Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема взаимодействия различных регуляторных систем, обеспечивающих гомеостаз при изменяющихся внешних условиях существования организма, до настоящего времени далеко не исчерпана. Бурный прогресс молекулярной биологии, физиологии и медицины позволил за короткий период накопить огромный объем информации, которая определила качественные изменения в оценке деятельности всего организма: на молекулярном, клеточном и органно-системном уровне. Так, было выявлено, что в системе контроля многих жизненно важных процессов организма важную роль играют регуляторные пептиды (РП). Они могут сосуществовать с классическими медиаторами, модулируя и усиливая их активность. С одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальным сочетанием эффектов, а, с другой стороны, имеет перекрывающийся с остальными РП спектр биоактивностей. В совокупности все множество РП образует эффективный функциональный континуум, решающий множество задач управления. Способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формирует разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. Некоторые РП, изученные как факторы внутреннего подкрепления (ФВП) и эмоционально-положительных состояний, являются стимуляторами дофамина и снижают уровень депрессии.
Наряду с РП существует не менее важная группа других биологически активных эндогенных соединений (ЭнС), - непептидных медиаторов, участвующих в управлении и контроле многих жизненно важных процессов организма. Одна из первостепенных ролей в медиаторных процессах принадлежит системе биогенных аминов - дофамину (DA), норадреналину (NE) и серотонину (5-НТ), а также ацетилхолину (ACh). Эти эндогенные регуляторы являются хорошо изученными и наиболее характерными представителями основных медиаторных систем ЦНС. Выявлено, что между различными РП и медиаторными системами организма существуют сложные индукционные связи.
К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия РП и медиаторов на различные параметры организма, а также по их индукционным взаимодействиям. Трудность систематизации и анализа таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных и человека превышает уже 9000. Кроме того, большой спектр биоактивностей и индукционных эффектов РП приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, множеством РП. Вычленение таких пептидных констелляций позволяет, с одной стороны, провести анализ структурно-функциональных закономерностей континуума, а с другой стороны, дает теоретические обоснования для применения комплексов РП и их аналогов в
4 качестве терапевтических агентов. Наряду с желательными физиологическими функциями у каждой комбинации РП обязательно присутствуют побочные эффекты. Необходимость коррекции этих воздействий усложняет задачу поиска оптимальных сочетаний РП. Учитывая все это, необходимо разработать теоретические подходы, позволяющие разумно ограничить выбор комплексов, рассчитанных на достижение того или иного эффекта. Такой анализ комбинаций из множества регуляторных пептидов не представляется возможным без применения компьютерных технологий.
Актуальность работ по фундаментальному исследованию особенностей сети перекрестных взаимодействий между пулом РП, ФВП и медиаторами диктуется их большой практической важностью при решении задач, связанных с поиском новых эффективных терапевтических подходов, открывает возможности для прикладных фармакологических исследований в области биотехнологии и медицины. Мишенями таких исследований являются регуляция эмоционального статуса организма, уровня тревожности и депрессии, процессов памяти, давления крови и др. Таким образом, задача контроля и коррекции функционального состояния организма представляется одним из важнейших направлений медико-биологических исследований.
Разработка автоматизированных систем обработки баз данных (экспертных систем, ЭС) необходима для принятия решений в различных сферах молекулярной физиологии, фармакологии и медицины, так как позволяет получать практически полезные, прогностические знания. Подобные задачи всегда актуальны в областях, где присутствуют большие информационные массивы неоднородных и взаимосвязанных данных.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования стали разработка методологии анализа сложной сети эндогенных регуляторов с использованием компьютерных технологий, систематизация экспериментальных данных и выявление основных структурно-функциональных особенностей системы РП, ФВП и медиаторов.
Конкретными задачами диссертационного исследования являлись:
1. Создание методологии обработки большого массива физиологических данных и учет
разных уровней анализа регуляторов, разработка системы оценки и сравнения
воздействий одиночных РП, биологически активных веществ (БАВ) и их констелляций
на физиологические функции организма с учетом возможных индукционных процессов.
2. Создание необходимого программного обеспечения базы данных (БД) и модулей анализа.
-
Создание информационной БД на основании литературных данных по физиологическим и индукционным эффектам РП, ФВП и медиаторов.
-
Выявление регуляторных закономерностей на основе БД: (а) анализ сети перекрестных влияний РП с выявлением эволюционно отобранных закономерностей регуляторных
5 контуров; (б) определение функциональной роли медиаторных систем и выявление закономерностей сопряженного регулирования медиаторами пула РП; (в) оценка потенциальных каскадных процессов РП и медиаторов, принимающих участие в управлении ряда физиологических параметров; (г) исследование структурно-функциональных особенностей действия констелляций РП и прогнозирование оптимальных сочетаний РП и медиаторов определенного функционального профиля. 5. Создание методологии адаптационной коррекции функционального состояния организма.
Научная новизна работы. На основании многочисленных литературных данных систематически и комплексно исследованы биологические активности основных представителей ряда семейств РП и определены их интегративные физиологические роли. Впервые разработана система векторного отображения эффектов РП в и-мерном пространстве физиологических функций, позволяющая выявлять особенности организации функционального континуума РП. Разработанное программное обеспечение БД и сопровождающих расчетных модулей позволило изучить структурно-функциональные особенности организации континуума РП и медиаторов как системы контроля физиологических функций организма. Проанализированы возможные каскадные процессы эндогенных регуляторов, позволяющие реализовывать долговременные эффекты. Выявлены группы РП со схожими функциональными свойствами. Построена информационная сеть перекрестных индукционных связей РП и медиаторов, обеспечивающая регуляторную и гомеостатическую функции организма. Впервые проанализирован сопряженный контроль 4 медиаторов и пула РП и выявлены особенности взаимодействия с различными группами РП. Впервые проведен системный анализ физиологических эффектов ФВП и тканеспецифических пептидов и предложены биомодели, лежащие в основе развития физиологических эффектов. Впервые создана теоретическая модель отбора оптимальных сочетаний РП, контролирующих параметры организма требуемым образом с минимальными побочными воздействиями и отобраны наиболее перспективные сочетания регуляторов. Основные положения, выносимые на защиту.
-
Создана методология системного анализа множества эндогенных регуляторов, позволяющая оценить статические особенности системы РП и медиаторов, а также динамические и индукционные каскадные процессы, формирующиеся при управлении физиологическими функциями.
-
Выявлены эволюционные особенности развития континуума РП. Построена сеть индукционных взаимодействий пула РП и медиаторов, обеспечивающая оптимальное управление физиологическими процессами.
3. Проведен сравнительный анализ отличительных свойств и наличия единой стратегии в развитии физиологических эффектов одиночных РП и целостных комплексов эндогенных регуляторов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Данная работа вносит вклад в исследование структурно-функциональных особенностей регуляторного континуума. Разработанная аналитическая система, сочетающая биологические, математические и компьютерные аспекты, помогает выявлять закономерности эволюционного развития системы РП, оценивать физиологическую роль как одиночных ее представителей, так и целых констелляций РП. Кроме того, появляется возможность на основе запускаемых индукционных процессов прогнозировать динамику развития ответных реакций организма под воздействием различных РП. Выявленные оптимальные комбинации РП, регулирующие определенным образом физиологические функции организма, являются наиболее перспективными сочетаниями пептидов для последующих экспериментальных исследований при разработке эффективных терапевтических агентов.
Особая значимость придается вопросам объективного контроля функциональных состояний человека, разработки "природных" фармакологических и нефармакологических способов предотвращения и коррекции патологических состояний. Выявление "сценариев" развития каскадных реакций и типов регуляторных программ позволило построить модели и оценить фундаментальные закономерности изменения функционального статуса организма при различных патологических состояниях. Такой анализ направлен на обоснование последующих экспериментальных работ по исследованию физиологической активности РП и медиаторов, а также необходим для прикладных фармакологических исследований по поиску эффективных лекарственных препаратов. Появляется возможность уже на доэкспериментальном этапе ограничить круг рассматриваемых объектов и частично апробировать эффективность отдельных регуляторов в виде анализа возможных каскадных процессов и выявления эволюционных закономерностей развития РП-систем. Такой теоретический анализ позволит избежать хаотичности в планировании экспериментов, снизить затратность научных исследований.
Созданный программный комплекс может также служить аппаратом оценки эффектов любых других, кроме РП, биологически активных соединений, оказывающих определенное воздействие на организм.
Апробация работы. Основные положения работы были представлены на Российских и международных научных конференциях и симпозиумах, в том числе: 5th, 7th, 8th ECNP Regional Meetings of European Neuropsychopharmacology (Санкт-Петербург, 2000; Bucharest, Romania, 2002; Москва, 2005), 17th ECNP Congress (Stockholm, Sweden, 2004), заседания
7 Московского Пептидного Клуба, First SIAM Conference on Computational Science and Engineering (Washington, USA, 2000), 13th International Symposium on Regulatory Peptides (Cairns, Australia, 2000), XVIII и XX Съезды физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001; Москва, 2007), I и II Российские симпозиумы по химии и биологии пептидов (Москва, 2003; Санкт-Петербург, 2005), конференция "Математика. Компьютер. Образование" (Пущино, 2005), конференция "Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты" (Москва, 2005), Forum of European Neuroscience (FENS), (Vienna, Austria, 2006), 8 Международный Конгресс по адаптационной медицине (ISAM), (Москва, 2006), 7th Australian Peptide Conference (Australia, 2007), 25th European Society Comparative Physiology Biochemistry (ESCPB) Congress (Ravenna, Italy, 2008), конференция с международным участием: "Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга" (Санкт-Петербург, 2008).
Диссертация была апробирована на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, в том числе 21 статья в рецензируемых журналах.
Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых, Российского фонда фундаментальных исследований.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов работы и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 355 страницах, содержит 58 рисунков и 18 таблиц. Список литературы включает 956 источников.
![Характеристика стираемости зубов и особенности их реставрации у взрослого человека (анатомо-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4305/180953.png "Характеристика стираемости зубов и особенности их реставрации у взрослого человека (анатомо-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Пономарев Александр Анатольевич")
