентностью, IV степень активности воспаления выявлялась значительно чаще II степени активности: соответственно почти в 1,4 и 3,2 раза (р 0,01).
Интерес вызывает группа больных с МЛУ возбудителя туберкулёза. Из наших данных следует, что при увеличении активности специфического воспаления (с I по IV степень) доля больных с МЛУ увеличивается с 1,2% до 38,6%. Максимальная V степень активности воспаления у больных с лекарственночувствительным туберкулёзом составляла 3,8%, а у больных с полирезистентностью и МЛУ M.tuberculosis -10,2% и 10,8% соответственно, т.е. увеличилась почти в 3 раза.
Следовательно, большей активности туберкулёзного воспаления соответствует большая частота и тяжесть лекарственной резистентности МБТ. Ранее показано (табл.24), что курение достоверно увеличивает активность туберкулёзного воспаления. Допустимо заключение, что курение, усиливая активность специфического воспаления, способствует учащению случаев лекарственной устойчивости возбудителя туберкулёза. Этот вывод полностью соответствует результатам, полученным нами при изучении клинических штаммов M.tuberculosis.
Литературные ссылки по проблеме влияние курения на активность туберкулёзного воспаления практически отсутствуют. В единичных публикациях табачная интоксикация признается фактором, способствующим клинико-морфологической хронизации туберкулезного процесса с развитием фиброзно-кавернозного туберкулеза легких [175,234,278].
А.И. Угрюмов (2001) [175] описывает разнонаправленное дозозависимое воздействие продуктов табачного дыма на слои туберкулезной каверны: выраженность гнойно-некротического и специфического грануляционного слоев увеличивается, а фиброзного - уменьшается. Первое согласуется с нашими данными и указывает на прогрессирование туберкулезного воспаления.
