Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1 Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире и РФ 19
1.2 Эффективность лечения больных туберкулезом 22
1.3 Роль противотуберкулезных комбинированных препаратов с фиксированными дозами в лечении больных туберкулезом 29
1.3.1 Механизм действия противотуберкулезных препаратов, фармакокинетика и особенности их взаимодействия 29
1.3.2 Нежелательные реакции на противотуберкулезные препараты 36
1.3.3 Комбинированные препараты с фиксированными дозами в лечении больных туберкулезом 40
1.4 Роль микроэлементов в повышении эффективности лечения туберкулеза 44
1.5 Фармакоэкономические исследования во фтизиатрии 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 54
ГЛАВА 3. Cпецифическая активность комбинированных ПТП с фиксированными дозами КПФД (H-Lev-Z-R-B6) и КПФД (H-R-Z-Zn) по данным экспериментальных исследований
3.1Экспериментальные микробиологические исследования специфической активности пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-B6) и четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) (in vitro)
3.2 Оценка специфической активности четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) при экспериментальном туберкулезе у мышей с применением микробиологических и морфологических методов (in vivo)
ГЛАВА 4. Клинические исследования комбинированных препаратов с фиксированными дозами в интенсивную фазу лечения у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением 122
4.1 Клиническое исследование пятикомпонентного КПФД (Lom-H-Z-E-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу химиотерапии 122
4.2 Клиническое исследование пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу химиотерапии 133
ГЛАВА 5. Фармакоэпидемиологическое исследование применения комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами для лечения туберкулеза в РФ 147
ГЛАВА 6. Фармакоэкономический анализ применения комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в комплексном лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких 163
6.1 Фармакоэкономический анализ применения трехкомпонентного КПФД (H-E-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких с бактериовыделением 163
6.2 Фармакоэкономический анализ применения пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с актериовыделением
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 183
Выводы 194
Практические рекомендации 197
Список литературы
- Роль противотуберкулезных комбинированных препаратов с фиксированными дозами в лечении больных туберкулезом
- Оценка специфической активности четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) при экспериментальном туберкулезе у мышей с применением микробиологических и морфологических методов (in vivo)
- Клиническое исследование пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу химиотерапии
- Фармакоэкономический анализ применения пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с актериовыделением
Роль противотуберкулезных комбинированных препаратов с фиксированными дозами в лечении больных туберкулезом
Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире остается крайне неблагоприятной. Приблизительно 2 миллиарда человек, треть мирового населения, заражены МБТ [338]. Во всем мире, по данным ВОЗ, в 2009 г. было зарегистрировано 5 889 265 новых случаев и рецидивов с бактериовыделением, установленным по микроскопии мокроты. Наибольшее число случаев заболевания туберкулезом было диагностировано в Индии и Китае. В 2009 г. они составляли около 40% всех новых случаев туберкулеза и рецидивов с бактериовыделением, зарегистрированных в мире. Наибольшая регистрируемая заболеваемость туберкулезом отмечена в странах Африки – 170 на 100 тыс. населения. Высокий уровень заболеваемости зарегистрирован также в странах Юго-Восточной Азии (119 на 100 тыс. населения). В Европейском регионе ВОЗ в 2009 г. наиболее высокие показатели регистрируемой заболеваемости отмечены в Казахстане (131), Республике Молдове (121), Кыргызстане (105) и Румынии (98 на 100 тыс. населения). Согласно оценке ВОЗ, в РФ в 2009 г. было зарегистрировано 90 новых случаев и рецидивов с бактериовыделением на 100 тыс. населения, или 2,1% от всех зарегистрированных случаев в мире и 35,7% от всех заболевших в странах Европейского региона. Туберкулез, как инфекционное заболевание, в 2009 г. привело к смерти 1,7 миллиона человек, унося ежедневно около 4 700 жизней [16, 164, 305].
В РФ туберкулез по-прежнему остается серьезной проблемой государства и общества. До 1991 г. заболеваемость и распространенность туберкулеза в России снижались и были сопоставимы со средними показателями в большинстве стран Восточной Европы. Однако с начала 90-х годов прошлого века эпидемическая ситуация по туберкулезу начала ухудшаться. Численность больных впервые выявленным туберкулезом к 2001 г. по сравнению с 1990 г. увеличилась в 2 раза, показатель заболеваемости достиг уровня 90,7 на 100 тыс. населения. В 2001–2003 гг. заболеваемость туберкулезом снизилась на 8,5% и в последующие годы (2004– 2009 гг.) стабилизировалась на уровне 82,4–82,6 на 100 тыс. населения. В 2010–2013 гг. впервые за последние десять лет показатель общей заболеваемости снизился: за
2010 г. на 6,3% и составил 76,9 на 100 тыс. населения, в 2011 г. – на 5,1% и составил 73,0 на 100 тыс. населения, в 2012 г. – на 6,7% и составил 68,1 на 100 тыс. населения, в 2013 г. – на 7,5% и составил 63,0 на 100 тыс. населения. Показатель заболеваемости постоянного населения в 2013 г. снизился на 7,3% и стабилизировался на цифрах 53,4 на 100 тыс. населения. В 2013 г. также отмечено снижение как общей распространенности туберкулеза на 6,5% по сравнению с 2012 г. (с 157,7 до 147,5 на 100 тыс. населения), так и показателя распространенности туберкулеза с бактериовыделением – на 6,5% (с 65,1 до 60,9 на 100 тыс. населения). Показатель смертности от туберкулеза, достигнув наивысшего уровня в 2005 г. (22,6 на 100 тыс. населения), снизился на 50,0% и составил в 2013 г. 11,3 на 100 тыс. населения. [15, 17, 89, 90,128, 130, 168, 219, 220, 221, 222].
Важнейшей проблемой для стран мира, в том числе и для России, становится поражение туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией. В 2009 г. в мире 12% всех новых случаев туберкулеза и рецидивов сочетаются с ВИЧ-инфекцией. Причем для стран Африки это значение равно 37%, а для Европейского региона ВОЗ – 5,3% [304, 305].
В РФ среди больных туберкулезом, состоящих на диспансерном противотуберкулезном учете на конец 2013 г., 10,7% больных имели ВИЧ-инфекцию. Показатель распространенности больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией постоянно растет: 2009 г. – 10,2, 2012 г. – 14,3, в 2013 г. – 15,7 на 100 тыс. населения. Наблюдается рост общей летальности состоявших на учете больных туберкулезом: 2012 г. – 11,6%; 2013 г. – 12,0%. При этом в структуре летальности сокращается доля больных, причиной смерти которых был туберкулез: 2012 г. – 49,2%; 2013 г. – 46,4%. Среди состоявших на учете, умерших от туберкулеза, сокращается число больных, которые имели ВИЧ-инфекцию: 2012 г. – 1152 чел., 2013 г. – 918 чел. [75, 130, 168, 195, 221, 222].
Напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу усугубляется все более нарастающей угрозой распространения лекарственно-устойчивых форм заболевания во многих странах мира [11, 20, 60, 108, 154, 170, 205, 267, 322, 324, 338, 355, 422].
В последнее время во всем мире особое внимание уделяется изучению распространения туберкулеза с МЛУ возбудителя, когда МБТ устойчива как минимум к двум основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. Больные туберкулезом с ЛУ возбудителя наносят обществу большой экономический ущерб. Кроме того, больные туберкулезом с МЛУ МБТ нуждаются в значительно более длительном лечении с применением препаратов, вызывающих серьезные побочные реакции. Увеличение количества случаев туберкулеза с МЛУ МБТ оказывает значительное влияние на рост распространения туберкулеза в обществе [56, 60, 111, 112, 151, 159, 166, 221, 222, 281, 283, 287, 323, 401, 406].
Случаи туберкулеза с МЛУ МБТ зарегистрированы в странах Африки, Азии, Латинской Америки и Восточной Европы [263, 279, 280, 332, 340, 430].
По оценке ВОЗ, в 2008 г. наибольшее число случаев туберкулеза с МЛУ МБТ приходится на Индию и Китай, где находятся почти половина (45%) всех больных с МЛУ МБТ в мире, что означает почти 200 тыс. случаев. В список стран, имеющих наибольшую в мире долю больных с МЛУ МБТ среди новых случаев туберкулеза, входят Азербайджан (22,3%) и Республика Молдова (19,4%), а наибольшую долю больных с МЛУ МБТ среди случаев повторного лечения имеют Ливан (62,5%), Таджикистан (61,6%), Казахстан (56,4%), Азербайджан (55,8%), Республика Молдова (57,8%) и Греция (50%) [355].
Оценка специфической активности четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) при экспериментальном туберкулезе у мышей с применением микробиологических и морфологических методов (in vivo)
Рифампицин относится также к наиболее активным ПТП [204, 210, 213, 224, 251, 423]. Механизм его действия на МБТ связан с ингибицией важного продукта гена rpoB -субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы, действуя на ранних стадиях транскрипции [413]. Данный препарат, предположительно, связывается с -субъединицей близко к каналу РНК/ДНК и физически блокирует перемещение растущей цепи РНК после добавления 2-3 нуклеотидов. У Escherichia coli бактерицидные свойства R могут приобретаться также за счет запуска механизмов апоптоза посредством активации "генного модуля самоуничтожения" – mazEF, точно такая же система была выявлена у M.tuberculosis [285].
МИК R in vitro против M.tuberculosis H37Rv составляет 0,4 мкг/мл [224, 377]. Другие авторы приводят значения МИК R от 0,1 до 0,39 мкг/мл в отношении H37Rv [157, 380, 387].
Рифампицин показал высокую эффективность как в отношении M.tuberculosis, локализующихся внутри макрофагов, так и внеклеточно, при этом значения МИК были теми же самыми [328]. Не наблюдали синергии, когда R применяли только с H, однако была отмечена значимая синергия, когда R и H использовали в сочетании с гатифлоксацином, спарфлоксацином, кларитромицином, этамбутолом и стрептомицином [244]. Синергия при уровнях МИК была также зафиксирована при использовании R в сочетании с E, H и Lev [376, 378]. R очень эффективен против персистирующих возбудителей в фазе продолжения лечения. Установлено, что увеличение дозы R с 600 мг до 900 мг ежедневно может ускорить процесс достижения микробиологической стерильности в отношении МБТ [351].
При изучении взаимодействия на фармакокинетическом уровне H и R, как наиболее активных ПТП, показано, что при совместном их применении наблюдается снижение экскреции общего рифампицина и дезацетилрифампицина. По мнению ряда авторов, под влиянием H происходит замедление ацетилирования R, подтверждением чему служит снижение отношения общего R к дезацетилрифампицину [50, 73].
Механизм действия пиразинамида полностью не изучен: пиразиновая кислота, активная часть пиразинамида, как было показано в исследованиях, ингибирует различные функции M.tuberculosis при кислом pH [157, 201, 249, 428]. Экспериментальные данные позволяют предположить, что пиразинамид проникает в M.tuberculosis и преобразуется в пиразиновую кислоту при помощи пиразинамидазы (PZA-азы), in vitro восприимчивость определенного штамма соответствует активности PZA-азы. Другое название PZA-азы – никотинамидаза, этот фермент метаболизирует и пиразинамид, и никотинамид. После завершения преобразований часть пиразиновой кислоты выходит из клетки, и при условии, что pH среды является кислым, после протонирования повторно проникает в клетку в виде пиразиновой кислоты с присоединенным протоном, что может способствовать разрушению клеточной мембраны. Накопление пиразиновой кислоты и ее протонизация понижают внутриклеточный pH до субоптимального уровня, что может привести к инактивации многих компонентов реакций, включая синтетазу жирных кислот, и подавлению многих функций, включая транспортную функцию мембраны МБТ. Пиразинамид проявляет слабую активность in vivo в первые дни инфицирования, будучи эффективным против персистирующих возбудителей и медленно растущих организмов. В больших дозах оказывает бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ. MИК пиразинамида in vitro в отношении M.tuberculosis H37Rv составляет 6–50 мкг/мл при pH 5,5 [224, 429].
Применение пиразинамида в сочетании с изониазидомп, рифампицином и этамбутолом повышает эффективность лечения, дает лучшие результаты при длительном лечении по сравнению с результатами лечения без применения пиразинамида [25, 200, 224, 308, 311]. Этамбутол – синтетический ПТП. Данные литературы о фармакокинетике немногочисленны. Известно, что механизм действия препарата на МБТ связан с ингибицией арабинозил трансферазы, участвующей в биосинтезе клеточной оболочки возбудителя. E эффективен против активно растущих микроорганизмов рода Mycobacterium, включая M. tuberculosis. МИК E in vitro в отношении M. tuberculosis H37Rv составляет 0,5 мкг/мл. Этамбутол действует бактериостатически на микобактерии, расположенные вне- и внутриклеточно, тормозит развитие ЛУ возбудителя к другим препаратам. Этамбутол применяется в лечении больных впервые выявленным туберкулезом и рецидивов заболевания в комбинации с другими ПТП [157, 224, 255, 273, 330, 377].
Установлено, что региональный уровень первичной МЛУ МБТ выше 5% может стать причиной недостаточной эффективности лечения больных туберкулезом препаратами основного ряда, что определяет необходимость изменения схемы первоначального (стартового) режима химиотерапии с включением в него не менее трех препаратов, чувствительность МБТ к которым сохранена (фторхинолоны, аминогликозиды, этионамид) [110, 161, 176, 196].
Особое значение в терапии туберкулезной инфекции уделяется новым препаратам, которые удовлетворяют следующим требованиям: по механизму действия на микробную клетку отличаются от механизма действия известных ПТП, оказывают быстрое бактерицидное действие на МБТ, в том числе на внутриклеточные формы возбудителя, характеризуются оптимальной фармакокинетикой, обеспечивающей высокую биодоступность при применении внутрь, хорошее проникновение препарата в клетки фагоцитарной системы, медленное выведение из организма, возможность применять низкие дозы не более двух раз в сутки, хорошей переносимостью при длительных курсах лечения, отсутствием нефро-, гепато- и ототоксического действия, хорошей совместимостью с ПТП основного ряда и препаратами других фармакологических групп, применяющихся в комплексной терапии туберкулеза.
Клиническое исследование пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу химиотерапии
У 6 из 9 больных туберкулезом с МЛУ МБТ 3-й группы в течение 1 мес. произошло прекращение бактериовыделения, а через 2 мес. – у 7 из 9, в 4-й группе через 2 мес. прекратили бактериовыделение 4 больных туберкулезом с МЛУ МБТ, закончившие исследование, а у 2 больных, выбывших из исследования в 1-й мес. лечения, бактериовыделение сохранялось на момент выхода из исследования. В 5-й группе через 2 мес. из 5 больных с МЛУ МБТ бактериовыделение прекратилось у 2, а у 2, выбывших досрочно, сохранялось на момент выбывания, еще у одного сохранялась после 2 мес. лечения (табл. 4.7).
При постановке повторного ТЛЧ МБТ к ПТП основного и резервного рядов через 3 мес. лечения во всех трех группах изменения профиля ЛУ МБТ не выявлено.
Рентгенологическая динамика оценена по совокупности критериев: уменьшение выраженности инфильтративных изменений, уменьшение перифокальной инфильтрации легочной ткани полостных образований, уменьшение фокусов и очагов в размерах, сокращение количества очагов или нарастание их плотности, уменьшение полостных образований в размерах, истончение их стенок (табл. 4.8).
Как следует из табл. 4.8, в процессе лечения в 3-й и 4-й группах отрицательной динамики не выявлено ни в одном случае. В 5-й группе на 2 мес. лечения у 3 больных отмечена отрицательная динамика: в двух случаях за счет незначительного увеличения размеров участка инфильтрации и полостного образования и в одном случае за счет выявления новых очагов обсеменения.
К концу 3 мес. лечения рентгенологическая динамика оценена как положительная у 26 из 29 больных в 3-й группе – 89,7% (95%, ДИ 72,6–97,8), и у 24 больных 4-й группы – 96,0% (95%, ДИ 79,6–99,9). У одной пациентки из 3-й группы с множественными туберкулемами с распадом процесс был расценен как стабильный. Еще у 2 больных 3-й группы через 3 мес. лечения течение процесса было расценено как торпидное (впоследствии у этих больных выявлена МЛУ МБТ).
Закрытие полостей в легочной ткани к концу 2 мес. лечения произошло у одного больного (3,4%, 95% ДИ 0,1–17,8) в 3-й и у 3 больных (12,0%, 95% ДИ 2,5–31,2) в 4-й группе, в 5-й группе полости не определялись у 4 больных (10,0%, 95% ДИ 3,4–
Различия по частоте закрытия полостей не были статистически достоверны. Полостные образования перестали определяться у больных с изначально небольшими полостными образованиями. В 4-й группе в одном случае отмечено увеличение размеров полости, однако это не было расценено как отрицательная динамика, поскольку стенки полости истончились, отмечены рассасывание перикавитарной инфильтрации и частичное рассасывание очаговых изменений вокруг полости. В 5-й группе у 3 больных обнаружена динамика в сторону увеличения полости. В двух случаях динамика оценена как отрицательная, а в третьем случае увеличение полости, как и в 4-й группе, было проявлением положительной динамики процесса. В остальных случаях отмечено уменьшение размеров полостей.
Одним из дополнительных критериев оценки эффективности лечения была оценка устранения клинических проявлений, характерных для туберкулеза, в процессе лечения (табл. 4.10).
Различия, имеющие высокую статистическую достоверность (p 0,01), отмечены по частоте диспепсии (наиболее частыми проявлениями была тошнота, реже рвота, боль в эпигастральной области и в области пупка, еще реже метеоризм) в 3-й группе у 12 (36,4%) человек, а в 4-й – у 2 (6,1%), в 5-й группе таких реакций не отмечено. Достоверно различалась частота повышения уровня мочевой кислоты: у 10 (30,3%) – в 3-й группе против одного (3,0%) – в 4-й и одного (2,1%) – в 5-й группе (p 0,01). Следует отметить, что в 3-й группе у 3 больных отмечена диарея, в 4-й и 5-й группах такой НР не было. Не отмечено в 3-й группе снижения слуха и лейкопении у больных, в 4-й группе с такими НР было 2 больных, а в 5-й дважды зафиксирована лейкопения, снижения слуха у больных не было.
Во всех случаях связь НР с приемом препарата оценена как возможная (меньшая степень связи) и как вероятная (большая степень связи).
Отдельно следует отметить такие НР, как снижение зрения и снижение слуха, первые, выявленные в 3-й и 4-й группах у двух и одного больного соответственно, были связаны с приемом E и купированы после его отмены, без отмены КПФД (H-Lеv-Z-R-B6), вторые были связаны с K и также купированы без отмены комбинированного препарата.
Таким образом, применение пятикомпонентного КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) в сочетании с E и K (IIб режим химиотерапии) у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет достоверно повысить эффективность лечения через 2 мес. лечения по критерию прекращения бактериовыделения (по микроскопии и посеву мокроты) до 89,7%, что сопоставимо с эффективностью лечения монопрепаратами аналогичного состава во IIб режиме – 92,0%, однако достоверно выше по сравнению с I режимом химиотерапии с использованием монопрепаратов основного ряда – 69,7 (р 0,05). Через 3 мес. эффективность сохранялась на высоком уровне в обеих группах по IIб режиму химиотерапии – 93,1 и 92,0% соответственно. В группе больных с применением монопрепаратов основного ряда, продолживших лечение, прекратили бактериовыделение лишь 60% больных. Темпы абацилирования были выше в группе больных с использованием КПФД (H-Lеv-Z-R-B6). Так, через 1 мес. лечения 79,3% больных в группе с использованием комбинированного препарата во IIб режим химиотерапии прекратили бактериовыделение, 67,9% больных – в группе с применением монопрепаратов аналогичного состава по IIб режиму химиотерапии и только 32,5% больных – в группе с применением монопрепаратов основного ряда в I режиме химиотерапии (р 0,001). Кроме того, использование КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением достоверно повышает эффективность лечения больных туберкулезом с различными видами ЛУ МБТ. Так, через 3 мес. интенсивной фазы лечения больных по режиму химиотерапии с включением комбинированного препарата (IIб режим химиотерапии) 7 из 9 больных туберкулезом с МЛУ МБТ прекратили бактериовыделение, в то время как при использовании I режима химиотерапии с применением монопрепаратов основного ряда – 2 из 5 больных туберкулезом с МЛУ МБТ. Достоверной разницы по критерию закрытия полостей распада в группах сравнения не выявлено. Все группы были сопоставимы между собой по частоте большинства НР, которые носили устранимый характер и не требовали отмены препаратов, используемых в исследовании. Однако различия, имеющие высокую статистическую достоверность, отмечены в группе больных с применением КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) по частоте диспепсии и повышению уровня мочевой кислоты без клинического проявления в виде суставного синдрома (p 0,01).
В качестве иллюстрации применения пятикомпонентного КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) в комплексном лечении больного впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением приводится следующее клиническое наблюдение.
Фармакоэкономический анализ применения пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с актериовыделением
Проведенные клинические исследования позволили установить, что применение пятикомпонентных комбинированных препаратов с фиксированными дозами, в состав которых входят препараты основного и резервного рядов – КПФД (Lom-H-Z E-B6) и КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) – в интенсивную фазу химиотерапии больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет достоверно повысить эффективность лечения. Прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты через 3 мес. наступает у 96,7 и 93,1% пациентов соответственно, в то время как использование режима химиотерапии с включением препаратов основного ряда у больных данного контингента приводит к прекращению бактериовыделения по окончании интенсивной фазы только в 65,8 и 69,7% случаев соответственно (p 0,01).
Применение пятикомпонентных КПФД, включающих препараты основного и резервного ряда, у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволило преодолеть ЛУ МБТ и достоверно повысить эффективность лечения больных туберкулезом с полирезистентностью МБТ по критерию прекращения бактериовыделения при лечении КПФД (Lom-H-Z-E-B6) в комбинации с R и K через 3 мес. до 100% случаев, при МЛУ МБТ – до 50,0%. Использование препаратов основного ряда через 3 мес. позволяет прекратить бактериовыделение только в 35,7 и 6,7% случаев соответственно (р 0,05). При лечении больных впервые выявленным туберкулезом с МЛУ МБТ КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) в сочетании с E и K прекращение бактериовыделения через 3 мес. наступает в 77,8%
Использование пятикомпонентных комбинированных препаратов в лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволило добиться закрытия полостей распада в легких у больных, лечившихся КПФД (Lom-H-Z-E-B6) в комбинации с R и K, через 3 мес. у 55,0% больных, тогда как в группе с использованием в лечении препаратов основного ряда эти показатели составили 32,5% (р 0,01). При использовании КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) различия по частоте закрытия полостей распада легочной ткани не были статистически достоверными, что возможно связано с относительно небольшим числом больных в данной группе.
Нарастание ЛУ МБТ в процессе химиотерапии у пациентов, которые лечились режимом химиотерапии с применением пятикомпонентных КПФД, содержащих в своем составе препараты основного и резервного рядов, не установлено. В отличие от этого у пациентов, лечившихся монопрепаратами основного ряда, в 3,3% (у 4 больных из 120) наблюдали нарастание ЛУ МБТ.
При использовании КПФД (H-Lеv-Z-R-B6) НР отмечали несколько чаще, чем в группах сравнения, однако эти различия не были статистически достоверными (р = 0,092). При применении КПФД (Lom-H-Z-E-B6) НР встречались несколько реже, но эти различия также не были статистически достоверными (р = 0,11). В то же время все НР были купированы симптоматической терапией и не требовали отмены препаратов.
Для выполнения четвертой задачи проведено фармакоэпидемиологическое исследование по оценке востребованности, эффективности и безопасности КПФД, применяемых для лечения туберкулеза в РФ, по данным анкетирования врачей-фтизиатров.
В рамках данного исследования оценены востребованность, эффективность, безопасность и переносимость комбинированных ПТП отечественного и производства и приверженность к ним врачей-фтизиатров в широкой клинической практике.
Было проведено анкетирование врачей-фтизиатров в 39 городах семи ФО РФ. Исследование проводили в течение 2007–2009 гг. Было опрошено около 900 врачей-фтизиатров из 45 противотуберкулезных ЛПУ, в разработку принята 731 анкета, соответствующая наиболее полному и качественному заполнению.
В рамках данного фармакоэпидемиологического исследования была разработана анкета-опросник, которая содержала 14 вопросов о КПФД: отношение к ним врачей, наличие КПФД в анкетируемом ЛПУ, применение этих препаратов в клинической практике и различных режимах химиотерапии больных туберкулезом, преимущества и недостатки КПФД по сравнению с раздельным приемом ПТП, оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированных препаратов по мнению врача-фтизиатра.
Проведенное фармакоэпидемиологическое исследование применения КПФД в лечении туберкулеза в РФ показало, что комбинированные ПТП в настоящее время широко применяются врачами-фтизиатрами в клинической практике лечения больных туберкулезом (93,8%). КПФД назначают как в интенсивную фазу лечения (49,5%), так и в фазу поддерживающей терапии (50,5%).
Во всех режимах химиотерапии туберкулеза применяют воспроизведенные КПФД отечественного производства, при этом наиболее часто используют в режимах химиотерапии у больных впервые выявленным туберкулезом с высоким риском развития ЛУ МБТ (63,2%) и у больных туберкулезом с МЛУ МБТ (93,6%).
Основными важными преимуществами КПФД врачи-фтизиатры считают удобство приема в результате меньшего количества таблеток, более высокий контроль лечения со стороны медперсонала, достаточно высокую эффективность и лучшую переносимость. Среди основных недостатков отмечают неудобство подбора дозировок и сложность определения компонента, на который может развиться побочный эффект.
