Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время установлена взаимосвязь мозга, эмоционального состояния и иммунологической реактивности (Девойно и др.,1991-2009; Ader, 2000; Рыбакина, Корнева, 2005; Glaser, Kiecolt-Glaser, 2005; Столяров и др., 2006; Pasquini, Boindi, 2007; Крыжановский и др., 2010; Ветлугина и др., 2010; Maes et al., 2011a,b). Основополагающее значение в этих взаимоотношениях имеют центральные нейромедиаторные механизмы, которые вовлечены в развитие психоэмоциональных состояний и психических расстройств (Девойно и др., 1991-2009; Miczek et al., 2002; Hodaie et al., 2007; Parsey, 2010), а также в контроль иммунной функции (Девойно, Ильюченок, 1993; Qiu et al., 1996; Pellegrino, Bayer, 1998-2002; Идова и др., 2004-2010).
В последние годы особое внимание привлекает вопрос о роли нейроиммунного взаимодействия при депрессивных расстройствах (Арушанян, Бейер, 2004; Remlinger-Molenda, Rybakovsky, 2010; Сapuron, Miller, 2011; Haroon et al., 2012). Это связано с тем, что в современном обществе депрессивные состояния являются наиболее распространенной психопатологией (Anisman et al., 2008; Bruce, 2008), сопровождающейся не только нейрохимическими и поведенческими изменениями, но и глубокими нарушениями различных звеньев иммунитета, что повышает у больных депрессией риск возникновения инфекционных, онкологических, воспалительных и других заболеваний (Capuron et al., 2007; Sephton et al., 2009; Blume et al., 2011). В свою очередь, иммунологическая дисфункция вносит важный вклад в патогенез депрессивных состояний (Miller, 2010; Blume et al., 2011).
Хотя в настоящее время сложно выделить ведущий нейрохимический признак депрессивных расстройств, наиболее широко распространенной является «серотониновая гипотеза», которая объясняет их развитие нарушением 5-НТ нейропередачи на уровне 5-НТ транспортера, а также пре- и постсинаптических 5-HT, главным образом, 5-НТ1А-и 5-НТ2А-рецепторов (Drevets et al., 2007; Hayes, Greenshaw, 2011; Homberg, 2012). Следует отметить, что практически все другие существующие теории депрессии пересекаются с «серотониновой», что обусловлено взаимосвязью функционального состояния 5-НТ системы с действием провоспалительных цитокинов (Dunn et al., 2005; Dantzer, 2007; Raison et al., 2009), нейротрофического фактора (BDNF) (Сasarotto et al., 2012) и активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Bijak et al., 2001).
При рассмотрении вопроса о роли в механизмах возникновения депрессии различных 5-НТ-рецепторов особый интерес представляет 5-НТ1А-тип, участие которого установлено не только в регуляции 5-НТ нейропередачи, эмоциональных и поведенческих реакций (Olivier et al., 1995; De Boer et al., 1999; Попова, Науменкo, 2010), но и патогенезе депрессивных заболеваний, а также обеспечении модулирующей активности антидепрессантов (Overstreet et al., 2003; Drevets, 2007; Boldrini et al., 2008; Albert, Le Francois, 2010; Ohno, 2010; Bose et al., 2011; Rainer et al., 2012). В развитие депрессивных расстройств включены 5-НТ1А-рецепторы как постсинаптической, так и пресинаптической локализации (Borg et al., 2008; Savitz, Drevets, 2009; Parsey et al., 2010). Последние представлены в основном соматодендритными ауторецепторами, расположенными на клеточных телах нейронов ядер шва среднего мозга (De Vry, 1995; Barnes, Sharp, 1999; Pinеуro, Blier, 1999), играющих важную роль в контроле иммунной функции (Девойно, Ильюченок, 1993).
Как известно, 5-НТергическая система оказывает тормозное влияние на иммунные реакции, ее активация вызывает иммуносупрессию. Существенный вклад в этот процесс в норме, а также при психоэмоциональном напряжении вносят именно 5-НТ1А-рецепторы (Devoino et al., 1994; Hennig et al., 1996; Идова и др., 2001, 2005; Жукова, 2003; Давыдова, Идова, 2007; Idova et al., 2008; Идова, Давыдова, 2009). Вместе с тем, несмотря на эти данные, вопрос о роли 5-НТ1А-рецепторов в процессе иммуномодуляции при депрессивных состояниях до настоящего времени остается открытым.
Учитывая многообразие форм депрессий, сложность взаимодействия нейроиммунных и психических процессов, все большее значение приобретает поиск адекватных моделей депрессивных расстройств, позволяющих оценить комплекс факторов, имеющих патогенетическое значение, среди которых генетические особенности и длительные эмоциональные стрессирующие воздействия являются наиболее важными (Yacoubi, Vaugeois, 2007; Bartolomucci, 2007; Pompili et al., 2010; Gomez-Lazaro et al., 2011).
Показано, что депрессивно-подобное поведение, сформированное у мышей линии С57BL/6J в результате социального стресса (Kudryavtseva et al., 1991; Августинович и др., 2004), характеризуется активацией 5-НТергической системы (Девойно и др., 2000, 2009), изменением функционального состояния 5-НТ1А-рецепторов мозга (Августинович и др., 2004), а также сопровождается перераспределением основных субпопуляций Т-лимфоцитов (СD8+ и СD4+) (Девойно, Ильюченок, 1993; Идова и др., 2000, 2004; Тендитник и др., 2004; Девойно и др., 2009) и снижением IgM-реакции (Девойно и др., 1991- 2009; Альперина, Павина, 1996).
В связи с вышеизложенным, особую важность приобретают исследования, направленные на изучение характера развития иммунной реакции у животных при изменении активности 5-НТ1А-рецепторов с использованием различных моделей депрессивно-подобных состояний.
Целью исследования является выяснение роли пре- и постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в иммуномодуляции у животных с депрессивно-подобным состоянием различного генеза и выраженности.
Задачи исследования
1. Определить содержание основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+), а также CD16+/32+ клеток в периферической крови и селезенке у интактных мышей линии ASC с наследственно детерминированным депрессивно-подобным поведением.
2. Оценить характер изменения IgM- и IgG-ответа при депрессивно-подобных состояниях, обусловленных генетическими факторами (мыши линии ASC) или воздействием социального стресса (10 и 20 дней конфронтаций у С57BL/6J мышей).
3. Выяснить особенности влияния на иммунный ответ активации и блокады 5-НТ1А-рецепторов при генетически детерминированном депрессивно-подобном состоянии и сформированном в результате социального стресса.
Научная новизна полученных данных
В настоящей работе впервые показано:
- независимо от используемой экспериментальной модели (генетическая предрасположенность или воздействие социального стресса) депрессивно-подобное состояние характеризуется угнетением IgM- и IgG-иммунного ответа;
- генетической особенностью мышей линии ASC с наследственно детерминированным депрессивно-подобным поведением является снижение в периферической крови и селезенке индекса иммунореакивности (СD4/CD8), обусловленное уменьшением числа CD4+ клеток и повышением CD8+ клеток;
- активация постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов (8-ОН-DPAT, 1.0 мг/кг) вызывает угнетение иммунного ответа у контрольных животных без депрессивных проявлений, повышает иммунологическую реактивность у мышей ASC с наследственно детерминированным депрессивным поведением и не оказывает эффекта у мышей линии C57BL/6J с депрессивным поведением, сформированным в условиях социального стресса;
- активация соматодендритных (8-ОН-DPAT, 0.1 мг/кг) или блокада постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов (WAY-100635, 1.0 мг/кг) повышает сниженную при депрессивно-подобном состоянии иммунологическую функцию только на ранних стадиях его развития (10-дневный опыт поражений у мышей линии C57BL/6J);
- эффект на иммунный ответ изменения активности пре- и постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов зависит от причины возникновения депрессивно-подобного состояния и обусловлен функциональным состоянием 5-НТ1А-рецепторов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Настоящая работа вносит существенный вклад в понимание рецепторных механизмов модулирующего влияния 5-НТергической системы мозга на иммунологическую функцию при развитии депрессивных состояний. Впервые представлены доказательства, что эффект избирательной активации и блокады пре- и постсинаптических серотониновых 5-НТ1А-рецепторов на иммунный ответ зависит от выраженности и генеза депрессивно-подобного состояния. Данные представляют интерес с точки зрения применения фармакологических средств, используемых для лечения депрессивных и тревожных расстройств, действие которых в значительной мере определяется влиянием на 5-НТ1А-рецепторы, включенные в механизмы нейроиммуномодуляции.
Использование двух моделей депрессивно-подобного состояния – генетически детерминированного и выработанного в результате длительного опыта конфронтаций при социальном стрессе – является перспективным для выявления сопряженности уровня иммунного ответа, функциональной активности медиаторных рецепторов и выраженности депрессивного состояния разного генеза, а также для разработки новых принципов иммунокоррекции и подбора наиболее эффективной схемы лечения с учетом особенностей депрессивного состояния.
Полученные данные включены в курс лекций «Психонейроиммунология» для студентов Новосибирского Государственного Университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Наследственно детерминированное депрессивно-подобное поведение у интактных мышей линии ASC характеризуется изменением содержания в периферической крови и селезенке CD4+Т-хелперов, CD8+Т супрессорных/цитотоксических клеток и CD16+/32+ клеток, имеющих в основном киллерную функцию, а при иммунизации Т-зависимым антигеном - низкой IgM- и IgG-иммунной реактивностью, которая нормализуется после хронического применения антидепрессанта флуоксетина.
2. Эффект изменения активности 5-HT1А-рецепторов на иммунный ответ зависит от генеза и стадии развития депрессивно-подобного состояния и определяется функциональным состоянием 5-HT1А-рецепторов пре- и постсинаптической локализации.
Апробация материалов диссертации
Данные были представлены и обсуждены на Конкурсе молодых ученых НИИ физиологии, 2009; V и VI Всероссийских конференциях «Нейроиммунопатология», Москва, 2008 и 2010; XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 2009; ХХI съезде физиологического общества им. И.П. Павлова, г. Калуга, 2010; 7 международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Украина, 2011; III Съезде физиологов СНГ, Ялта, Украина, 2011.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, включенных в список ВАК.
Объем и структура диссертации
