Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы по теме диссертации 17
Глава 2. Характеристика материала, методы исследования 39
Глава 3. Слуховые вп в парадигме oddball у психически здоровых людей 66
Глава 4. Аномалии параметров компонентов слуховых вп в парадигме oddball у больных шизофренией 79
Глава 5. Изменения слуховых вп в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода 94
Глава 6. Анализ взаимосвязей между характеристиками волн слуховых вп и состоянием больного. Определение нозологической специфичности выявленных отклонений параметров слуховых вп в парадигме oddball 104
Глава 7. Изменения слуховых вп в парадигме oddball как потенциальные эндофенотипы шизофрении 118
Глава 8. Взаимосвязи между параметрами слуховых вп в парадигме oddball и параметрами ряда структур мозга 130
Глава 9. Аномалии слуховых вп в парадигме oddball в структуре мультидисциплинарных (психологических, иммунологческих и молекулярно-генетических) данных о патогенезе шизофрении 147
Заключение 166
Выводы 185
Список используемой литературы 188
- Слуховые вп в парадигме oddball у психически здоровых людей
- Аномалии параметров компонентов слуховых вп в парадигме oddball у больных шизофренией
- Изменения слуховых вп в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода
- Анализ взаимосвязей между характеристиками волн слуховых вп и состоянием больного. Определение нозологической специфичности выявленных отклонений параметров слуховых вп в парадигме oddball
Введение к работе
Актуальность исследования.
Одним из психических заболеваний, биологические исследования которых бурно развиваются в последние десятилетия, является шизофрения. Это эндогенное расстройство определяется как «психическое заболевание, характеризующееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики), длительным непрерывным или приступообразным течением и разной выраженностью продуктивных (позитивных) и негативных расстройств, приводящих к изменениям личности в виде аутизма, снижения энергетического потенциала, эмоционального обеднения и нарастающей инвертированности» (Тиганов А.С., 1987).
Проведенные Всемирной организацией здравоохранения обширные кросс-культуральные исследования показали, что частота шизофрении в разных популяциях составляет около 1%. Безусловно, подобная цифра мала по сравнению с встречаемостью других заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые или онкологические, однако, страдания, которые испытывает больной и члены его семьи, инвалидизация, высокие финансовые затраты на лечение — все это вместе с ореолом предубеждений, мифов и страхов в сознании других людей обуславливает особое отношение к данной болезни в социуме и объясняет те усилия, которые прилагает наука для выявления ее природы и излечения.
Еще почти девяносто лет назад Крепелин предположил, что в основе поведенческих аномалий при dementia praecox лежит поражение клеток коры больших полушарий мозга (Kraepelin Е., 1919, цит.по McCarley R. et al., 1997). С тех пор исследователи вновь и вновь обращаются к изучению морфологических, генетических, нейрофизиологических, биохимических, иммунологических аномалий при шизофрении — биологические
4 исследования в настоящее время доминируют в исследованиях механизмов патогенеза этого заболевания. Суммируя современные представления о шизофрении, уместно сослаться на схему, предложенную Lieberman J. et al. (2001). Ниже приводится ее модифицированный вариант (Рис.1).
Рис. 1. Этапы развития шизофрении (модифицированная схема Lieberman J. etal. (2001)
Примечание: Кривая линия - отклонения в состоянии больного человека относительно психически здоровых людей (уровень «нормы» - верхний горизонтальный отрезок).
Очевидно, что шизофрения является длительным мультифакторным заболеванием, патологические процессы в его основе берут начало задолго до манифестации психоза и не прекращаются после манифестации. Вместе с тем, общим для всех этапов развития болезни является такие нарушения как аномалии когнитивной (познавательной) сферы.
5 Возможность отнести нарушения познавательных функций к одним из
основных черт шизофрении отмечается большинством исследователей
(Поляков Ю. Ф., 1974; Савина Т.Д., Серебрякова Т.В., 1985; Зейгарник Б.В.,
1986; Критская В.П. с соавт., 1991; Аведисова А.С., Вериго Н.Н., 2001;
Критская В.Г., Мелешко Т.К., 2003; Магомедова М.В.,2003; Gold J.,
Weinberger D., 1995; Steinahauer S.R., Friedman D. 1995; Gur R. et al. 1997;
McCarley R.W. et al. 1999; Lieberman J.A. et al. 2001; Lewis R., 2004; Heinrichs
R.W., 2005; Green M.F., 2006). Согласно их данным, когнитивные
нарушения происходят на всех этапах заболевания, связаны с
выраженностью текущей симптоматики, генетическим предрасположением
к болезни и играют существенную роль в социальной адаптации больного.
Причина данных нарушений, в первую очередь, лежит в существовании при шизофрении определенного континуума аномалий тех структур головного мозга, которые ассоциируются с обеспечением когнитивных функций, таких как память, внимание и ряд других. Так, Shenton М. et al. (2001), анализируя 193 работы по МРТ-исследованиям при шизофрении, указывают, что в 74% работ обнаружена патология гиппокампа и миндалины, в 100% - редукция серого вещества в верхней височной извилине. В 59% исследований описывались аномалии префронтальной коры и орбитофронтальных зон, в 60% - теменной коры, в 68% указывались изменения в базальных ганглиях.
Данные других исследователей также подтверждают, что к числу наиболее часто встречающихся аномалий при шизофрении относятся редукция гиппокампа и миндалины (обзор Pearlson G., Marsh L. 1998; обзоры Hopkins R., Lewis S, 2000; Arnold S. 2000;. Wright I. et al., 2000; Van Erp T.G., et al., 2002). В исследовании Velakoulis D. et al. (2006) было показано, что редукция гиппокампа возникает на начальных стадиях заболевания и нарастает в процессе болезни, а также то, что на этот процесс не влияет прием нейролептиков (как типичных, так и атипичных), в то же время
изменения объемов- миндалины у этих больных не выявлялись. Сходные данные приводились по результатам мета-анализа A. Vita et al. (2006), хотя в исследованиях Joyal С.С. et al. (2003) редукция миндалины была обнаружена уже на ранних этапах заболевания. Также в большинстве исследований обнаруживается редукция серого вещества в зоне верхней височной извилины (обзор Niznikiewicz М., et al, 2003)
Более противоречивыми являются данные о вовлеченности базальных ганглиев в патогенез шизофрении (обзор Hopkins R., Lewis S, 2000), что связывается с влиянием нейролептиков, действующих на дофаминэргическую систему мозга (обзор Harrison P.J., 2000), хотя в ряде работ подобное влияние и не было выявлено (Tauscher-Wisniewski S. et al., 2002).
Крайне значимыми в этой связи являются результаты исследований, где, используя методологию семейных исследований и исследований в группах высокого риска (проводимых на испытуемых не получающих психотропные препараты), авторы показывают, что ряд морфологических изменений может наблюдаться и до манифестации шизофрении. К числу обнаруженных таким образом аномалий относят уменьшение объемов гиппокампа (Lawrie S.M. et al, 2001; обзор Niznikiewicz М., et al., 2003; Rijsdijk FV et al., 2005; Suzuki M et al., 2005; обзор Fusar-Poli P, et al., 2007), миндалины (обзор Niznikiewicz M., et al., 2003; Suzuki M et al., 2005), редукция серого вещества в верхней височной извилине (обзор Niznikiewicz М., et al., 2003), передней поясной извилине (Borgwardt S.G. et al., 2007), редукция базальных ганглиев и мозжечка (обзор Fusar-Poli P., et al., 2007). После манифестации болезни, по данным ряда авторов, структурные изменения нарастают - у больных шизофренией в возрасте до 45 лет показана редукция серого вещества, более выраженная, чем у психически здоровых испытуемых (Farrow T.F. et al., 2005), в последнем случае авторы описывают максимальные изменения с акцентом в передней поясной извилине.
7 Необходимо отметить, что, по мнению большинства исследователей,
патологические процессы, связанные с «поражением» головного мозга,
происходят еще на начальных стадиях онтогенеза. К числу «первичных»
повреждающих воздействий разные авторы относят вирусные инфекции,
осложнения в родах и сопутствующую гипоксию, по мнению других
исследователей, причиной патологии являются обусловленные
преимущественно генетически нарушения миграции клеток, аномальный
синаптогенез и ряд других процессов. Позже, под влиянием «вторичных»
факторов (стресс, неблагоприятные, например химические, воздействия,
употребление наркотических веществ), действующих уже на «ослабленный»
мозг, запускается каскад событий, приводящих к переходу барьера
здоровье-болезнь и манифестации психоза (обзор Weinberger D., 2000;
обзор Rapoport J.L. et al., 2005). При этом, большинство авторов согласны в
том, что каким бы ни было исходное «повреждающее» действие, на
конечном этапе механизм развития шизофрении связан с дисрегуляцией
дофаминэргической системы мозга (с вероятной гиперфункцией, в стриатуме
и гипофункцией в префронтальных отделах мозга), а также с гипофункцией
NMDA рецепторов (Stone J., et al., 2007).
*
В рамках этих представлений следует особо остановиться на положении о влиянии генетических факторов, которое было неоднократно показано при шизофрении (Kinney D.K., Matthysse S., 1978; Murray R.M., et al., 1986; Tsuang M.T., et al., 1991; Вартанян M.E. 1981). Следует подчеркнуть, что поиск «гена\генов шизофрении» пока не дал результатов. На современном этапе развития молекулярно-генетических исследований считается, что шизофрения - крайне сложный динамический процесс, включающий действие множества генов (с малым эффектом) (обзор Lang U.E., et al. 2007). Данные являются крайне противоречивыми в исследованиях на разных выборках (обзор Lang U.E., et al. 2007), тем не менее, в рамках этого направления - поиска генов шизофрении - была предложена и разработана концепция т.н. эндофенотипов - генетически детерминированных
8 характеристик - черт болезни (в т.ч. биологических- по своей природе),
избирательное изучение которых, как предполагается, позволит быстрее
выделить патологические гены (обзор Gottesman I.I., Gould T.D., 2003).
Подводя итог этому краткому обзору, можно выделить те положения, на
которых основываются современные исследования шизофрении. Во-
первых, это представление о болезни как о длительном, динамическом мультифакторном процессе, который требует исследований на разных этапах заболевания, в т.ч. поиска аномалий существующих до манифестации психоза. Комплексный характер болезни также определяет необходимость мультидисциплинарного подхода - синтеза данных на различных уровнях патогенеза. И, наконец, учитывая, что наиболее устойчивой чертой заболевания являются когнитивные аномалии, большинство исследователей считает наиболее информативным для понимания природы шизофрении изучение механизмов возникновения нарушений когнитивных функций.
Все эти положения легли в основу настоящей работы, выполненной на нейрофизиологическом уровне с использованием такого подход к изучению биоэлектрической активности головного мозга как метод регистрации вызванных потенциалов.
По определению, вызванным потенциалом (ВП) называется суммарная биоэлектрическая активность головного мозга, зарегистрированная в ответ на повторяющееся внешнее воздействие. Особое внимание ученых данный метод привлек благодаря тому, что в структуре вызванного ответа могут быть выделены компоненты-волны, каждая из которых ассоциируется с определенными этапами обработки информации и, соответственно, активации различных структур мозга. Так, более ранние компоненты ВП связываются с этапами проведения нервного импульса по афферентным путям от соответствующего анализатора через подкорковые ядра к коре больших полушарий, более поздние - с процессами, протекающими непосредственно в коре больших полушарий и ряде подкорковых структур и
9 ассоциациируемыми (в зависимости от методики) с различными
особенностями протекания познавательных (когнитивных) процессов
(Рутман Э.М, 1978; Иваницкий А.М, с соавт., 1984; Зенков Л.Р., Ронкин
М.А. 1991: Гнездицкий В.В., 1997; Мачинская Р.И., 2003; Boutros N., et al.
1997; Polich J. 1999). Таким образом, характеристики вызванных
потенциалов предоставляют исследователю- возможность оценивать
индивидуальную вариабельность протекания процессов обработки
информации на различных, психофизиологически детерминированных
этапах, что является крайне информативным для клинических исследований
аномалий когнитивной деятельности при шизофрении.
Следует сказать, что применение ВП для изучения патогенеза
шизофрении началось несколько десятилетий назад. В целом ряде работ (с
использованием различных методик в рамках регистрации вызванных
потенциалов) было показано изменение преимущественно поздних
компонентов ВП, в то время как более ранние оказывались неизмененными
или увеличенными (Buchsbaum М., Silverman J., 1968; Shagass С, et al.,
1977). Немалый вклад внесли в подобные исследования отечественные
ученые. Так, в исследованиях Стрелец В.Б. (1968, 1981) одними из первых
было показано снижение амплитуды поздних компонентов ВП при
шизофрении, что объяснялось десинхронизацией активности головного
мозга при данном заболевании, в исследовании Файвишивского В.А. с соавт
(1973) было обнаружено увеличение амплитуды компонента Р200 на
начальных этапах заболевания у больных и снижение этого показателя с
течением болезни. Последние авторы также обнаружили сходные изменения
у биологических родственников больных, т.е. влияние генетического
фактора на аномалии ВП. Дефицит увеличения амплитуды вызванного
ответа на значимый стимул, отражающий дефицитарность обработки
данного вида информации, был выявлен в исследовании Савиной Т.Д.
(1974).
10 Плодотворным оказалось применение в исследованиях психических
больных концепции информационного синтеза физических и сигнальных
свойств стимула (Иваницкий A.M., с соавт., 1984). Авторы показали, что
хотя максимально пораженными при шизофрении являются процессы
обеспечения сигнальных, биологически значимых характеристик стимула,
нарушения у больных касаются всех этапов сенсорно-перцептивного
процесса таким образом, что «ранние волны... обнаруживают связь с
показателями критерия решения». Для поздних волн свойственная норме
связь промежуточных и поздних волн с критерием решения была нарушена.
Был сделан вывод о том, что у больных шизофренией раньше чем в норме
возникает «ощущение, лишенное полной информации о значимости
стимула», что не позволяет «надежно» использовать его для «принятия
перцептивных решений». Выявленные у больных нарушения и
неустойчивость психофизиологических связей авторами рассматривается
как свидетельство общей дезинтеграции в обеспечении психических
процессов при шизофрении (при этом отдельные звенья могут оставаться
нормальными).
В монографии Кирпиченко А.А. (1978) были подробно рассмотрены особенности параметров зрительных ВП у больных разными формами шизофрении, показано снижение амплитуды и увеличение ЛП волн в первую очередь у больных параноидной, шубообразной и злокачественной шизофренией. У них описано первичное поражение поздних компонентов волн ВП, при сохранности и даже акцентированности ранних волн на первых этапах становления болезни. По данным автора, общее развитие болезненного процесса при шизофрении сопровождалось снижением амплитуд компонент, в то время как становление ремиссии вызывает обратный процесс вместе с сокращением латентных периодов. Автор высказывает предположение о том, что «патологический процесс, поражая ... неспецифические системы мозга,... приводит к тому, что больные теряют
способность к определению биологической значимости поступающей информации» (что совпадает с гипотезой, высказанной Иваницким A.M. с соавт. (1984)): Следует отметить, что практически во всех указанных выше работах авторы использовали различные методики, в которых в той или иной степени дополнительно модулировался такой фактор как внимание, т.к. патология этого параметра познавательных процессов является одним из базовых когнитивных нарушений при шизофрении (Cornblatt В.А., Keilp J.G., 1994). В последние годы, однако, в этом аспекте произошел сдвиг к определенной стандартизации применяемых методик — наиболее востребованной в исследованиях патологического состояния головного мозга при шизофрении стала т.н. парадигма oddball (или Р300) регистрации ВП. Самым распространенным является вариант, при котором испытуемому предлагается задача на избирательное внимание: предъявляется два вида стимулов с инструкцией реагировать (нажимать на кнопку) только на один из них. Исследователь регистрирует два вида вызванных потенциалов: ВП на стимул, являющийся значимым, целевым в данной задаче (т.е. тот, на который должна последовать реакция), и ВП на незначимый, нецелевой стимул. В подавляющем числе исследований в ВП, зарегистрированных в парадигме oddball с предъявлением задачи на дифференцировку двух тонов выделяют пять основных компонентов: N100 в ВП на незначимый стимул, Р200 в ВП на незначимый стимул, N100 в ВП на значимый стимул, N200 в ВП на значимый стимул, Р300 в ВП на значимый стимул 1
Таким образом, в парадигме oddball имеется возможность оценивать данные в нескольких направлениях, в т.ч. сопоставляя реакцию на «значимый - незначимый» стимул; выявляя аномалии на определенных, психофизиологически детерминированных этапах обработки слуховой информации. И хотя компоненты ВП имеют несколько генераторов в
1 Для удобства, далее при ссылке на компоненты в тексте пропускалась часть описания, так вместо : «компонент N100 в ВП на незначнмыиЛзначимый стимул в парадигме oddball» использовалось «N100 на незначимыГЛзначимый стимул», для других компонентов использовались обозначения: Р200, N200, РЗОО.
12 разных структурах, и последовательность их активации все еще неясна,
распределение параметров волн в разных отведениях дает возможность
оценивать и топографические особенности нейрофизиологических
процессов. Все это стало причиной широкого распространения данной
методики в психиатрической клинике, в том числе при изучении
шизофрении и послужило основанием для выбора этой методики как
основой в настоящей работе.
Данная методика адаптирована для различных модальностей, однако, в подавляющем числе работ при исследовании шизофрении она проводится в слуховой модальности. Причина состоит в том, что по ряду данных, аномалии именно слуховых ВП являются более информативными при шизофрении. Так, например, Mathalon D.H.,et al.(2000) не обнаружили изменения РЗОО зрительных ВП даже при самых тяжелых состояниях: у больных с данным заболеванием. Следует привести и данные о модально-специфичных аспектах генерации ВП. В исследовании Johnson R. Jr. (1989), проведенном у больных с резекцией средневисочных областей, было показано, что амплитуда РЗОО в лобных областях в слуховой модальности снижается при резекции левой височной доли, а в зрительной модальности -при удалении правой височной области. В целом, вопрос этот еще окончательно не прояснен, однако, на основании имеющихся данных, в настоящем исследовании была выбрана методика oddball в слуховой модальности, и далее в тексте приводятся ссылки на научную литературу, в которых были использованы звуковые стимулы (в случае, если речь идет о зрительной модальности, это особо оговаривается).
Следует также сказать, что в подавляющем числе нейрофизиологических исследований когнитивных функций как в психически здоровой популяции, так и при шизофрении, внимание ученых было сконцентрировано лишь на некоторых (преимущественно поздних) этапах обработки информации, оставляя вне поля зрения более ранние этапы, а ведь их особенности могут
13 оказывать существенное влияние на более поздние феномены. Аналогично,
исследования слишком часто проводились лишь для нескольких отведений
ЭЭГ. Как следствие, структура настоящего исследования была построена
таким образом, чтобы на каждом этапе были изучены параметры всех волн
слуховых ВП (как минимум вЛО отведениях).
Возвращаясь к упомянутым выше положениям об исследовании шизофрении, необходимо отметить, что нейрофизиологические исследования в аспекте разных этапов заболевания крайне малочисленны. Лишь в последнее время, на фоне данных о том, что более раннее вмешательство определяет более благоприятный исход болезни (Смулевич А.Б., 2005; Harris М. et al., 2005) началось активное изучение нейрофизиологических характеристик во время первого психотического-эпизода (Brown К., et al., 2002; Van der Stelt О;, et al., 2005; Umbricht D. et al, 2006). Далеки от завершения исследования генетических маркеров предрасположения к болезни (в частности на модели семейных исследований) - здесь число работ больше (Kidogami, Y.et al., 1991; Frangou, S., et al.,1997; Kimble M., et al. 2000; Bramon, E., et al., 2005; Price, G.W., et al., 2006 и др), однако, авторы чаще всего исследовали только компонент РЗОО, что значительно ограничивает информацию о генетически детерминируемых патогенетических процессах, которые могут протекать до манифестации шизофрении.
Еще одной значимой особенностью проводимого исследования стал
мультидисциплинарный подход, который позволяет протестировать роль
выявленных нейрофизиологических аномалий относительно других
процессов, протекающих в головном мозге в норме и при шизофрении,
расширить представления о психофизиологической значимости тех или
иных волн ВП. Бурное развитие в последние годы структурных (МРТ)
исследований, изучение молекулярно-генетических основ
функционирования головного мозга, иммунологических особенностей
14 психических болезней требует синтеза этих данных с результатами
нейрофизиологических исследований, однако аналогично тому, что
говорилось выше, число работ в этой области (особенно в аспекте
молекулярно-генетических и иммунологических работ) исчисляется
единицами (Gallinat J., et al., 2003, Bramon E., et al. 2006, Mulert C, et al.
2006).
Таким образом, в проведенном исследовании нейрофизиологический
метод анализа особенностей когнитивной сферы дополнялся
мульдисциплинарными исследованиями структурно-функциональных
особенностей головного мозга, и этот подход был применен к
исследованиям в психически здоровой популяции и у больных шизофренией
с оценкой динамики патологии на различных этапах заболевания.
Цель и основные задачи исследования
Настоящая работа ставила своей целью определить особенности обработки информации головным мозгом в условиях избирательного внимания (с использованием метода слуховых ВП) в норме и патологии, и вычленить те нейрофизиологические процессы, которые наиболее тесно связаны с патогенезом шизофрении.
Сообразно вышесказанному были сформулированы следующие задачи:
1) Определение особенностей нейрофизиологических механизмов обработки
слуховой информации (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) в
популяции психически здоровых людей.
2) Выявление аномалий в процессах обработки слуховой информации в
условиях избирательного внимания (по данным слуховых ВП в парадигме
oddball) у больных шизофренией на различных этапах заболевания.
Определение взаимосвязей между нейрофизиологическими
характеристиками слуховых ВП в парадигме oddball и клиническими
особенностями протекания заболевания
3) Сопоставление характеристик процессов обработки слуховой информации
15 с данными о структурно-функциональных особенностях головного мозга,
определяемыми методами других наук (психологическим, структурно-морфологическим, иммунологическим, молекулярно-генетическим) и выявление изменения этих взаимосвязей, вызванных болезнью. 5) Синтез полученной информации, определение связи между нарушением механизмов обработки слуховой информации и патогенезом шизофрении. Научная новизна исследования.
Впервые на репрезентативном материале были протестированы все основные компоненты слуховых ВП в парадигме oddball (как маркеры стадий обработки слуховой информации) относительно различных этапов патогенеза шизофрении.
Уникальным в мировом масштабе является определение нейрофизиологических показателей, которые можно рассматривать как генетические маркеры предрасположения к шизофрении, при этом впервые было показано, что числу этих маркеров относится не только редукция амплитуды волны Р300, но также и волны N100 ВП на незначимый стимул.
Впервые были проанализированы корреляции между особенностями протекания нейрофизиологических процессов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания (по данным всех компонент слуховых ВП) и характеристиками лимбических структур (гиппокамп, миндалина) и хвостатых ядер в норме и при шизофрении, а также с рядом иммунологических и психологических характеристик. Впервые были протестированы ассоциации между полиморфизмом гена СОМТ и параметрами всех волн слуховых ВП в парадигме oddball.
Впервые были проведены исследования изменений параметров слуховых ВП в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода с акцентом на доминирование той или иной симптоматики, впервые в одном исследовании сопоставлялись данные о профиле изменений всех этапов процессов обработки слуховой информации
(по данным слуховых ВП в парадигме oddball) при разных формах эндогенных психических заболеваний.
Теоретическое значение
Полученные данные значительно расширяют представления о нейрофизиологическом обеспечении обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания, связывают отдельные этапы этой обработки с рядом морфо-функциональных особенностей головного мозга, вносят существенный вклад в понимание нейрофизиологических механизмов, наиболее тесно ассоциированных с патогенезом шизофрении, и механизмов текущего болезненного процесса. Практическая значимость работы.
Результаты настоящего исследования могут быть использованы в психиатрической практике, в частности в виде параклинических маркеров состояния психически больного человека, а также при обследовании групп риска по психическим заболеваниям. Развитие подходов, использованных в данной работе, позволит использовать нейрофизиологические показатели (параметры слуховых ВП в парадигме oddball) также для целей дифференциальной диагностики и прогноза проводимого лечения.
Слуховые вп в парадигме oddball у психически здоровых людей
Проведенное в данной главе исследование позволило определить характеристики компонентов слуховых ВП в парадигме oddball (с заданными параметрами стимуляции) в группе психически здоровых испытуемых.
Величины ЛП компонента N100 ВП на незначимые стимулы, усредненные в группе психически здоровых испытуемых, варьировали от 116.1 (отведение F4) до 125.3 (СЗ) мсек, амплитуды - от 4.2 (Р4) до 7.4 (Cz) мкВ. Величины ЛП Р200 варьировали от 236.7 (PZ) до 255.7 (F3) мсек, амплитуды - от 4 (F7) до 8.2 (CZ) мкВ. ЛП N100 на значимый стимул варьировали от 114.5 (PZ) до 125.5 (ТЗ) мсек, амплитуды - от 5.6 (PZ) до 8.7 (CZ) мкв. ЛП N200 на значимый стимул варьировали от 214.4 (РЗ) до 234.2 (F3) мсек, амплитуды - от 3.7 (PZ) до 5.9 (CZ) мкв. ЛП Р300 варьировали от 338.5 (CZ) до 349.8 (ТЗ) мсек, амплитуды - от 9.0 (F7) до 15.4 (PZ) мкв. Данные по каждому из тестируемых компонентов в каждом отведении приведены в конце главы, в Таблицах 10-14. 3.2 ЛОКАЛИЗАЦИЯ ФОКУСА ВОЛН СЛУХОВЫХ ВП В ПАРАДИГМЕ ODDBALL
Для определения топографии фокуса компонентов слуховых ВП были построены гистограммы распределения числа испытуемых с локализацией фокуса в тех или иных отведениях ЭЭГ (см рисунок 3). Рис. 3. Гистограммы распределения числа испытуемых (процент относительно всей группы, ось ординат) с локализацией фокуса N100 ВП на незначимый стимул в различных отведениях ЭЭГ (ось абсцисс) в группе психически здоровых испытуемых
Как видно из гистограмм, фокус компонентов ВП на незначимый стимул локализуется в отведении Cz, близко к этому расположен фокус волны N200 (Cz-СЗ), в то время как фокус волны N100 на значимый стимул регистрировали в правой лобной области, а волны Р300 - в отведении Pz. (следует отметить, что сходные данные неоднократно отмечались в литературе (Anderer P. Et al., 1998; Naatanen R., Picton Т., 1987; Polich J., HerbstK.,2000Hflp.).
При проведении корреляционного анализа были обнаружены достоверные корреляции между возрастом испытуемых и латентным периодом N100 ВП на незначимые стимулы в отведении F3 (г=-0.27; р=0.048), амплитудой компонента N100 на значимый стимул в отведениях F7 (г=-0.31; р=0.018), F3 (r=-0.38, р=0.004), F8 (ї- -0.29, р=0.03), ТЗ (г=-0.27,р=0.047), латентным периодом N200 в отведении С4 (г= 0.32; р=0.042), амплитудой Р300 в отведениях F8 (г=-0.28;р=0.036), ТЗ (г=-0.345,р=0.009), СЗ (Г--0.35; р=0.008), CZ (г=-0.352; р=0.008), С4 (г=-0.387;р=0.003), Т4 (г= 69 0.39; P=0.003), P3 (r=-4.15; p=0.001),PZ (r=-0.38; p=0.004),P4 (r=-0.398; p=0.002). В целом, анализ зависимости параметров компонент ВП от возраста (в диапазоне 18-45 лет) выявил следующие результаты (Таблица 7) Таблица 7. Результаты анализа зависимости характеристик ВП от возраста в группе психически здоровых испытуемых (возрастной диапазон 18-45 лет) КОМПОНЕНТ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ВОЗРАСТА N100 Незн Отрицательные корреляции с ЛП в отведении РЗ Р200 Отсутствовала N100 Знач Отрицательные корреляции с амплитудой в отведениях F7 , F3, F8, ТЗ N200 Положительная корреляция с ЛП в отведении Р4 Р300 Отрицательные корреляции с амплитудой в отведениях F8, ТЗ, СЗ, CZ, С4, Т4, РЗ PZ,P4
Как видно из Таблицы 7, для характеристик ВП на незначимый стимул зависимость от возраста была выражена слабо, проявлялась лишь в виде меньших ЛП в левом теменном отведении при большем возрасте испытуемых. Для характеристик компонент ВП на значимый стимул наблюдались следующие закономерности: чем больше был возраст, тем меньше была амплитуда компонента N100 на значимые стимулы (билатерально в передневисочных отведениях и в левом лобном и центрально-теменном отведениях) и компонента Р300 (во всех отведениях за исключением лобных и левого передневисочного), тем большим были ЛП компонента N200 (в правой теменной области).
Если обратиться к литературным данным, то стоит отметить, что наши результаты во многом с ними совпадали, в первую очередь относительно меньшей амплитуды компонента Р300 у людей более старшего возраста (Dujardin К. et al., 1993; Anderer P. et al., 1998; Polich J. 1997; Dujardin K. et al., 1993; Ревенок E.B. с соавт., 2001), а также увеличения ЛП Р300 с возрастом (Polich J. ,1997; Schroeder M.M. et al, 1995;Dujardin К et al., 1993; Iragui VJ et al. 1993; Coyle S, et al.,1991) и увеличения ЛП N200 с возрастом (Polich J 1997, Schroeder MM et al, 1995; Iragui VJ, et al. 1993; Coyle S,et al. 1991).
Отмечались и различия - так, в работе Polich J. (1997) было выявлено увеличение амплитуды N100 на значимые и незначимые стимулы с возрастом, в то время как в статье Schroeder MM et al.,(1995); и Pfefferbaum A, et al. (1980) достоверных изменений по амплитуде N100 у более старших испытуемых не наблюдали. В отличие от наших данных, другие авторы находили увеличение с возрастом ЛП N100 и Р200 (Coyle S et al. 1991). Здесь стоит, правда, отметить, что во всех вышеперечисленных работах исследования проводились в выборке с достаточно широким возрастным диапазоном (как правило, от 18 до 70-80 лет), в то время как в нашей выборке верхняя граница составляла 45 лет. Этот факт, вероятно, и служит причиной наблюдаемых различий, так как изменения параметров ВП более выражены в более пожилом возрасте (Dujardin K,et al. 1993), и в исследуемом нами интервале могут не достигать уровня достоверности.
В целом, фактор возраста оказывал существенное влияние на характеристики ВП, в первую очередь на ВП, зарегистрированный на значимый стимул, что позволяет предположить, что обработка незначимой информации меняется в меньшей степени с течением времени, в то время как процессы избирательного внимания, связанные с обработкой значимой, целевой информации претерпевают значимые изменения (сходные данные были показаны в работе Корепиной О.С. с соавт., 1998). Необходмо, однако, отметить, что в настоящей работе эта закономерность наблюдалась даже в диапазоне 18-45 лет, когда, как считается, электрографические характеристики достаточно стабильны. При этом максимальное влияние обнаружено для РЗОО - т.н. позднего потенциала - его амплитуда снижается во многих топографических зонах. Для компонента N100 на значимые стимулы отмечена сходная закономерность, однако, в этом случае топография ограничивается передневисочным и лобными областями. В последнем случае, возможной причиной является редукция компонентов, связываемых с обработкой значимой информации, наиболее вероятно, субкомпонента «негативность рассогласования» или MMN (данные о снижении его амплитуды с возрастом показаны в ряде работ (Woods DL. 1992; Cooper RJ, et al., 2006).
Аномалии параметров компонентов слуховых вп в парадигме oddball у больных шизофренией
Исследования, результаты которых приводятся в настоящей главе, ставили своей целью определение статистически значимых различий по параметрам всех волн слуховых ВП в парадигме oddball между группами больных шизофренией и психически здоровых испытуемых без наследственного отягощения по психическим заболеваниям.
Результаты статистического анализа параметров слуховых ВП в обеих группах приведены в Таблицах 15-19.
Примечание: В таблице приводятся результаты статистического анализа только для тех отведений, где межгрупповые различия достигали уровня достоверности Результаты сравнения показывают отсутствие достоверных межгрупповых различий по латентному периоду компонента N100 на незначимый стимул, в то время как его амплитуда была достоверно ниже в группе больных шизофренией (во всех отведениях).
Примечание: В таблице приводятся результаты статистического анализа только для тех отведений, где межгрупповые различия достигали уровня достоверности
Результаты показывают достоверно меньшие амплитуды компонента Р200 в группе больных шизофренией, в то время как различия по латентному периоду не достигали уровня достоверности. Таблица 17. Параметры N100 ВП на значимые стимулы в группах больных шизофренией и психически здорового контроля и результаты межгруппового сравнения
Примечание: В таблице приводятся результаты статистического анализа только для тех отведений, где межгрупповые различия достигали уровня достоверности
Результаты межгруппового сравнения показывают, что в группе больных наблюдались достоверно меньшие амплитуды и меньшие латентные периоды компонента N100 на значимые стимулы (последнее достоверно только в левой височной и правой теменной областях). Таблица 18. Параметры N200 в группах больных шизофренией и психически здорового контроля и результаты межгруппового сравнения
Примечание: В таблице приводятся результаты статистического анализа только для тех отведений, где межгрупповые различия достигали уровня достоверности
Результаты показали достоверно большие ЛП N200 у больных шизофренией по сравнению с психически здоровыми людьми - группой контроля, различий по амплитуде выявлено не было.
Примечание: В таблице приводятся результаты статистического анализа только для тех отведений, где межгрупповые различия достигали уровня достоверности
Результаты межгруппового сравнения показали, что в группе больных регистрируются достоверно меньшие амплитуды и большие ЛП данной волны по сравнению с группой контроля. На следующем этапе исследования был проведен анализ топографии фокуса волн. Были построены гистограммы распределения числа испытуемых с локализацией в различных отведениях ЭЭГ (рисунки 4 и 5)
Как видно на Рис.4, фокус волны N100 на незначимый стимул чаще наблюдали в правой лобной области у больных, в то время как в группе контроля преобладала локализация в отведении Cz.. В то же время локализация фокуса волны Р200 была сходной в обеих группах.
Как видно на Рис. 5, локализация фокуса совпадала для волн N100 и Р300, в то время как в группе больных наблюдалась более частая локализация фокуса N200 в лобных отделах с некоторой левополушарной асимметрией, в то время как в группе контроля регистрировали локализацию фокуса преимущественно в центральных областях (также с левополушарной асимметрией).
Рассматривая данные об аномалиях характеристик ВП у больных шизофренией (проиллюстрированные ниже на Рис.6.), следует обратить внимание на то, что полученные результаты совпадают с результатами других исследователей (Roth W.T., Cannon Е. (1972), Faux S.et al., (1988); St.Clair D.et al. (1989), Ogura C.et al., (1991), Костандов Э.А. с соавт., (1993), Ford J.M.et al., (1994), McCarley R.et al., (1997), Coburn K.et al., (1998) (только у больных до начала лечения); Frodl T.et al., (1998); Hirayasu Y.et al., (1998) (только у никогда не леченных больных); Potts G.et al., (1998), Salisbury D. et al, (1998), Ford let al., (1999); Laurent A.et al., (1999), Mathalon D.H.et al., (2000), Martin-Loeches M.et al., (2001), Demiralp T.et al., (2002); Iwanami A.et al., (2002), Kim M.-S.et al., (2003), Higashima M. T. et al., (2003); Jeon Y.-W., Polich J. (2003), Valkonen-Korhonen M., et al. (2003), Wang J., et al. (2003), Bramon E.et al., (2004), O Donnell B.et al., (2004). В целом, полученные нами данные можно описать следующим образом: у больных шизофренией даже на фоне выраженной редукции психопатологической симптоматики выявлялись нарушения процессов обработки слуховой информации как о незначимом, так и о значимом стимулах и проявляющиеся, в первую очередь, в виде выраженной редукции биоэлектрической активности (генерализованно, практически во всех отведениях). Замедление процессов обработки слуховой информации отмечалось только для поздних компонентов ВП на значимый стимул, связываемых с процессами избирательного внимания Рис. 6. Слуховые ВП в парадигме oddball на незначимый (1) и значимый (2) стимул в разных отведениях (обозначение отведения слева) в группе больных шизофренией (сплошная линия) и психически здорового контроля (прерывистая линия). Результаты межгруппового сравнения указаны около соответствующей волны и обозначены А, если достоверные (р 0.05) различия обнаруживались по амплитуде, и ЛП - если по латентности.
Прежде чем перейти к обсуждению психофизиологической значимости выявленных аномалий слуховых ВП в парадигме oddball при шизофрении, следует обсудить вопросы о том, не являлись ли обнаруженные аномалии следствием методических особенностей регистрации слуховых вызванных потенциалов. В используемом нами методе усреднение биоэлектрической активности проводилось для всех реакций на значимые стимулы. Следует напомнить, что, как уже говорилось в Главе 2 («Характеристика материала, методы исследования»), все испытуемые успешно справлялись с предложенной задачей. Последнее делает практически маловероятным тот факт, что выявленная редукция биоэлектрической активности была следствием «пропуска» испытуемым значимого стимула (в этом случае в усреднение попадал бы вызванные ответ без или с минимально выраженными поздними когнитивными компонентами). В этом аспекте можно упомянуть, что в ряде работ известных из литературы, усреднение проводилось только для значимых стимулов, на которые больные шизофренией реагировали «правильно», тем не менее, редукция, например, компонента Р300 была значимой (Bramon et al., 2004).
Изменения слуховых вп в парадигме oddball у больных эндогенным психозом во время первого психотического эпизода
В настоящей главе ставилась задача определения выраженности аномалий в процессах обработки информации (по данным слуховых ВП в парадигме oddball) у больных во время первого психотического эпизода, что, как ожидается, позволит выделить аномалии, наиболее тесно связанные с манифестацией эндогенных психозов и исключит те изменения, которые развиваются с течением болезни, например, как результат свойственных шизофрении т.н. «нейродегенеративных» процессов (Perez-Neri I, 2006; DeLisi LE 1999), или вследствие длительного приема нейролептиков.
Дополнительно, группа больных была разделена по доминированию основных на данном этапе заболевания психопатологических проявлений заболевания (Каледа В.Г., 2007). Были выделены подгруппы больных, в структуре манифестного приступа которых доминировала кататоническая симптоматика, галлюцинаторно-бредовая симптоматика, аффективно-бредовая симптоматика . Такое деление, как ожидалось, позволит подробнее проанализировать связь между нарушениями обработки слуховой информации на различных ее этапах и преимущественным развитием тех или иных клинических особенностей протекания первого психотического эпизода.
Как видно из Таблицы 20 и Рис.7, в подгруппе больных с преобладанием кататонических расстройств были выявлены достоверные снижения амплитуды компонента N100 ВП на незначимые стимулы в отведениях F7,F8,T3, амплитуды Р200 в отведениях F8,T4, амплитуды компонента N100 ВП на значимые стимулы в отведении F8, амплитуды компонента Р300 в отведениях F7,F4,F8,T3,C3,CZ,C4, также регистрировались достоверно большие ЛП компонента N200 в отведениях F7,F3,T3,C3, компонента Р300 во всех тестируемых отведениях. В группе больных с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики выявлялись достоверно меньшие амплитуды компонента N100 ВП на незначимые стимулы в отведениях Т4, амплитуды компонента N100 ВП на значимые стимулы в отведении F8, амплитуды компонента Р300 во всех тестируемых отведениях, также регистрировались достоверно большие ЛП компонента N200 в отведении С4, ЛП Р300 в отведениях F7,F4,F8,T3,C4,T4. В группе больных с преобладанием аффективно-бредовых расстройств выявлялись достоверно меньшие амплитуды компонента N100 ВП на незначимые стимулы в отведениях F7,F8,T3,C3,CZ, амплитуды компонента Р200 в отведении F8,T3, амплитуды компонента N100 ВП на значимые стимулы в отведении F8, ТЗ, амплитуды компонента Р300 во всех тестируемых отведениях, также регистрировались достоверно большие ЛП компонента N200 в отведении ТЗ, ЛП Р300 во всех тестируемых отведениях кроме F3,T3, Cz.
В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что направление изменений параметров слуховых ВП в парадигме Р300 было сходным во всех трех исследуемых подгруппах. Вместе с тем, можно отметить и некоторые особенности аномалий исследуемых нейрофизиологических показателей в каждой из групп. Так, в группе с преобладанием кататонических расстройств отмечались значимые отличия от контроля по ЛП N200 (с вовлечением лобно-височно-центральных зон), но при этом амплитудные параметры компонента Р300 были изменены в меньшей степени, чем в других группах больных (в частности они не достигали уровня достоверности по теменным отведениям). В группе больных с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики отсутствовали достоверные отличия от контроля по параметрам компонента Р200 и были отмечены наиболее локализованные аномалии по латентному периоду компонента РЗОО (с вовлечением височно-лобно-центральных зон с правополушарной асимметрией). Увеличение ЛП N200 в данной группе также регистрировалось с акцентом по правому полушарию. В то же время, в группе больных с преобладанием аффективно-бредовой симптоматики в большей степени, чем в других группах были выражены аномалии Р300. Можно предположить, что причиной преобладания у больного той или иной психопатологической симптоматики является различная «мозаика» морфо-функциональных нарушений в головном мозге, которая, вероятно, проявится и в различных характеристиках слуховых ВП.
В литературе данные о клинически специфичных особенностей слуховых ВП (в парадигме oddball) достаточно неоднородны. Чаще всего исследователи обращались к делению на параноидную и недифференцированную шизофрению. Так, в исследовании Kessier С. and Steinberg А. (1989) больные с параноидной шизофренией, по сравнению с больными с недифференцированной шизофрении отличались достоверно сниженными амплитудами N100. Этот же факт выявили и Oades R. et al..(1996). Однако, в исследовании Boutros N. et al..(1997), максимальные отличия по компоненту N100, а также по волнам Р200, Р300 были выявлены у больных с недифференцированной шизофренией по сравнению с больными с параноидной шизофренией, больными с биполярными расстройствами, шизоаффективным психозом и группой контроля. Схожим образом, другие исследователи (Van Sweden В et al., 1996) обнаружили, что в подгруппе больных с параноидной шизофренией компонент РЗОО был наиболее сохранным. В ряде работ акцент был сделан прицельно на подгруппе больных с галлюцинациями. Так, у больных со слуховыми галлюцинациями аномалии РЗОО обнаруживались в левой височно-теменной области, хотя авторы не анализировали другие компоненты ВП (Papageorgiou С. et al., 2004). В исследовании Костандова Э.А. с соавт. (1987) не выявлялись различия по РЗОО между подгруппами с наличием и отсутствием слуховых галлюцинаций. Обратную закономерность между амплитудой лобного субкомпонента РЗОО и тяжестью слуховых галлюцинаций отмечали Turetsky В. et al. (1998). В работе Salisbury D. et al. (1998) анализировались психопатологические особенности состояния больных из различных нозологических групп - шизофрении, биполярного расстройства - во время первого психотического приступа. При этом оказалось, что компонент РЗОО был редуцирован в первой группе с акцентом по левой височной области, в то время как во второй группе отмечался лобный топографический акцент редукции РЗОО.
Анализ взаимосвязей между характеристиками волн слуховых вп и состоянием больного. Определение нозологической специфичности выявленных отклонений параметров слуховых вп в парадигме oddball
Исследование проводилось в двух независимых выборках больных. 6.1.1. Корреляции с оценками позитивной и негативной симптоматики по шкале тяжести расстройств психической деятельности Снежневского А.А.
При обследовании группы из 27 больных шизофренией были обнаружены статистически достоверные взаимосвязи между оценкой выраженности позитивной симптоматики и амплитудой Р300 в левой лобной области. Коэффициент корреляции составил г=-0.44, (р 0.011). Достоверных корреляций между параметрами латентности Р300 и выраженностью позитивной симптоматики, а также между выраженностью негативной симптоматики и характеристиками Р300 выявлено не было.
Корреляции с оценкой состояния больного по шкале PANSS
На данном этапе работы анализ взаимосвязей между клиническими характеристиками состояния больного шизофренией и параметрами слуховых ВП в парадигме oddball проводился с учетом динамических изменений этих показателей при лечении больных в клинике.
При обследовании в динамике выборки из 14 мужчин, больных шизофренией, было рассчитано, что усредненные по группе величины суммарной оценки по шкале PANSS составили на момент первого обследования 92.3+-14.0 балла, на момент второго обследования - 72.7+-13.6 балла.. Соответствующие значения для суммарной оценки по субшкале позитивных расстройств шкалы PANSS составили 22.8+-4.5 и 13.9+-4.0 балла.
При динамическом нейрофизиологическом наблюдении достоверные изменения между первым и вторым обследованием были отмечены для латентного периода N100 на незначимые стимулы (увеличивался ко второму обследованию, уровень достоверности (р 0.05) был достигнут в отведениях F3 (1=-2.4), F4 (t=-2.8), Cz (t=-2.6), С4 (t=-2.6), Р4 (г--2.3)), амплитуды N200, которая уменьшалась ко второму обследованию (отведение РЗ (1=4.3)), латентного периода РЗОО (увеличивался ко второму обследованию, отведение F3 (t=-3.0), также на уровне тенденции (р 0.06) было отмечено увеличение амплитуды Р300 ко второму обследованию (отведения F3 (t=-2.1), F4 (1=-2.1)).
На рисунках 8-11 проиллюстрированы изменения величин параметров компонентов ВП при динамическом наблюдении у больных. Рис.8. ЛП N100 ВП на незначимый стимул в группе больных шизофренией во время первого (левый столбик) и второго (правый столбик) обследований в отведениях F7(l), F3(2), F4(3), F8(4), T3(5), C3(6), CZ(7), C4(8), T4(9), P3(10), PZ(ll), P4(12) и результаты сравнения ( -p 0.05) Рис. 9 Амплитуда N200 в группе больных шизофренией во время первого (левый столбик) и второго (правый столбик) обследований в отведениях F7(1),F3(2), F4(3), F8(4), Т3(5), С3(6), CZ(7), С4(8), Т4(9), Р3(10), PZ(ll), Р4(12) и результаты сравнения ( - р 0.05)7 Рис. 10. ЛП РЗОО в группе больных шизофренией во время первого (левый столбик) и второго (правый столбик) обследований в отведениях F7(l), F3(2), F4(3), F8(4), T3(5), C3(6), CZ(7), C4(8), T4(9), P3(10), PZ(ll), P4(12) и результаты сравнения ( - p 0.05) 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Отведения
Результаты корреляционного анализа между динамикой клинических параметров (оценивалась по разнице суммарной оценки по шкале PANSS между вторым и первым обследованием (PAN21) и разнице суммарной оценки по субшкале позитивных расстройств шкалы PANSS между вторым и первым обследованиями (POS21)) и динамикой нейрофизологических показателей (оценивалась по разнице амплитуд (АМП) и латентных 108 периодов (ЛП) различных компонентов слуховых ВП между вторым и первым обследованиями) приведены в Таблице 21. Таблица 21. Отведения, в которых регистрировались достоверные (р 0.05) величины коэффициентов корреляции (в скобках) между изменением параметров волн ВП и динамикой клинических оценок состояния больного (PAN21 (разница суммарных оценок по шкале PANSS) и POS21 (разница суммарных оценок по субшкале позитивных расстройств). Характеристики ВП (инамика) Оценки состояния больного по PANSS (динамика, баллы) PAN21 POS21 Амплитуда N100 на незначимые стимулы Т4(г=-0.6) Р4 (г=-0.58) ЛП N100 на незначимые стимулы Р4 (1=0.56) Pz (1=0.57) ЛП Р200 Cz(r=0.6) ЛП N100 на значимые стимулы T3(r=-0.7) Амплитуда N200 F3(r=0.9) Амплитуда Р300 F3 (i=-0.7) СЗ (r=-0.55) РЗ (г=-0.56)
Как видно из таблицы, чем больше снижались общие суммарные баллы по шкале PANSS ко второму исследованию, тем больше уменьшался ЛП N100 на незначимый стимул, уменьшался ЛПР200, тем больше нарастала амплитуда N100 на незначимый стимул, больше снижалась амплитуда N200. Чем больше снижались суммарные баллы по субшкале позитивных расстройств, тем больше уменьшался ЛП N100 на незначимый стимул, больше нарастал ЛП N100 на значимый стимул, больше нарастала амплитуда Р300 . Следует отметить, что параметры, динамика которых была статистически значимой, лишь частично совпадали с теми, изменение которых коррелировало с динамикой клинических показателей. Вероятная 109 причина этому заключалась в том, что динамика клинического состояния была разной по выраженности и сообразно этому различалась степень «нормализации» нейрофизиологических процессов. Таким образом, общее улучшение состояния больного (по суммарному баллу PANSS) было связано с «улучшением» обработки незначимой информации, в первую очередь, с нарастанием амплитуды компонента N100, в то время как снижение уровня продуктивной симптоматики сопровождалось в основном «нормализацией» амплитудных характеристик комопонента РЗОО.
Отрицательные взаимосвязи между амплитудой РЗОО и выраженностью позитивной симптоматики неоднократно были показаны в литературе (Egan М., et al., 1994; Mathalon D. et al., 2000; Higashima M. et al., 2003; Debruille J.B. et al., 2005), что объясняется вполне логично исходя из представлений об этом компоненте, как отражении записи событий в память, обновлении контекста, оценки значимости стимулов, выборе и оценки проведенной реакции - процессов, данные о нарушении которых при галлюцинаторных и бредовых расстройствах приведены во многих работах (обзор Boyer P. et al., 2007).
