Введение к работе
Актуальность исследования. В постнатальном онтогенезе
репродуктивная функция млекопитающих, проходя определённые этапы
развития, подвергается неуклонной инволюции. Согласно
нейроэндокринной теории старения, это происходит в результате
прогрессивного снижения чувствительности гипоталамических и
периферических рецепторов к гормонам и медиаторам (Dilman V.M.,
1994). Физиологические механизмы инволюции рассматриваются
современной наукой с позиции общности сигнальных молекул,
вырабатываемых в трех регуляторных системах организма - нервной,
эндокринной и иммунной. Нарушения нейроиммуноэндокринного
гомеостаза занимают важное место в сложной цепи процессов,
приводящих к старению клеток, тканей, органов и организма в целом,
ведут к заболеваниям, ассоциированным с возрастом (Пальцев М. А. и др.,
2009). Важным звеном в патогенезе болезненных состояний и заболеваний
нервной и иммунной систем, возникающих с возрастом, является избыток
глюкокортикоидных гормонов при реализации адаптационного синдрома.
Повышение концентрации кортикостероидов усиливает
свободнорадикальные процессы в организме, оказывает нейротоксические эффекты на гипоталамические ядра и является одной из главных причин старения центральной нервной системы (Хавинсон В.Х., Коновалов С.С, 2009). Разработка способов повышения устойчивости (в том числе и фармакологической) к повреждающему действию стресса и ускорению процессов адаптации остаётся актуальной задачей современной физиологии и медицины.
Экспериментальными и клиническими научными работами обоснована целесообразность применения более 20 веществ (геропротекторов), защищающих организм от преждевременного старения, способных увеличивать продолжительность жизни и улучшать её качество в молодом и зрелом возрасте. Теоретической основой использования антиоксидантов в качестве геропротекторов является свободнорадикальная теория старения. Экспериментальные и клинические исследования показали увеличение продолжительности жизни и другие положительные эффекты применения альфа-токоферола в качестве геропротектора (АнисимовВ.Н.,2000).
В настоящее время механизмы действия антиоксидантов и пептидных препаратов, в частности клинически используемого препарата «тималин», на молекулярном и клеточном уровнях изучены недостаточно. Между нейроэндокринной и иммунной системой существуют многочисленные взаимосвязи. Пептидные факторы эпифиза и тимуса влияют на состояние нейроэндокринных органов и иммунитет, а рецепторы клеток иммунной и нервной системы перекрывают друг друга.
Пептиды тимуса рассматриваются в качестве связующего звена между
лимфоидной системой и центральными органами нейрогуморальной
регуляции гомеостаза (Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н., 2003). Согласно
концепции регуляторного пептидного каскада, после экзогенного введения
какого-либо пептида или его эндогенного выброса происходит
освобождение других пептидов, для которых исходный пептид служит
индуктором (Ашмарин И.П., Обухова М.Ф., 1986). Следуя этой концепции,
можно предположить, что пептиды тимуса могут влиять на выработку
пептидов эпифиза, и многие эффекты этих препаратов будут опосредованы
пептидами эпиталамуса. Функциональная активность различных
физиологических систем организма зависит от сохранения на высоком
уровне половой и репродуктивной функции в течение всего
постнатального онтогенеза. В этой связи актуально исследование
особенностей функционирования гипоталамо-гипофизарно-
репродуктивной системы на этапах онтогенеза и в условиях применения геропротекторов.
Цель исследования, изучение онтогенетических особенностей функционирования гипоталамо-гипофизарно-репродуктивной системы при изменении антиоксидантного статуса организма и их модуляция геропротекторами.
Задачи исследования:
-
Изучение возрастных и половых различий морфофункционального состояния нейронов преоптической области, аркуатного и супрахиазматического центра гипоталамуса белых крыс в норме, в условиях введения альфа-токоферола, тималина и действии острого стресса.
-
Изучение функционального состояния и половых различий в реакции гонадотропных клеток аденогипофиза при действии альфа-токоферола и синтетических антиоксидантов в дозах, соизмеримых с терапевтическими.
-
Исследование половых различий реакции периферических стероидпродуцирующих органов на дополнительное введение антиоксидантов в норме и дефиците половых гормонов.
-
Исследование уровня перекисного окисления липидов в организме животных разного возраста и пола, после введения альфа-токоферола и синтетических антиоксидантов в сопоставимых дозах, после гонадоэктомии.
Научная новизна исследования
Разработано концептуальное представление об онтогенетических особенностях функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при изменении антиоксидантного и гормонального статуса
организма. Показано модулирующее влияние геропротекторов при возрастном снижении чувствительности нейроэндокринных центров гипоталамуса, имеющих отношение к регуляции гонадотропной функции.
Впервые исследованы особенности ответа аркуатного, супрахиазматического центра и ростральной преоптической области гипоталамуса на введение альфа-токоферола животным на этапах онтогенеза. Выявлены особенности регуляторного влияния альфа-токоферола на функциональное состояние нейросекреторных клеток гипоталамуса у молодых и старых животных.
Установлена гормонозависимость эффектов альфа-токоферола на нейроны ростральной преоптической области, аркуатного и супрахиазматического центров и их ориентация на рецепторные зоны действия стероидов. Наблюдаемая реакция ядер нейросекреторных клеток на введение альфа-токоферола более выражена на ранних этапах постнатального онтогенеза. Установлено, что действие альфа-токоферола зависит от пола животных, выражено более значительно у самок и связано с неантиоксидантными свойствами альфа-токоферола.
Показано, что повышение концентрации кортикостерона плазмы крови при стрессе тормозит функциональную активность нейронов аркуатного центра гипоталамуса, особенно у молодых самок, с возрастом эта реакция ослабевает.
Получены принципиально новые данные о свойствах препарата «тималин», введение которого, в отличие от альфа-токоферола, повышает функциональную активность нейросекреторных клеток ростральной преоптической области и аркуатного центра гипоталамуса только у молодых животных.
Экспериментально доказано существенное влияние введения антиоксидантов на морфо функциональное состояние гонадотропоцитов аденогипофиза у молодых половозрелых животных и выраженный протекторный эффект альфа-токоферола ацетата на морфофункциональное состояние гонадотропоцитов аденогипофиза после гонадоэктомии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Уменьшение чувствительности к стероидным гормонам нейронов ростральной преоптической области и аркуатного центра гипоталамуса связано с активацией реакций свободнорадикального окисления в процессе онтогенеза и снижением общей антиокислительной активности крови.
-
Альфа-токоферол тормозит функциональную активность нейросекреторных клеток ростральной преоптической области, аркуатного и супрахиазматического центра гипоталамуса. Степень изменения активности зависит от возраста животных.
-
Препарат «тималин» повышает морфофункциональную активность нейросекреторных клеток ростральной преоптической области и аркуатного центра гипоталамуса.
-
У молодых половозрелых крыс антиоксиданты изменяют морфофункциональное состояние гонадотропоцитов аденогипофиза, альфа-токоферола ацетат замедляет процесс старения гонадотропных клеток после гонадоэктомии.
-
Реакция надпочечников на гонадоэктомию и гонад на введение антиоксидантов зависит от особенностей стероидного профиля животных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Диссертационная работа является комплексным научным исследованием, результаты которого представляют значительный интерес для фундаментальной физиологии и медицины. Исследование особенностей функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы на этапах онтогенеза и в условиях применения геропротекторов выполнено с позиций современной интегративной физиологии, включающей разносторонний подход к анализу сложной и актуальной научной проблемы.
Теоретическую и практическую значимость имеют новые данные об особенностях функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в зависимости от возраста при изменении антиоксидантного статуса организма, роли антиоксидантов и пептидного препарата «тималин» в модуляции функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы.
Результаты экспериментов позволяют существенно углубить представления о роли антиоксидантов и пептидных препаратов в регуляции функций нейроэндокринной системы, а также о зависимости степени и направленности эффектов действия геропротекторов от пола животных. Результаты исследований важны для понимания механизмов нейрогормонального контроля функций репродуктивной системы. Они расширяют представления о механизмах действия альфа-токоферола, синтетических антиоксидантов, а также препарата «тималин» при старении организма, в условиях стресса и дефиците половых гормонов.
Полученные данные вносят вклад в понимание роли альфа-токоферола, синтетических антиоксидантов и тималина в модификации функционального состояния нейроэндокринной и адренокортикальной систем при интенсификации свободнорадикальных процессов, характерных для этапа возрастной инволюции.
Практическая ценность результатов исследования состоит в том, что полученные данные создают научную основу применения альфа-
токоферола, синтетических антиоксидантов и тималина в лечебной практике в условиях нарушения функций репродуктивной системы при старении организма, а также в профилактических целях.
Полученные научные данные могут быть использованы при чтении курса физиологии и патофизиологии в ВУЗах биологического и медицинского профиля.
Результаты исследований используются в учебном процессе при чтении лекций по физиологии человека и животных, чтении спецкурса по сравнительной физиологии нейроэндокринной системы в Астраханском государственном университете и в курсах лекций по нормальной и патологической физиологии в Астраханской государственной медицинской академии.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на научных конференциях Астраханского государственного университета (1999-2009); Международной научной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт - Петербург, 1999); V Международной конференции «Информатика. Образование. Экология и здоровье человека» (Астрахань, 2000); III Всероссийской научной конференции «Эколого-биологические проблемы Волжского региона и Северного Прикаспия» (Астрахань, 2002); II Международной научно-практической конференции: «Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования» (2009); Международной научной конференции, посвященной 75-летию Заслуженного работника высшей школы РФ, доктора биологических наук, проф. Д. Л. Теплого, «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2006); Первой Международной интерактивной конференции, организованной Федеральным агентством по образованию Московской области (МГОУ и АТУ, 2007); Всероссийской научно-практической конференции: «Принципы зелёной химии и органический синтез» (Ярославль, 2009); Международной научно-практической конференции: «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития» (Одесса, 2009); Международной научно-практической интернет-конференции «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании» (Одесса, 2009); X международном конгрессе: «Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, РУДН, 2009); V Miedzynarodowej naukowi-praktycznej conferencji «Aktualne problemy nowoczesnych nauk - 2009» (Praha, 07-15 czerwca 2009); V Mezinarodni vedecko-prakticka conference «Aplikovane vedecke novinky -2009» (Praha, 27 cervencu - 05 srpna 2009); Международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» Natural sciences &
humanism. «Актуальные проблемы анализа, технологии и применения биологически активных веществ» (Томск, 2010); 7-й международной научно-практической конференция «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, в том числе одна монография, 10 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских диссертаций.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения и обсуждения результатов собственных исследований, выводов. Общий объем диссертации -351 страница с 19 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 637 источников, в том числе 209 - отечественных и 428 - иностранных.
