Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Особенности вызванных потенциалов при переработке вербальной информации в норме 10
1.2. Сравнение когнитивных функций при психической патологии нейрофизиологическими методами: ПЭТ, ФМРТ, клинических наблюдений, ЭЭГ 18
1.3. Особенности вызванных потенциалов при восприятии и переработке вербальных стимулов при шизофрении 25
1.4. Нейропсихологический анализ больных шизофренией 32
Глава 2. Методы исследования 38
Участники 38
Стимулы и процедура исследования 39
Запись электроэнцефалограммы и анализ 41
Глава 3. Результаты исследований вп на слова и псевдослова в ситуации их пассивного восприятия у здоровых испытуемых и больных шизофренией 44
3.1. Анализ временных характеристик ВП 44
3.2. Сравнение амплитуды компонентов ВП 48
3.3. Анализ межполушарных различий 54
Глава 4. Результаты исследований вп на слова и псевдослова во время выполнения лексического задания у здоровых испытуемых и больных шизофренией 59
4.1. Анализ поведенческих данных 59
4.2. Сравнение амплитуды компонентов ВП 64
4.3. Анализ межполушарных различий 76
Обсуждение результатов 82
Библиографический указатель 96
Приложение 122
- Сравнение когнитивных функций при психической патологии нейрофизиологическими методами: ПЭТ, ФМРТ, клинических наблюдений, ЭЭГ
- Особенности вызванных потенциалов при восприятии и переработке вербальных стимулов при шизофрении
- Запись электроэнцефалограммы и анализ
- Сравнение амплитуды компонентов ВП
Сравнение когнитивных функций при психической патологии нейрофизиологическими методами: ПЭТ, ФМРТ, клинических наблюдений, ЭЭГ
Метод ЭЭГ давно используется как показатель сенсорного и когнитивного дефицита при шизофрении. В современной литературе отмечается наличие патологических проявлений в ЭЭГ у 60% больных шизофренией (Gruzelier, 1999). У больных шизофренией имеет место нарушение общей регуляции корковой активности, которая отражается в увеличении как быстрой, так и медленной активности (Шагасс, 1975). У острых больных, включая первый эпизод болезни, отмечается десинхронизированная, высоко частотная, изменяющаяся ЭЭГ. Вишневская А.А. и Каменская В.М. (1962) отмечают фрагментарность альфа-ритма и нарушение региональных различий. Кроме того, имеется межполушарная асинхронность, интерпретируемая как дезорганизация ритмов (Gruzelier, 1999). Ряд авторов подтверждает снижение спектральной мощности ритмов ЭЭГ у больных шизофренией (Begic et el., 2000). Кроме того, больные с позитивной и негативной симптоматикой могут иметь разнонаправленные изменения ритмов ЭЭГ. Так, спектральная мощность гамма-ритма у больных шизофренией с позитивной симптоматикой выше, чем в норме, у больных с преобладанием негативной симптоматикой — ниже (Стрелец, 2010). В работах В.Б. Стрелец (1997) также было показано асимметричное распределение спектральной мощности ритмов ЭЭГ, которое более выражено у «острых» больных, также было отмечено- снижение спектральной мощности амплитуды всех ритмов, кроме бета2, у больных как с позитивными, так и с негативными симптомами, причем у вторых это снижение было выражено сильнее.
Исследования, проведенные с использованием методики пространственно-временной кластеризации, указывают на статистически значимое увеличение числа дипольных локализаций источников альфа-ритма в кластерах, локализованных в лимбической коре и гиппокампе, и источников тета-ритма в кластерах в областях височной, лобной коры и в гиппокампе (Верхлютов В. М. с соавт, 2001, 2006). Важную роль представляет собой метод анализа когерентности и другие методы, которые позволяют изучать функциональные взаимосвязи между корковыми- областями. Так, ряд авторов нашли измененные по сравнению с нормой связи между различными корковыми областями. Прежде всего, обнаружены увеличение или уменьшение количества связей на тета-, альфа- и низких бета-частотах (Bennet, 1997; Frith, 1992; Е. Merin, Т. Floyd, 1992; 1996; G. Tononi , G. Edelman, 2000). При этом Стрелец с соавт. было показано отсутствие межполушарных связей у больных шизофренией на высоко частотном бета-ритме и снижение его амплитуды при когнитивных нагрузках (Strelets, Novototsky-Vlasov, Golikova, 2002). Так, выполнение когнитивных заданий, требующих активного участия внимания и памяти, в норме сопровождается значительным усилением, синхронности гамма-ритма в разных областях мозга, в то время как у больных шизофренией такая синхронность отсутствует, что может являться одной из основных характеристик нарушения когнитивных функция при данном заболевании. Имеющиеся у больных связи на менее частотных уровнях, по-видимому, оказываются недостаточными для регуляции таких важных психических процессов как внимание, когнитивные функции и, возможно, сознание. Дж. Грузе лье так же показал нарушение баланса межполушарной активации, как по электроэнцефалографическим, так и по электродермальным показателям (J.Gruzelier 1999). Такимобразом,-нарушение взаимосвязи между разными"областями мозга приводит к невозможности объединения всех вовлеченных в когнитивный процесс областей по принципу гештальта (G. Tononi, G. Edelman, 2000) и делает невозможным адекватно выполнять задания и ориентироваться по контексту. Этот факт также находит место при когнитивном дефиците, который, прежде всего, выявляется нейропсихологическими методами.
Метод вызванных потенциалов позволяет исследовать процессы, связанные с вниманием, памятью, информационной переработкой стимулов, понимание контекста, семантическую переработку информации и др. При исследовании ВП у больных шизофренией было выявлено ряд изменений касающихся прежде всего поздних компонентов. Так в работах В.Б. Стрелец было показано снижение поздних компонентов ВП при этом заболевании при относительной сохранности ранних (В.Б. Стрелец, 1968; 1969), что, по мнению Иваницкого A.M. с соавт. (1976, 1984), указывает на нарушение оценки значимости раздражителей при этом заболевании.
Кроме того, было также обнаружено, что у больных с негативными симптомами выявляется более высокая по сравнению с нормой амплитуда положительных компонентов ВП с латентностью 50-100 мс, в то время как у больных с позитивными симптомами амплитуда этих компонентов ниже, чем в норме. Эти явления объясняются с точки зрения избыточного процесса иссечения синапсов ("pruning") в пубертатном периоде или, наоборот, с точки зрения его недостаточности (Silverstein, Schenkel, 1997; Knight, Silverstein, 1996; Silverstein et al., 1996; 2000).
При исследовании слуховых вызванных потенциалов в рамках oddball парадигмы были выявлены так же ряд изменений в амплитуде и латентности компонентов ВП, характерных для больных шизофренией. Так, ряд авторов отмечает снижение амплитуды компонентов N100 на незначимый стимул (Лебедева И.С7, 2007, 2008;"Fbfd J."2001; Laurent А., 1999; O Donnell В., 2004), снижение амплитуды РЗОО (Лебедева И.С., 2007; Bramon Е., 2004; Higashima М., 2003; Kim М. 2003; Laurent А., 1999; Wang J., 2003), а также увеличение латентности компонета РЗОО (Лебедева И.С., 2007; Bramon Е., 2004; Higashima М., 2003; Kim М. 2003; Laurent A., 1999). При этом амплитуда РЗОО имеет отрицательную корреляцию с выраженностью как позитивной (Egan М., 1994; Higashima М., 2003; Mathalon D, 2000) так и негативной симптоматики (Pfefferbaum A., et al., 1989). Исследование родителей больных шизофренией показало, что для них характерны схожие изменения ВП, а именно — снижение амплитуды компонентов N100 и РЗОО, а также увеличение латентности компонента РЗОО (Лебедева И.С., 2008; Bramon Е., 2004; Frangou S, 1997; Kidigami Y, 1991; Roxborough H, el al., 1993).
Особенности вызванных потенциалов при восприятии и переработке вербальных стимулов при шизофрении
Нарушения мышления и речи являются фундаментальными для шизофрении. Предполагается, что дефицит переработки языковой информации является характерным для шизофрении (Minzenberg et al., 2002). Множество фактов указывает на то, что при этом заболевании наблюдается дефицит сенсорной переработки, которая взаимодействует с когнитивными процессами более высокого порядка (Chen et al., 2008; Kim et al., 2009; Turetsky, 2009; Haenshel et al., 2007). У больных шизофренией наблюдается патологическая нейронная осциллаторная активность на звуки речи (Hirano et al., 2008), нарушение функциональной латерализации речевой переработки (Nigan et al., 2003), нейроанатомические диссоциации во время семантической интеграции (Kuperberg et al., 2008) и высокий уровень нарушения чтения (Revheim et al., 2006).
Было обнаружено, что подростки, относящиеся к группе высокого клинического риска шизофрении при выполнении задания, требующего рассуждения, показывают более высокую нейрональную активность в связанных с речью регионах мозга, включая медиальную префронтальную кору билатерально, левую нижнелобную область, среднюю височную извилину и переднюю поясную извилину (Sabb FW, et all., 2010).
В работе Кайзер с соавт. была обнаружена редукция old-new-эффекта (увеличение позитивности в интервале 300-800мс на узнанный повторный „стимул)., у „больных .шизофренией в .латеральной-височно- . теменной области (репрезентация стимула), но не было отличий от нормы в среднетеменной области (Kayser J. et al., 2010). Редукция этого эффекта была более выражена для слов, чем для лиц, что также доказывает с нарушением фонологической обработки информации. Ранее эти же авторы показали снижение ранних негативных компонентов ВП (N1, N2) при шизофрении в задании, связанном с узнаванием слов (Kayser J. et al., 2009).
Исследования с применением ВП обнаруживают при шизофрении дефицит информационной обработки на разных этапах, включая сенсорную регистрацию (которая отражается в N1), автоматизированную детекцию изменений (MMN), внимание к новому или редкому стимулу (РЗа) и успешное распознавание целевого стимула (РЗб). Таким образом, эти три компонента (N1, MMN, Р300) отражают нарушения автоматизированных процессов и процессов, связанных с вниманием. Они могут быть обусловлены генетическим эндофенотипом и, следовательно, являться биологическими маркерами шизофрении (Rissling AJ, Light GA, 2010)
В основе некоторых симптомов шизофрении может лежать патологическая активация семантических нейросетей (Spitzer, 1997), в результате чего наступают иррелевантные и причудливые ассоциации (Andreasen, 1979), дезорганизованное мышление и речь (Kreher е al.). В связи с этим, исследования в русле парадигмы N400 прайманг-эффекта могут пролить свет на понимание процессов семантической переработки информации при данном заболевании. N400 должна возникать на непраймированный стимул, когда он не соответствует контексту, независимо от того, как он предъявляется, или его формы и модальности.
Кианг с соавт. (2010) обнаружили, что у респондентов с высокими балами по шкале шизотипии целевые (вторые) слова в косвенно (не "прямо связанных) парах "вызывали "меньшую амплитуду N400," "чем "у респондентов с низкими баллами. Такую корреляцию между уровнем шизотипии и сниженным N400 прайминг-эффектом подтверждают многие исследователи (Kiang and Kutas, 2005; Kimble et al., 2004; Niznikiewicz et al., 2004, 1999). Возможной причиной этого является то, что при шизотипии происходит увеличение степени, до которой данный стимульный концепт активирует свои относительно более слабые связи в семантической нейросети, что приводит к необычным ассоциациям в языке и придании смысла.
В исследовании Маталон с использованием праймированных и непраймированных слов показало, что по сравнению со здоровыми людьми пациенты с шизофренией имеют 1) более негативный N400 на праймированные слова и 2) менее негативный N400 на непраимированные слова (Matalon, 2002, Kiang et al., 2008). При этом промежуточно праймированные цели вызывают меньшую негативность N400 у больных по сравнению со здоровыми испытуемыми. Так, амплитуда N400 на слово „утка" у больных была менее негативна, когда оно праймировалось рисунком „лебедя", чем у здоровых, что может отражать нечувствительность на тонкие неконгруентности в языке (Mathalon et al.2002). При этом, больные с наиболее тяжёлыми негативными симптомами показывают меньшую чувствительность к тонким различиям между различными типами непраймированных слов. Эти же данные подтверждает исследование Кианг с соавт. Используя прайминг парадигму для изучения семантических нейросетей, они получили у здоровых наиболее высокую амплитуду N400 после непраймированной цели, промежуточную после непрямого праймирования цели и наименьшую после прямого праймирования цели. В то время как у больных N400 амплитуда не различалась между этими целями. Поскольку у больных, как на прямое, так и непрямое прймирование N400 была более негативна, чем ожидалось, то авторы "предполагают "что-" больные "имеют чрезвычайно бграниченігую семантическую нейросеть (Kiang et al., 2008).
Таким образом, у больных наблюдается патологическая позитивность (редуцированная негативность) соответствующая латентности компонента N400 на непраимированные стимулы и патологическая (выше, чем в норме) негативность на праймированные. Патологически позитивная волна ПСС - аналог гиперпрайминга, предполагающий патологически облегчённую активацию соответствующей семантической нейросети, что позволяет интеграцию слишком (необоснованно) широкого ранга стимулов в предшествующий контекст. В то время как патологическая негативность на этой латентности вслед за праймирующим стимулом предполагает, что стимул не подходит соответствующему контексту, как это понимает субъект, возможно, из-за недостаточности или дефицита использования контекста. Это дефицитарное использование семантического контекста может быть примером общей неспособности перерабатывать и удерживать контекст, что было отмечено многими авторами (Barcy et al, 2001; Carter et al., 2001; Henik et al., 2002; Servan-Schreiber et al., 1996; Ford et al., 2004). Однако патологическое возникновение N400 на праймированные стимулы может также являться результатам плохой рабочей памяти на контекст, если интервал между праймом и целью длительный (Bobes etal., 1996);
Запись электроэнцефалограммы и анализ
Запись производилась с частотой опроса 200Гц, фильтрами 0.3-70Гц. Сопротивление было меньше ЮкОм. ЭЭГ в отведениях каждого полушария регистрировали Ьтносйльно "мочки" соответствующего" уха, затем в режими off-line данные пересчитывались относительно объединенных ушей. Из исходных записей ЭЭГ вручную удаляли реализации с амплитудой более ЮОмкВ. Далее ЭЭГ очищалась от артефактов с помощью методики, основанной на использовании метода главных компонент (Новотоцкий-Власов В.Ю. с соавт., 2007). Усреднялись интервалы ЭЭГ, начинающиеся за 300 мс до подачи стимула и заканчивающиеся через 500 мс после нее. Анализировалась амплитуда и латентность компонентов ВП на разных этапах обработки вербальной информации. Затем проводилось сравнительное исследование амплитуд и латентностей ВП у здоровых испытуемых и больных шизофренией с хронометрией ответов на стимулы и вычислением процента ошибок. Усреднение ВП производилось раздельно для разных типов стимулов и ответов в различных условиях: 1) пассивное восприятие стимулов; 2) нажатие кнопки на слова; 3) нажатие кнопки на псевдослова.
Для каждого испытуемого была определена средняя амплитуда потенциалов в каждом из отведений в следующих временных интервалах: от 105 до 155, который соответствует компоненту Р100 в задних областях / N100 в передних областях, от 155 до 215 мс (компонент N170 в задних областях / компонент Р200 в центрально-теменных областях), от 235 до 310 мс и 310 - 380 (два пика компонента Р300), от 380 до 500 мс (компонент N400). Интервалы выбирались на основе визуального анализа по пересеченим линий усредненного по группе ВП с изолинией. Амплитуда потенциала в каждом временном интервале считалась как среднее значение амплитуд потенциалов в данном временном интервале. Число усредненных реализаций для каждого типа стимулов составило от 40 до 75.
Для оценки автоматических процессов обработки вербальной информации особое внимание уделено анализу латентности ранних компонентов ВП (Р100 и N170) при пассивном чтении слов и псевдослов. —Использовали следующий"метод. Наначальном этапе анализа проводили усреднение вызванных потенциалов по группам испытуемых. Выделяли волну Р100 и компонент N170, являющийся отражением информационного синтеза в проекционных областях (Иваницкий, Стрелец, 1977). Затем в индивидуальных потенциалах находили экстремумы амплитуды, наиболее приближенные по латентности к пиковой латентности Р100 и N170 по группе в интервале от 80 мс до 250 мс и фиксировали их латентность. В случаях, когда в индивидуальных потенциалах в интересующем интервале латентностей находились два или более экстремума, из них выбирали тот, который был ближе к пиковой латентности Р100 и N170 усредненного ВП. Далее индивидуальные значения латентности Р100 и N170 сравнивали в каждом задании в каждой из групп испытуемых, а также между группами.
Статистическая обработка данных полученных нейрофизиологических показателей проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 8.0. Использовался метод дисперсионного анализа (ANOVA RM - метод повторных измерений), непараметрический критерий Манна-Уитни для межгрупповых сравнений и критерий Вилкоксона - для внутригрупповых сравнений. При дисперсионном анализе эффекты факторов исследовали по факторам «группа», «область», «полушарие» между группой здоровых испытуемых и больных шизофренией. При определении достоверности влияния основных факторов и их взаимодействия учитывалась поправка Гринхауза-Гайзера.
Сравнение амплитуды компонентов ВП
Позитивная волна Р100 развивалась в задних отделах в интервале 105-150 мс, в передних отделах в это время наблюдалась негативная волна N100. В норме различий в амплитудах этих компонентов на слова и псевдослова в данном временном интервале не обнаружено. В группе больных амплитуда волны N100 была выше для слов, чем для псевдослов в лобной области правого полушария (Рис.7). В группе больных по сравнению с группой здоровых испытуемых отмечено снижение амплитуды этой волны в передних отделах коры, как для слов (F3, р 0.01; F4, р 0.05), так и для псевдослов (Fpl, р 0.03; Fp2, р 0.03; F3, р 0.02 F4, р 0.05, Fz, р 0.03).
Негативная волна N170 развивалась в интервале 150-215 мс и была более выражена в затылочных и нижневисочных областях левого полушария. В этом же временном интервале в центрально-теменной области билатерально развивалась позитивность, соответствующая волне Р200. При внутрисерийном сравнении, как в норме, так и у больных различий в амплитуде ВП на слова и псевдослова в данном временном интервале не обнаружено.
Дисперсионный анализ амплитуды компонента Р200 выявил значимость фактора «Группа» как для слов (F(l,60)=8.35, р=0.005; по средней линии взаимодействие факторов «Группа» и «Область» F(2,120)=3.44, р=0.0044), так и для псевдослов (F(l,60)=7.176, р=0.0095; по средней линии: F(l,60)=4.66, р=0.035). Амплитуда волны Р200 была выше у здоровых испытуемых, как для слов в лобной области правого полушария и в центральной области (F4, р 0.004; F8, р 0.008; Cz, р 0,008), так и для на псевдослов в центральной и лобной области, преимущественно справа (F4, р 0.02; F8, р 0.05; Fz, р 0.02; Cz, р 0.02). Рис.8.
В норме позитивная волна Р300 имела два пика. Первый пик позитивности отмечался в интервале 235-310 мс и был более выражен в теменных областях. У больных первый пик волны Р300 отсутствовал. В норме различий в амплитуде этого компонента на слова и псевдослова в данном временном интервале не обнаружено. Тогда как в группе больных слова вызывали большую негативность в лобной и нижневисочной области правого полушария (Fp2, р 0.05, Т6, р 0.02), а псевдослова вызывали большую негативность в нижневисочной области левого полушария (Т5, р 0.03) (Рис.9). компонента Р300 (первый пик) выявил значимость фактора «Группа» как для слов (F( 1,60)= 11.87, р=0.001), так и для псевдослов (F( 1,60)= 11.28, р=0.0014; по средней линии: F(l,60)=4.48, р=0.039). Амплитуда вызванной активности в этом временном интервале была выше у здоровых испытуемых по сравнению с больными как на слова теменной области левого полушария и в височной области правого полушария (РЗ, р 0.02; Т4, р 0.02), так и на псевдослова в теменной области левого полушария и в лобной и височной областях правого полушария (РЗ, р 0.03; F8, р 0.01; Т4, р 0.02) (Рис.10). Второй пик позитивности в норме отмечался в интервале 310-385 мс и был более выражен теменных областях, различий в амплитуде этой волны на слова и псевдослова обнаружено не было. В группе больных в этом временном интервале также развивалась волна РЗОО, максимально выраженная в теменных областях коры, однако отмечалась также и передних областях. В лобной области правого полушария позитивность была выше для псевдослов, чем для слов (FP2,P 0.04)(PHC.11).
Дисперсионный анализ амплитуды компонента Р300 (второй пик) выявил значимость фактора «Группа» для слов (F(l,60)=4.98, р=0.029). Амплитуда этого компонента была выше в норме, чем при шизофрении на слова в нижневисочной области правого полушария (Т5 0.02). В передних областях в это время наблюдалась негативность, которая была выше в норме, чем при шизофрении на слова в лобной области правого полушария (F3 0.05). Компонент N400 В норме негативная волна N400 развивалась в интервале 385-500 мс. В норме псевдослова вызывали большую негативность, чем слова в лобной, левой лобной, центральной и правой центральной области (Fz, р 0.02; Cz, рО.01; С4, р 0.02; F3, р 0.01), в тоже время в левой височной области слова вызывали большую негативность, чем псевдослова (Т5, р 0.04) (Рис.12). Согласно межгрупповому анализу, амплитуда этой волны не различалась у здоровых и больных испытуемых, как для слов, так и для псевдослов. Таким образом, амплитуда волн N100 и Р200 была ниже у больных, чем у здоровых испытуемых. Эти различия наблюдались в передних отделах мозга, что подтверждает факт недостаточности функционированием префронтальной коры у больных шизофренией (Kraepelin Е., 1919, Wienberger D.R. et al.,1994, Schoder J. et al., 1995). При манифестации заболевания у взрослых структурные изменения (потери серого и белого вещества) наиболее выражены именно в лобной и височной долях мозга (Gur R.E., et al., 1998, Mathalon D.H., 2001, van Haren N.E., et al. 2007, 2008; Bagary M.S., et al., 2003, Frumin M., Golland P., Kikinis R. et al., 2002, Szeszko PR., et al., 2005, Whitford T.J., et al., 2007).
Снижение амплитуда волны P300 у больных по сравнению со здоровыми испытуемыми на оба типа вербальных стимулов наблюдались в левой теменной и правой височной области. Редукция волны Р300 при шизофрении, также объясняется структурными нарушениями, которые снижают активность генераторов этой волны, что проявляется в нарушении внимания, памяти и оценки значимости поступившей информации (Лебедева И.С. с соавт., 2008; Polich J., 19886 2003; Ford J., et al. 2001).
He обнаружено межгрупповых различий в амплитуде волны N400. В обеих группах псевдослова вызывали увеличение волны N400, то есть наблюдался эффект неконгруентности, который объяснялся тем, что несоответствующее, неправильное слово прерывает процесс лингвистической обработки и вызывает дополнительную обработку с включением произвольного внимания (Kutas М., Hillyard А., 1980; Kutas W. ,"Van"PettenX.,Г 1990)7 В норме этот эффект наблюдался"в более передних областях и затрагивал больше зон.
