Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 7
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17
1.1. Современные представления о стрессе 17
1.1.1. Роль гормонов в стрессорном ответе организма на изменения
условий внешней среды 22
1.1.2. Адаптивное поведение, как компонент стрессорного ответа 23
1.2. Современные представления о морфо-функциональной
организации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной
системы 26
1.3. Рецепторные механизмы реализации гормональных сигналов 33
1.3.1. Общая характеристика кортикостероидных рецепторов
и их распределение в мозге . 33
1.3.2. Участие кортикостероидных рецепторов мозга в регуляции
активности ГГАС крыс 35
1.3.3. Роль кортикостероидных рецепторов мозга в регуляции
приспособительного поведения и физиологических
функций у крыс 37
1.4. Становление гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной
системы в онтогенезе крыс 41
-
Эмбриогенез надпочечников 41
-
Эмбриогенез гипофиза 42
-
Развитие гипоталамуса в онтогенезе 45
-
Формирование катехоламинергической системы гипоталамуса
в онтогенезе 48
-
Становление циркадных ритмов в онтогенезе 49
-
Формирование кортикостероидных рецепторов мозга
в онтогенезе..... 52
1.4.7. Половая дифференциация гипоталамуса 53
-
Формирование регуляции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в онтогенезе 55
-
Влияние материнских гормонов на развитие ГГАС 58
-
Некоторые аспекты постнатального онтогенеза крыс 60
-
Модификация функций ГГАС взрослых животных
гормональными воздействиями в онтогенезе 62
t 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 68
2.1. Экспериментальные животные 68
2.1.1. Характеристика крыс с измененным гормональным
балансом в пренатальном онтогенезе 68
2.1.1.1. Пренатально стрессированные животные и крысы
# с введением гидрокортизона 69
2.1.1.2. Крысы с блокадой глюкокортикоиднои секреции и гормональной
заместительной терапией на фоне стрессирования 70
2.1.2. Характеристика крыс с измененным гормональным балансом
в неонатальном онтогенезе 71
2.1.2.1. Крысы с введением гидрокортизона в раннем
л неонатальном онтогенезе 71
2.1.2.2. Крысы с измененным балансом глюкокортикоидов в
позднем неонатальном онтогенезе 72
2.1.2.3. Крысы с неонатальным введением 6-гидроксидофамина 72
2.1.3. Линейные крысы, селектированные в Институте
физиологии им. И.П. ПавловаРАН 73
2.2. Методы исследований 73
^ 2.2.1. Методы изучения функций ГАС 73
2.2.2. Радиоиммунологические методы 75
2.2.2.1. Метод определения содержания стероидных гормонов
в плазме крови 75
-
Метод определения содержания АКТГ в плазме крови 81
-
Метод определения содержания катехоламинов в гипоталамусе 81
2.2.3. Определения величины рецепторного связывания
кортикостерона в условиях in vitro 82
-
Определение активности 5альфа-редуктазы в ткани мозга 84
-
Методы изучения приспособительного поведения 85
-
Математическая модель динамической кривой гормонального
стрессорного ответа гипофизарно-адренокортикальной системы 87
^ 2.2.7. Методы статистической обработки 88
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 89
3.1. Формирование стрессорной реактивности крыс при нарушении
гормонального баланса в позднем пренатальном онтогенезе 89
3.1.1. Материнский стресс и гормональная стрессорная
4
реактивность потомков 89
3.1.1.1. Влияние иммобилизационного стресса на уровень стероидных
гормонов в крови беременных самок крыс и их плодов 90
3.1.1.2. Изменение активности ГАС крыс в результате стресса,
перенесенного в пренатальный период развития 90
3.1.1.3. Характеристика активности гипофиз-гонадой системы
пренатально стрессированных крыс разного возраста 93
3.1.2. Влияние пренатального стресса на поведение крыс 95
-
Поведение пренатально стрессированных крыс в открытом поле 96
-
Влияние пренатального стресса на формирование уровня
тревожности крыс 97
-
Влияние пренатального стресса на половую дифференцировку приспособительного поведения 100
-
Изменение активности 5альфа-редуктазы в структурах мозга
крыс в результате пренатального стресса 104
3.2. Влияние пренатального введения гидрокортизона на гормональные
функции и приспособительное поведение крыс 108
3.2.1. Изменение активности ГГАС крыс пренатальным
введением гидрокортизона 108
3.2.1.1. Влияние введения гидрокортизона на активность ГТАС
матерей и плодов 108
3.2.1.2. Активность ГТАС у крыс разных возрастов с
пренатальным введением гидрокортизона 109
3.2.1.3. Динамика стрессорого ответа ГГАС 109
3.2.1.4. Математический анализ кривой стрессорного ответа ГГАС
крыс с пренатальным введением гидрокортизона ЛИ
3.2.1.5. Регуляция ГГАС по механизму обратной связи у крыс с
пренатальным введением гидрокортизона 112
3.2.2. Связывания кортикостероидных рецепторов в структурах мозга
крысе пренатальным введением гидрокортизона 114
3.2.3. Уровень половых стероидов в крови крыс с пренатальным
введением гидрокортизона 115
3.2.4. Характеристика поведения крыс с пренатальным введением
гидрокортизона 116
3.2.4.1. Поведение крыс в открытом поле 116
5 3.2.4.2. Изменение уровня тревожности у крыс с пренатальним
введением гидрокортизона 120
3.3. Влияние блокады стресс-индуцированной секреции
глюкокортикоидов у матерей 122
3.4. Отдаленные последствия материнского стресса на потомство:
влияние на второе поколение 125
3.5. Нарушение гормонального баланса в неонатальном онтогенезе
и формирование стрессорной реактивности крыс 129
3.5.1. Нарушение глюкокортикоидного баланса в раннем неонатальном
периоде развития и формирование гормональной активности крыс 130
3.5.1.1. Влияние неонатального введения гидрокортизона на активность
ГГАС крыс разного возраста 130
3.5.1.2. Динамика развития стрессорного ответа ГТАС 132
-
Рецепторное связывание кортикостерона в структурах мозга крыс 138
-
Характеристика приспособительного поведения крыс 140
-
Поведение крыс в «открытом поле» 140
-
Изменение тревожности крыс 141
3.5.4. Влияние введения гидрокортизона в позднем неонатальном
онтогенезе на гормональную реактивность к стрессу 144
3.5.4.1. Активность ГГАС крыс после введения гидрокортизона в
позднем неонатальном онтогенезе 144
-
Активность ГТАС у крыс разных возрастов 145
-
Динамика развития стрессорного ответа ГГАС 149
-
Рецепторное связывание кортикостерона структурами мозга крыс 151
-
Характеристика поведения крыс с введением гидрокортизона в
позднем неонатальном периоде жизни 152
-
Поведение крыс в «открытом поле» 152
-
Уровень тревожности крыс 155
3.6. Роль катехоламинов в изменении активности
гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и поведения
крыс, вызванном нарушением баланса глюкокортикоидов в
раннем онтогенезе 159
3.6.1. Изменение уровня катехоламинов в гипоталамусе крыс в результате
разрушения катехоламинергической системы неонатальным
введением 6-гидроксидофамина 159
3.6.2. Изменение активности ГГАС в результате химической симпатэктомии
в неонатальный период развития 159
3.6.3. Динамика гормонального стрессорного ответа крыс с
неонатальным введением 6-гидроксидофамина 162
3.6.4. Рецепторное связывание меченого кортикостерона в структурах мозга
крыс с неонатальным введением 6-гидроксидофамина 164
3.6.5. Характеристика поведения крыс с неонатальным
введением 6-гидроксидофамина 166
3.7. Влияние генотипа на стрессорную реактивность крыс 170
4. Обсуждение результатов исследований 175
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 214
ВЫВОДЫ 223
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 225
Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение основ взаимодействия организма с внешней средой, выяснение общих и частных механизмов приспособительной деятельности, а также организации простых и сложных форм поведения
41 как компонентов стрессорного ответа особи, остается приоритетным на- правлением современной нейроэндокринологии. В решении этого вопроса внимание исследователей в последние годы было обращено в сторону анализа индивидуальных особенностей стрессорного реагирования в связи с накопившимися данными о зависимости этого процесса не только от природы и силы воздействия, но и от типа ВНД [Шаляпина и др., 2001; Ely, 1995], ^ а также от индивидуальной поведенческой стратегии субъекта во время развития стрессорного ответа [Маркель и др., 1988, Шаляпина, Ракицкая, 2002; Henry, 1993; Zhukov, Vinogradova, 2002]. Особый интерес вызывает взаимосвязь поведенческого и эндокринного компонентов стрессорного ответа, являющихся равноценными составляющими интегральной реакции организма на изменение условий окружающей среды. Следует полагать, что индивидуальный характер стрессорного реагирования зависит, прежде все- * го, от структурной и функциональной организации нейроэндокринной систе- мы и ее фенотипической изменчивости в ходе онтогенетического развития.
Как известно, индивидуальная стрессорная реактивность особи определяется ее генотипом [Пшенникова, 2001]. Однако в ходе раннего индивидуального развития генетическая программа может быть изменена под влиянием окружающей среды с формированием новых признаков, сохра-няющихся на протяжении всей жизни. Этот процесс называется «программированием» [Светлов, 1978; Edwards et al., 1993], и ключевая роль здесь отводится гормонам. Особое внимание при этом уделяется глюкокортикои-дам и половым стероидным гормонам, которые в раннем онтогенезе способны оказывать необратимое морфогенетическое влияние на дифференцирующиеся клетки [Угрюмов, 1999; McEwen, 1997].
Ф На ранних этапах жизни эти гормоны способны значительно модифи- цировать активность и самой гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), изменяя весь ход ее структурно-функционального становления и интеграцию с высшими регуляторными центрами [Науменко и др.,
1990; Benesova, Pavlik, 1989; Welberg, Seckl, 2001J. В ходе созревания ГГАС происходит последовательное объединение периферических и центральных звеньев по мере установления прямых и обратных связей [Угрюмов, 1999]. Начинается этот процесс в пренатальном онтогенезе и к концу бере-менности, то есть в поздний пренатальный период, объединяются ее эндокринные звенья - гипофиз и кора надпочечников [Мицкевич, 1990]. После рождения перестройка в деятельности ГГАС может быть определена двумя важнейшими периодами. Первый - ранний неонатальный период, названный «ареактивным», длится у крыс около двух недель и отличается сниженной способностью системы секретировать адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортикостерон в ответ на стрессорные стимулы [Walker et al., 1986; w Vazguez, Akil, 1992, Viau et al., 1996]. В этот периода окончательно закреп- ляются связи между гипофизом и надпочечниками, формируются нейросек-реторные гипоталамические центры и определяется экстрагипоталамиче-ский контур регуляции. По завершению этого периода стрессирование крысят приводит к значительному увеличению в плазме крови АКТГ и кортико-стерона [Walker et al., 1991]. Тем не менее, процесс формирования аффе- i$ рентного контроля приспособительной деятельности продолжается и в пе- риод позднего неонатального онтогенеза [Мицкевич, 1990]. Характеризуется он рядом последовательных этапов, в которых все изменения жизнедеятельности протекают в соответствии с количеством и качеством сенсорных факторов [Raevsky et al., 1997]. Способствует этому быстрая смена восприятия окружающей среды, связанная с открытием ушей, глаз и следующим # вслед за этим периодом максимальной двигательной активности.
Следует отметить, что в обозначенные периоды онтогенеза осуществляется переход ГГАС на качественно иной функциональный уровень, о чем свидетельствует резкое изменение секреции кортикостероидов надпочечниками [Шаляпина и др., 1987]. Это и послужило основой для выбора данных периодов как основных в изучении взаимосвязи гормональных и поведенческих функций. По нашему предположению в данные сроки онтогенетическо-го развития происходит установление и закрепление необходимых связей между нервной и эндокринной системами, обеспечивающих интеграцию гормонального и поведенческого компонентов стрессорного ответа.
Было бы необоснованным сводить все изменения в приспособительной деятельности животных в результате пре- и неонатальных воздействий только лишь к изменению секреции гормонов и нейрогормонов ГГАС. В выделенные нами периоды онтогенетического развития наблюдается флук-туация и уровня половых стероидных гормонов в крови, секреция которых существенно возрастает уже в позднем пренатальном онтогенезе [Ward, Weisz, 1984]. Он является наиболее значимым для дифференциации полового поведения и определяется уровнем метаболизма тестостерона в мозге [Reznikov et al., 1999; Segovia et al., 1999]. Тесное взаимодействие ГГАС с эндокринной репродуктивной системой ставит вопрос и том, что нарушение секреции половых гормонов в раннем онтогенезе в результате стресса матерей также может быть причиной модификации приспособительных функций в последующей жизни животных.
При решении вопроса о механизмах фенотипической модификации нейроэндокринной регуляторной системы мы исходили из того, что первич ным звеном в реализации эффектов гормонов на клетки-мишени являются кортикостероидные рецепторы, локализованные не только в гипоталамусе, щ но и в структурах мозга, контролирующих приспособительную деятельность [Jacobson, Sapolsky, 1991; Feldman, Weidenfeld, 1999, Moranoetal., 1994, An- isman et al., 1998]. Кортикостероидные рецепторы мозга, среди которых вы деляют глюкокортикоидные (I тип) и минералокортикоидные (II тип) рецеп торы, участвуют в регуляции базальной активности ГГАС, в ее активации в условиях стресса и особенно скорости выключения механизмами обратной связи [Ratka et al., 1989]. Через специфические рецепторы глюкокортико- идные гормоны реализуют свое действие и на многие формы поведения [De Kloet et al., 1992, 1998]. В связи с этим следует полагать, что одним из важнейших факторов модификации приспособительных функций является изменение онтогенетического развития гормональных рецепторов в этих мозговых структурах.
Помимо кортикостероидных рецепторов важную роль в регуляции ак-тивности ГГАС играет катехоламинергическая система мозга [Шаляпина, Ракицкая, 1976]. Формируется она в онтогенезе раньше, чем пептидергиче-ская система гипоталамуса [Ugrumov et al., 1986]. Полагают, что катехола-мины могут играть роль индукторов морфогенетических процессов, в том числе и в нейросекреторных центрах гипоталамуса [Wray, Hoffman, 1986]. Под воздействием окружающей среды на ранних этапах онтогенеза активность катехоламинергической системы мозга может существенно перестраиваться, и ведущая роль в этом процессе также отводится глюкокорти- т коидным и половым стероидным гормонам [Науменко, Дыгало, 1990; Hiemke et al., 1992]. Однако до сих пор недостаточно изученным является вопрос о значении такой перестройки для формирования гормонального и поведенческого стрессорного ответа.
Таким образом, в процессе формирования ГГАС и всей приспособительной деятельности в целом могут быть выделены особо значимые периоды онтогенеза, именуемые «критическими» [Светлов, 1960]. В течение этих периодов высокую чувствительность к гормонам приобретают не только нейроэндокринные, но и медиаторные системы, имеющие прямое отношение к интеграции эндокринных функций и поведения при стрессе. Выявление таких периодов и изучение модифицирующего влияния гормонов на становление приспособительной деятельности составляет актуальную задачу не только фундаментальной физиологии, но и практической медицины.
4 Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего иссле- дования явилось изучение фенотипическои изменчивости гормональных и поведенческих компонентов стрессорной реакции и механизмов ее формирования на ранних стадиях онтогенетического развития крыс, а также выявление взаимосвязи между характером гормонального и поведенческого ответа на стрессорные воздействия.
Основные задачи:
Исследовать особенности формирования гормональной стрессорной реактивности ГГАС и поведенческой активности в условиях стресса новизны обстановки у крыс, подвергнутых стрессорным или гормональным воздействиям в период пренатального, раннего неонаталь-ного и позднего неонатального онтогенеза.
Изучить роль глюкокортикоидов в фенотипическои изменчивости гормонального и поведенческого компонентов стрессорной реакции в определенные периоды пре- и неонатального онтогенеза, различающиеся функциональной активностью ГГАС.
Изучить взаимосвязь между гено- или фенотипически обусловленной стратегией поведения в условиях психоэмоционального стресса и характером гормонального ответа ГГАС.
Сопоставить динамику стрессорного ответа ГГАС с плотностью кортико-стероидных рецепторов в структурах мозга, причастных к нейроэндок-ринному контролю адаптивных функций.
Определить вклад половых стероидных гормонов и изменения их метаболизма в мозге в модификацию стрессорной реактивности крыс, подвергнутых стрессорному воздействию в поздний пренатальный период развития.
Оценить роль катехоламинергической системы головного мозга в реали- зации гормональных влияний на формирование стрессорного ответа особи.
Основные положения, выносимые на защиту.
Фенотипическое многообразие типов стрессорного реагирования воз никает в результате изменения гормонального баланса на ранних стадиях индивидуального развития. В онтогенезе крыс периоды развития, которые ф характеризуются резким изменением активности ГГАС, являются «критиче- скими» для формирования индивидуальной стрессорной реактивности. Нарушение уровня глюкокортикоидных и/или половых стероидных гормонов, происходящее в эти периоды, модифицирует как гормональный стрессор-ный ответ, так и стрессорное поведение.
Развитие поведенческого компонента стресса в условиях психоэмо- Ъ циональных воздействий коррелирует с динамикой гормонального стрес- сорного ответа как в фазу активации ГГАС, так и особенно в фазу ее инактивации, то есть в период приведения системы в исходное функциональное состояние.
Фенотипическая модификация функций ГГАС осуществляется, в основном, за счет нарушения механизмов ее торможения по принципу отрицательной обратной связи. Основную роль в изменении регуляции ГГАС по механизму обратной связи играют глкжокортикоидные гормоны, повышение уровня которых в «критические» периоды индивидуального развития влияет на связующую емкость рецепторов кортикостероидных гормонов в структурах мозга, причастных к нейроэндокринному контролю адаптивных функций.
В модифицирующем действии пренатального стресса на формирование поведенческой стрессорной реактивности у крыс наряду с глюкокорти-коидными гормонами определенную роль играют и половые стероидные гормоны, а также их нейроактивные метаболиты, образующиеся в мозге. . Нарушение центральной катехоламинергической трансмиссии в пе- риод раннего онтогенеза является важнейшим механизмом фенотипической модификации характера стрессорного реагирования и изменения плотности кортикостероидных рецепторов в мозге.
Научная новизна. Работа направлена на решение важной проблемы - участие глюкокортикоидных и половых стероидных гормонов в формировании приспособительной деятельности на ранних этапах онтогенеза. При изуче-нии роли стероидных гормонов в фенотипической изменчивости стрессорной реактивности использовался комплексный подход с одновременным изучением как гормональной функции ГГАС, так и стрессорного поведения, являющихся равнозначными составляющими интегративного ответа организма на изменение условий окружающей среды.
Новыми результатами проведенного исследования являются данные щ о том, что изменение баланса стероидных гормонов как в позднем прена- тальном, так и в неонатальном периодах развития приводит к фенотипической модификации гормонального и поведенческого стрессорного ответа. Психоэмоциональный стресс матери в последнюю треть беременности вызывает у ее потомков высокую поведенческую и гормональную реактивность к стрессу, а также пролонгированность стрессорного ответа ГГАС. Сходным
Ф образом изменяет стрессорный ответ у взрослых крыс и введение глюко- кортикоидных гормонов в позднем неонатальном периоде развития. Однако, в пренатальный период для формирования такого характера стрессорного реагирования необходимо сочетанное действие двух составляющих, а именно высокого уровня глюкокортикоидных гормонов в крови плода и стрессорного состояния самой матери, тогда как в позднем неонатальном периоде соответствующая перестройка приспособительной деятельности животного происходит под влиянием повышенного уровня глюкокортикоидов в его крови. В ранний неонатальный период развития введение гидрокортизона в дозе, не вызывающей существенного угнетения активности надпочечников крысят, приводит к повышению гормонального и поведенческого стрессорного ответа у неполовозрелых животных, однако эти изменения являются обратимыми и нивелируются у взрослых особей.
Впервые утверждается положение о том, что гормональный стрес-сорный ответ ГГАС должен регистрироваться как динамический процесс, имеющий определенные закономерности временного развития. При изучении содержания глюкокортикоидов в крови показано, что фенотипическая модификация гормонального стрессорного ответа затрагивает преимущественно его динамику, не изменяя максимум реакции. При этом перестройке подвергаются не только механизмы активации, но и, в основном, механизмы торможения стрессорной реакции. Именно тормозные механизмы, осуществляющие «выключение» стрессорного ответа, оказываются наиболее ранимыми и подверженными гормональным влияниям в период раннего онтогенеза.
Впервые выявлена четкая взаимосвязь между поведением крыс в условиях психоэмоционального стресса и динамикой стрессорного ответа ГГАС. Показано, что крысы с гено- или фенотипически обусловленной активной поведенческой стратегией с усилением локомоторной активности в новой обстановке имеют гормональный стрессорный ответ, отличающийся не столько быстрой активацией, сколько медленной инактивацией с пролонгированным возвращением к исходному уровню.
Изменение рецепторного связывания кортикостероидных гормонов в структурах мозга, причастных к нейроэндокринному контролю адаптивных функций, является основным механизмом изменения чувствительности ГГАС к сигналу обратной связи. Впервые выявлено, что перестройка соответствующего рецепторного пула происходит не только в гипоталамусе, но преимущественно в структурах мозга, входящих в экстрагипоталамический контур регуляции приспособительной деятельности. В фенотипической перестройке гормональной стрессорной реакции ГГАС и плотности кортикостероидных рецепторов в гиппокампе и фронтальной коре важная роль принадлежит центральной катехоламинергической системе.
Впервые выявлено, что в процесс «программирования» поведенческого стрессорного ответа особи наряду с глюкокортикоидными гормонами вовлечены и половые стероидные гормоны. Уровень тестостерона в крови в течение позднего пренатального онтогенеза имеет большое значение для формирования характера поведения взрослых особей в новых условиях среды, а изменение синтеза нейроактивных метаболитов прогестерона в мозге влияет на становление уровня тревожности, соответствующего генетическому полу. . Теоретическое и практическое значение работы. В работе обосновыва- ется концепция об участии глюкокортикоидных и половых стероидных гормонов на ранних этапах онтогенетического развития в возникновении стенотипического полиморфизма типов индивидуального стрессорного реагирования. Ее научная значимость определяется полученными фундаментальными сведениями о существовании в раннем онтогенезе периодов повышенной чувствительности к нарушению баланса стероидных гормонов, ко-торые модифицируют программу развития ГГАС, что в конечном итоге приводит к возникновению того или иного типа стрессорного реагирования с сопряжением его гормональной и поведенческой компоненты. Исследования, проведенные на линиях крыс, имеющих генетически обусловленную активную или пассивную стратегию поведения в стрессорных условиях, полностью подтвердили наличие корреляции между характером стрессорного ф гормонального ответа и поведением особи при стрессе. В качестве основно- го механизма, обеспечивающего изменение типа гормонального и поведенческого стрессорного ответа, рассматриваются кортикостероидные (глюко- и минералокортикоидные) рецепторы структур мозга, обеспечивающих как контроль активности ГГАС, так и поведение животных в стрессорных условиях.
Представленные в работе результаты, полученные на крысах, кото- рым вводили глюкокортикоидные гормоны в различные периоды пре- и не-онатального онтогенеза, показали, что направленность гормональных влияний и их проявление в последующей жизни определяется тем периодом развития, когда осуществлялось гормональное воздействие. Это позволяет значительно расширить теоретические представления о модифицирующем влиянии глюкокортикоидных гормонов на формирование в онтогенезе эн-ш докринных функций и поведения.
Полученные в работе данные о действии глюкокортикоидных гормонов в раннем онтогенезе имеют и важную практическую ценность, связанную с тем, что в практике акушерства и неонатологии широко применяются лекарственные препараты и, в том числе стероидные гормоны, без учета их действия на формирование психических и эндокринных функций. В этом от ношении должны быть выделены периоды наибольшей чувствительности мозга к гормонам, которые даже в небольших дозах при введении матерям д или новорожденным способны модифицировать программу развития и при- вести к функциональной перестройке незрелых адаптационных систем. Следует при этом помнить, что происходящие в этот период морфофунк-циональные нарушения могут обнаруживаться не сразу, а возникать по мере формирования функциональных систем, проявляясь во взрослом состоянии в виде скрытых или явных патологий. Все это диктует необходимость разработки особо четких критериев целесообразности применения гормональной терапии в практике акушерства и неонатологии, а в случае ее неизбежности прогнозирование неблагоприятных последствий с целью поиска методов их коррекции и профилактики.
С практической точки зрения большое внимание заслуживают данные о влиянии материнского стресса на последующее развитие потомства, а также о роли гиперкортицизма матери как закономерного результата стрес- # сорных воздействий окружающей среды. Результаты, представленные в ра боте, демонстрируют, что стрессорное состояние матери является силь нейшим фактором модификации процесса половой дифференциации пове денческого компонента стрессорного ответа с увеличением чувствительно сти к психоэмоциональным воздействиям и снижением адаптационных воз можностей развивающихся потомков. Это должно учитываться в акушер- ской практике при составлении рекомендаций беременным женщинам. Для клинической медицины особый интерес представляют результаты, под тверждающие существование «критического» периода в позднем неона- тальном онтогенезе. Это вызывает необходимость в тщательном наблюде нии и щадящем воспитании детей в этот сложный период развития психиче ской деятельности и формирования эндокринных функций.
Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждены на XXXIII International Congress of Physiology Science (St.-Petersburg, 1997); сателлитном Симпозиуме XXXIII International Congress of Physiological Science (Klotushi, Russia, 1997); 1-ой и 2-ой Всероссийских конференциях «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и па- тологии» (Новосибирск, 1997, 2002); XVII Съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова (Ростов, 1998); III International Congress of Pathophysiology (Lahti, Finland, 1998), Международном симпозиуме "Механизмы даптивного поведения (Санкт-Петербург, 1999); International Symposium «Genetic and developmental psychoneuroendocrinology» (Novosibirsk, 1999); V Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2000» (С.-Петербург, 2000), XXX Всероссийском Совещании по ВНД (С.-Петербург, 2000), Международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (С.-Петербург, 1999; 2001), XVIII Съезде Всероссийского физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001), Regional Congress of International Society of Psychoneuroendocrinology (St-Petersburg, 2001).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 44 печатных работы, в том числе 21 - в рецензируемых журналах.
