Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Общесоматические проявления фтористой интоксикации 10
1.2. Состояние соединительной ткани — коллагена и коллагенсинтезирующего аппарата - при воздействии фторидов
1.3. Фазовый анализ структуры сердечной деятельности, состояние систолической функции левого желудочка у лиц с хронической фтористой интоксикацией
1.4. Состояние диастолической функции сердца при интоксикации фтором
1.5. Состояние параметров центральной и периферической гемодинамики при интоксикации фторидами
1.6. Электрокардиографическая характеристика влияния фтористыхсоединений
Глава 2. ОБЪЕКТ, ПРЕДМЕТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
2.1. Характеристика обследуемых групп 34
2.2. Характеристика аутопсийного материала 37
2.3. Предмет исследования 37
2.4. Методики исследования 38
2.4.1. Эхокардиографическое исследование 38
2.4.2. Определение толерантности к физической нагрузке методом велоэргометрии
2.4.3. Электрокардиографический метод исследования 42
2.4.4. Методы гистологического исследования сердца 44
2.4.4.1. Техника приготовления препаратов для гистологическогоисследования
2.4.4.2. Методы оценки морфофункционального состояния миокарда
2.5. Статистическая обработка результатов 48
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ 49
3.1. Показатели систолической функции левого желудочка, параметров центральной и периферической гемодинамики у лиц с хронической фтористой интоксикацией 49
3.2. Показатели диастолической функции левого желудочка у лиц с хронической фтористой интоксикацией
3.3. Толерантность к физической нагрузке у лиц с хронической фтористой интоксикацией
3.4. Результаты электрокардиографического исследования лиц с 73 хроническим воздействием фторидов
3.5. Состояние сократительного миокарда и соединительной ткани сердца работников алюминиевого производства по данным свето-микроскопического исследования
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 84
ВЫВОДЫ 97
Практические рекомендации 98
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 99
- Общесоматические проявления фтористой интоксикации
- Характеристика обследуемых групп
- Показатели систолической функции левого желудочка, параметров центральной и периферической гемодинамики у лиц с хронической фтористой интоксикацией
- ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Соединения фтора являются непосредственной причиной развития профессионального заболевания — флюороза, достаточно изученного в плане костной патологии исходя из общеизвестного кальцийтропного эффекта фторидов [3, 5, 9, 19, 51, 58, 80, 82, 109].
Вместе с тем, высокая химическая активность соединений фтора, оказывающая воздействие на ферментативные системы клетки и соединительнотканные элементы, даёт основание предполагать возможность развития не только костных, но и общесоматических проявлений фтористой интоксикации.
В эксперименте фториды нарушают пластический и энергетический обмен, изменяют внутриклеточные механизмы регуляции клетки [2, 7, 49, 55, 72, 75, 76, 83, 96,103, 105, ИЗ, 114, 125, 127, 137, 140, 144, 149, 151, 166, 169, 172, 182, 183].
Доказано непосредственное воздействие фторидов на коллаген и кол-лагенобразующие элементы соединительной ткани, являющиеся модуляторами стромально-паренхиматозных взаимодействий [21, 94, 128, 130, 160, 171, 173, 180]. Фтор, изменяя молекулярный состав коллагена, его физико-химические свойства, может нарушать стромально-паренхиматозные взаимодействия, влияя в целом на нормальные проявления жизнедеятельности.
Нарушения стромально-паренхиматозных взаимодействий изучены в секционном материале на примерах развития цирроза печени, пневмосклеро-за, ишемической болезни сердца, гипертоничекой болезни, старения [10, 35, 37, 44, 45, 46, 47, 48, 70, 81, 86, 87, 88, 89, 90, 91]. С появлением допплерэхо-кардиографии расширилась возможность клинического изучения этих взаимодействий в сердечно-сосудистой системе.
Экспериментальные исследования доказывают возможность развития дистрофических и склеротических изменений в миокарде и стенках сосудов, изменений электрических и механических свойств сердца при хронической фтористой интоксикации [И, 52, 54, 83, 111, 129, 132, 133, 175, 188].
Немногочисленные клинические исследования прошлых лет в пользу кардиотропности фторидов носят фрагментарный характер и хотя выявляют нарушения параметров внутрисердечной и периферической гемодинамики, но базируются на теперь уже устаревших методах полимеханокардиографии [6, 20, 22, 23, 26, 186]. В настоящее время не только усовершенствовались методики функционального исследования сердечно-сосудистой системы, но и изменились воззрения и методологические подходы к изучению роли производственных факторов в развитии профессиональной патологии [57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65,67].
Вместе с тем, многие иностранные авторы вообще указывают на отсутствие сердечно-сосудистых проявлений при хронической интоксикации фтором [80, 95, 107,122, 142, 143, 165, 176].
Таким образом, изучение функционального состояния сердечнососудистой системы у лиц с хронической фтористой интоксикацией является актуальным.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Исследовать функциональное состояние сердца у работников алюминиевого производства с хронической фтористой интоксикацией.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследовать диастолическую и систолическую функции левого желудочка, параметры центральной и периферической гемодинамики у лиц с хронической фтористой интоксикацией.
Оценить толерантность к физической нагрузке у лиц с хронической фтористой интоксикацией.
Изучить функции возбудимости, проводимости и процессов реполя-ризации миокарда у лиц с хронической фтористой интоксикацией.
Изучить морфологические изменения в миокарде при хронической фтористой интоксикации как причину функциональных нарушений сердечной деятельности.
Выявить особенности возрастных и стажевых закономерностей нарушения сердечной деятельности в условиях хронического воздействия фтористой интоксикации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые у лиц с хронической фтористой интоксикацией установлено ранневозрастное развитие диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, проявляющееся в снижении толерантности к физической нагрузке.
Гистологическое исследование миокарда у лиц с хронической фтористой интоксикацией обнаружило признаки избыточного образования соединительной ткани, нарушения обмена гликопротеидов с накоплением кислых его фракций и дегенеративные изменения в кардиомиоцитах в виде накопления липофусцина.
У работников алюминиевого производства обнаружены нарушения функции возбудимости и проводимости, которые являются следствием как морфологических изменений в миокарде, так и прямого токсического влияния фторидов на кардиомиоциты.
Полученные данные указывают на тропность фторидов к органам из неминерализованных тканей и тем самым расширяют представления о вис-церопатогенности хронической фтористой интоксикации.
Продолжительное воздействие фторидов с преждевременным развитием качественно измененной соединительной ткани в миокарде и опосредованные этим процессом изменения его электрофизиологических и механических свойств являются признаком нарушения стромально-паренхиматозных взаимодействий.
8 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты проведенного исследования расширяют критерии профессионального флюороза за счет включения в них кардиотропного эффекта в виде диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и проарит-могенного действия фторидов, что практически важно для формирования критериев профессионального флюороза, так и для адекватной оценки последствий этой интоксикации.
Кардиологические проявления хронической интоксикации фторидами могут являться предиктором развития диастолической сердечной недостаточности и аритмогенных форм ишемической болезни сердца, что аргументирует необходимость ориентации при клиническом обследовании на выявление признаков фтористой миокардиодистрофии и их адекватное лечение.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Хроническая фтористая интоксикация обладает, помимо остеотроп-ных, висцеропатогенными проявлениями.
У лиц с пролонгированным воздействием фторидов нарушается диа-столическая функция сердца и снижается толерантность к физической нагрузке.
Ранневозрастное развитие диастолической дисфункции миокарда у работников алюминиевого завода высоко коррелирует с продолжительностью профессионального стажа, что является доказательством ее развития в результате хронического воздействия фторидов.
Фтористая интоксикация нарушает электрофизиологические свойства в миокарде, проявляющиеся проаритмогеннои активностью и нарушением проводимости миокарда.
Хроническое воздействие фторидов вызывает дегенеративные изменения сердца посредством нарушения стромально-паренхиматозных взаимодействий.
9 ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы диссертации используются в лечебно-диагностической работе цеховой службы алюминиевого завода, 22-й больницы г. Новокузнецка, в клинике и отделе хронических профессиональных интоксикаций ГУ НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН (ГУ НИИ КПГПЗ СО РАМН).
Разработки внедрены в учебный процесс кафедр профпатологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ».
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены на конференции «Социум, экология и здоровье. Поиски и решения на пороге XXI века» (Новокузнецк, 2000 г.), в форме стендового доклада на Сессии отделения профилактической медицины РАМН «Хроническая фтористая интоксикация: ревизия методов оценки состония костной ткани, критериев диагностики, аспектов обратимости и представлений о сущности» (Москва, 18-19 июня 2002 года) и на заседании Ученого совета Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей МЗ РФ (Новокузнецк, 2003 г.).
Общесоматические проявления фтористой интоксикации
В течение длительного времени считалось, что флюороз выражается только элективным поражением зубов и скелета. В настоящее время в значительной степени благодаря многолетним исследованиям отечественных ученых выяснено, что, кроме флюороза скелета и зубов, существуют многие другие формы этого распространенного заболевания. В многочисленных исследованиях Е. Я. Гирской (1971), Д. М. Зислина и В. И. Токаря (1977), Н. А. Богданова и Е. В. Гембицкого (1975), А. П. Авцына и А. А. Жаворонкова (1981) указывается, что при профессиональном флюорозе могут регистрироваться признаки поражения многих органов и систем.
Неорганические соединения фтора как неспецифические ингибиторы ферментов были предложены D. Keilin и Е. Hartice в 1949 году, и с тех пор широко используются в энзимологии [72]. Следует, однако, иметь в виду, что концентрации фтора, используемые в биохимических исследованиях по ин-гибированию ферментов, находятся в пределах 1-10 ммоль/л, которые соизмеримы с содержанием этого элемента в крови при ХФИ у работников алюминиевого производства [72].
Наиболее высокой чувствительностью к фтору отличаются эстеразы микросом печени, угнетение которых наступает при низких концентрациях фтора, равных 0,05-0,2 ммоль/л. В то же время панкреатическая и кишечная эстеразы резистентны к действию этого МЭ, что объясняется, видимо, различной потребностью ферментов в металлах-активаторах и сродством последних к фтору. Фтор угнетает также активность липаз, воздействуя на их лабильный кофермент [72].
Ферменты считаются чувствительными к фтору, если он ингибирует их в концентрациях 0,01-0,1 мкмоль/л. При более высоких концентрациях инги-бирование может являться артефактом и возникать в результате образования нерастворимых комплексов фтора с металлами, как, например, в случае обратной транскриптазы [72].
Ингибирование фтором может носить конкурентный, неконкурентный и смешанный характеры [3]. Этот МЭ ингибирует металлоферменты, содержащие медь, марганец, цинк, никель, гемовое и негемовое железо, связываясь с этими металлами в активном центре. Часто происходит также ингиби-рование ферментов, активируемых металлами, особенно Mg , причем оно может усиливаться фосфатами, как, например, в случае энолазы и сункци-натдегидрогеназы. Известны, однако, и металлактивируемые ферменты, не ингибируемые фтором. Лактатдегидрогеназа — металлофермент, содержащий цинк, ингибируется фтором, но не за счет его соединения с металлом, а в результате реакции фтора с гистидином или аргинином в центре связывания пирувата [85]. Подобным же образом фтор способен ингибировать и другие ферменты, особенно если в их активном центре содержатся положительно заряженные остатки лизина и аргинина.
Характеристика обследуемых групп
Объектом функционального исследования являлись лица мужского пола, не имевших заболеваний сердечно-сосудистой системы, работающих или некогда работавших на основных профессиях по выплавке алюминия на Новокузнецком алюминиевом заводе.
Весь контингент обследовался в клинике ГУ НИИ КПГ ПЗ СО РАМН и поликлинике Новокузнецкого алюминиевого завода. Работа в условиях воздействия фтора и его соединений на рабочих местах, превышающих ПДК, подтверждалась копией трудовой книжки и санитарно-гигиенической характеристикой рабочих мест обследуемых, выдаваемой районной СЭС. Оценка условий труда проводилась согласно Руководства Р.2.2.755-99, по которому они относились к третьему классу второй - четвертой степеней опасности [15, 31].
Сердечно-сосудистая патология в группах исключалась по данным клинического обследования в клинике ГУ НИИ КПГ ПЗ СО РАМН, амбулаторной карты, данным профилактических осмотров.
В исследование включалась только так называемая «электролизная группа» [59], условия работы которой характеризовалась максимальной степенью выраженности вредных производственных факторов. К этой группе относился контингент основных профессий по выплавке алюминия: злектро-лизники, анодчики, крановщики.
Условия работы в электролизных корпусах характеризуются сочетанием различных соединений фтора в воздухе рабочей зоны с другими химическими и физическими негативно действующими факторами, такими как угарный газ, ароматические углеводороды, повышенное содержание алюминия, пыль, вибрациея, неблагоприятный микроклимат, электрические и магнитные поля высокой напряженности и ряд других факторов. Однако хорошо изученные костные эффекты воздействия фторидов могут служить достаточно надежными «маркерами» воздействия именно фтористой интоксикации. Признается, что костные эффекты фтористой интоксикации могут развиваться уже после 7-10 лет непрерывного контакта с фторидами [18].
В контрольную группу были включены практически здоровые лица, не имевшие производственного контакта с фтором и его соединениями, но приближенные по другим производственным факторам: работники металлургических комбинатов — Кузнецкого металлургического комбината и Кузнецкого завода ферросплавов.
Обследованы лица от 38 до 75 лет, средний возраст исследуемой группы — 49,8 ±2,1 года, контрольной — 47,1 ± 4,0 лет. Статистически достоверных различий по возрасту между основной и контрольной группами нет (р 0,05).
Исследование состояния параметров внутрисердечной, центральной и периферической гемодинамики, толерантности к физической нагрузке проведено у 200 лиц мужского пола, работников алюминиевого производства, и 144 лиц мужского пола, вошедших в группу контроля. Возрастное и стажевое распределение исследуемых групп представлено в таблицах 1, 2.
Показатели систолической функции левого желудочка, параметров центральной и периферической гемодинамики у лиц с хронической фтористой интоксикацией
Сравнительная характеристика показателей систолической функции, параметров центральной и периферической гемодинамики лиц с ХФИ и контрольной группы, разделенных по возрастному критерию, представлена в таблице 4.
Показатели систолической функции левого желудочка у лиц с ХФИ составили: в возрастной группе до 40 лет - ФУ 35,36 ± 0,74 %, ФВ - 63,82 ± 2,05 %; от 40 до 50 лет ФУ - 33,84 ± 0,64 %, ФВ - 62,31 ± 0.87 %; от 50 до 60 лет ФУ - 31,15 ± 0,87 %, ФВ - 59,27 ± 3,41 %; свыше 60 лет ФУ - 32,54 ± 0,95 %,ФВ-60,55 ±1,32%.
Показатели систолической функции левого желудочка у лиц, не контактирующих с фторидами, составили: в возрастной группе до 40 лет - ФУ 33,86 ± 0,80 %, ФВ - 62,38 ± 1,08 %; от 40 до 50 лет ФУ - 32,40 ± 0,72 %, ФВ -60,52 ± 0,96 %; от 50 до 60 лет ФУ - 31,58 ± 0,53 %, ФВ - 59,27 ± 0,76 %; свыше 60 лет ФУ - 29,85 ± 1,43 %, ФВ - 57,22 ± 1,77 %.
Достоверных различий в сравниваемых группах лиц с ХФИ и контролем в показателях систолической функции левого желудочка не выявлено (р 0,05). Вместе с тем, показатели систолической функции сердца у лиц с ХФИ имели тенденцию к повышению по сравнению с контролем.
Показатели центральной и периферической гемодинамики у лиц с ХФИ составили: в возрастной группе до 40 лет УО - 71,74 ± 2,54 мл3, ОПС -1536 ± 112 дин/с/см"5, УПСС - 169 ± 8,0 у. е., МОК - 4765 ± 266 мл/мин; в группе от 40 до 50 лет - УО 70,44 ± 2,14 мл3, ОПС - 1586 ± 78 дин/с/см"5, УПСС - 156,6 ± 7,5 у. е., МОК - 5210 ± 257 мл/мин; в группе от 50 до 60 лет УО - 70,00 ± 3,41 мл3, ОПС - 1823 ± 125 дин/с/см-5, УПСС - 192,1 ± 17,2 у. е., МОК - 4297 ± 304 мл/мин; в группе свыше 60 лет - УО 70,79 ± 3,14 мл3, ОПС - 1437 ± 147 дин/с/см"5, УПСС - 184,9 ± 13,1 у. е., МОК -4995 ± 696 мл/мин.
Обсуждение результатов
Имеющиеся в литературе представления о проявлении хронической фтористой интоксикации сосредоточены в основном на развитии и прогрес-сировании костной патологии [3, 5, 9, 13, 19, 51, 80, 82, 109] и сдержанно относятся к возможности висцеропатогенности фторидов. Этот традиционный подход к оценке эффектов фторидов исходит из мнения об их тропности к кальцию, 99% которого содержится в костной ткани.
Действительно, факты свидетельствуют о непосредственном воздействии фтора на обмен кальция в кости, проявляющегося остеосклерозом и, в меньшей степени, уплотнением мест прикрепления связок и сухожилий к костям, с их обызвествлением, периостальными реакциями (периостозы, ги-перостозы, остеофитоз, шпоры) и развитием в отдельных крупных суставах деформирующего остеоартроза [58, 60, 63].
Однако давно известное воздействие фтора на внутриклеточные механизмы регуляции проявлений жизнедеятельности позволяет предполагать о непосредственно клеточных и тканевых эффектов фторидов безотносительно к их костным проявлениям.
Кроме того, имеющиеся представления о тропности фторидов к стро-мальным элементам открывают возможность другой интерпретации патогенетических механизмов фторидов. Фториды оказывают ингибирующее влияние на фибробласты костной ткани и паренхиматозных органов, изменяют морфологию коллагена и других элементов межклеточного вещества соединительной ткани, тем самым нарушают функциональное состояние стромы [21,94, 128, 130,160, 171, 173, 180].
В настоящее время состоянию стромальных элементов органов отводится ведущая роль в обеспечении функционирования паренхиматозных элементов, в морфогенетическом развитии органов, реализации опорной функции, обеспечении физиологической и репаративной регенерации [10, 35, 37, 44, 45, 46, 47, 48, 70, 86, 87, 88, 89, 91, 92]. Изменение морфо 85 функционального состояния стромы при фтористом влиянии может нарушать стромально-паренхиматозные взаимодействия и механические свойства органов.
Учитывая полиорганность распространения соединительной ткани как компонента стромально-паренхиматозных взаимодействий и влияние фторидов на кальциевые и другие внутриклеточные механизмы регуляции в неминерализованных тканях, актуальным представляется более углубленное изучение состояния органов при хронической фтористой интоксикации, в частности сердца.
В экспериментальных и клинических исследованиях доказано влияние фторидов на системы вторичных мессенджеров, преимущественно в отношение аденилатциклазной системы, проявляющееся в стимуляции накопления циклического аденозинмонофосфата в клетках [94, 102, 103, 112, 137, 141, 144, 166]. Вместе с тем, в токсических дозах фториды оказывают ингиби-рующее влияние на многие ферментативные системы клеток тканей и органов [2, 4, 24, 96, 113, 127, 138, 140, 149, 161, 169, 171].
