Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Механизмы развития эндогенной интоксикации 10
1.2. Характеристика маркеров эндогенной интоксикации, их качественный и количественный состав 16
1.3. Биохимические и функционально-морфологические изменения внутренних органов и систем при хроническом алкоголизме 22
Глава II. Материалы и методы исследования 33
2.1. Характеристика обследованного контингента 33
2.2. Моделирование эндогенной интоксикации при хронической алкогольной интоксикации 34
2.3.Определение эндогенной интоксикации 38
2.4.Определение биохимических и гематологических показателей 41
2.5. Статистическая обработка результатов исследования 42
Глава III. Показатели эндогенной интоксикации больных хроническим алкоголизмом 43
3.1. Характеристика спектральных кривых больных хроническим алкоголизмом и лиц контрольной группы 44
3.2. Содержание веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови, эритроцитахи моче 53
3.3. Содержание олигопептидов в плазме крови, эритроцитах и моче 62
3.4. Изменение биохимических показателей больных хроническим алкоголизмом в динамике острых психозов и ремиссии заболевания 67
3.5. Результаты гематологических исследований больных в состоянии острых алкогольных психозов 74
Глава IV. Показатели эндогенной интоксикации при экспериментальной хронической алкогольной интоксикации на фоне алиментарной недостаточности 76
4.1. Характеристика спектрограмм супернатанта внутренних органов лабораторных животных при различных рационах питания 77
4.2. Содержание низко- и среднемолекулярных веществ и олигопептидов в супернатанте гомогенатов внутренних органов 84
4.3. Биохимические показатели эндогенной интоксикации при хронической алкогольной интоксикации 91
Обсуждение результатов 97
Выводы 116
Список литературы 118
- Механизмы развития эндогенной интоксикации
- Характеристика спектральных кривых больных хроническим алкоголизмом и лиц контрольной группы
- Результаты гематологических исследований больных в состоянии острых алкогольных психозов
- Биохимические показатели эндогенной интоксикации при хронической алкогольной интоксикации
Механизмы развития эндогенной интоксикации
Эндогенная интоксикация (ЭИ) (эндотоксикоз, аутотоксикоз) представляет собой клиническое проявление различных патологических состояний, неоднородных по этиологии и тяжести, обусловленных накоплением в тканях и биологических жидкостях токсических промежуточных и конечных продуктов обмена и воздействием их на организм (Белокуров Ю.Н. с соавт., 1991; Марусанов В.Е. с соавт., 1995).
Общим для большинства заболеваний, сопровождающихся развитием синдрома ЭИ, является отдаленность его проявлений от момента воздействия этиологического фактора, что обусловлено наличием огромного числа приспособительных механизмов и систем регуляции, благодаря которым сохраняется постоянство внутренней среды организма и поддерживается его равновесие с внешней средой в условиях действия патологического фактора (Симбирцев С.А., Беляков Н.А., 1994). Поддержание относительного постоянства внутриклеточного, межклеточного, тканевого, органного, системного или организменного гомеостаза осуществляется межклеточным гуморальным, нервно-трофическим, нервным, нейроэндокринным механизмами, интеграция которых обеспечивает сохранность структур и взаимодействие функций организма. Перенапряжение адаптации или срыв компенсации ведут к структурно-метаболическим нарушениям, охватывающим все ткани и приводящим к расстройству регуляции всех функций, что проявляется развитием клинического синдрома интоксикации ( УманскийМ.А. с соавт., 1979).
Основными патогенетическими факторами эндотоксикоза являются, прежде всего, деструктивные процессы, в результате которых в организме накапливается избыточное количество промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, оказывающих токсическое действие на важнейшие системы жизнеобеспечения (Кутушев Ф.Х., Чаленко В.В., 1988: Спас В.В. с соавт., 1998). Источниками ЭИ могут служить очаги механического, химического, термического или ишемического повреждения тканей, первичные или вторичные очаги воспалительной деструкции, очаги естественной вегетации микрофлоры в организме (воздухоносные и мочевыделительные пути, желудочно-кишечный тракт), патологически функционирующие эндокринные органы, все ткани организма в условиях гипоксии. (Ерюхин И.А. с соавт., 1989). К причинам развития ЭИ относят нарушения функционального состояния физиологических систем организма, предназначенных для связывания, инактивации и выведения как естественных метаболитов, так и патологических токсических продуктов.
Детоксикация, как один из важнейших механизмов химической резистентности, представляет собой комплекс биохимических и биофизических реакций организма, направленных на сохранение химического гомеостаза, который обеспечивается кооперативной функцией нескольких систем естественной детоксикации по обезвреживанию химических веществ экзо- и эндогенного происхождения.
Комплекс по физиологической детоксикации включает в себя следующие системы:
- связывания и транспорта токсических веществ;
- превращения токсических веществ в нетоксические;
- выведения токсических веществ из организма.
Системы связывания и транспорта токсических веществ находятся преимущественно в циркулирующей крови и представлены форменными элементами крови, белками, буферными и иммунными системами.
Иммунная система крови осуществляет инактивацию крупномолекулярных соединений типа биополимеров, бактериальных токсинов, вирусов путем специфической фиксации с участием иммуноглобулинов. Гидрофобные токсины, в частности, гидрофобные продукты деградации белков, обладают более высокой токсичностью по сравнению с водорастворимыми соединениями (Галактионов С.Г. с соавт., 1984). Они значительно быстрее связываются с клеточными мембранами и внутриклеточными белками и наиболее сильно модифицируют их структуру, приводя к повышению мембранной проницаемости и ингибированию ферментативной активности. Как показывают исследования, гидрофобные токсины находятся в плазме крови практически полностью в связанном состоянии в виде комплексов с альбуминами и липопротеинами низкой плотности, что следует рассматривать как важный механизм детоксикации организма, обеспечивающий многократное снижение свободной концентрации токсинов и их доставку в печень для последующей элиминации (Гаврилов В.Б. с соавт., 1999).
Система связывания и транспорта токсичных соединений, обусловленная функционированием иммунной системы, адсорбционными возможностями эритроцитов и транспортными способностями сывороточных альбуминов, является одним из важных механизмов биологической детоксикации.
Токсические вещества, образующиеся при распаде клеточных элементов, белков или нарушении процессов метаболизма, могут подвергаться в организме дальнейшим превращениям, в результате которых они теряют свои токсические свойства.
Детоксикационная система печени производит биотрансформацию, в основном, среднемолекулярных ксенобиотиков и эндогенных токсинов путем включения их в окислительные, восстановительные, гидролитические и другие реакции, катализируемые соответствующими ферментативными системами. С участием микросомальных систем происходит метаболическое превращение ациклических, ароматических, нитро- и азосоединений с последующей конъюгацией. Окислению и восстановлению под влиянием немикросомальных элементов подвергаются спирты и альдегиды. В процессе детоксикации определенную роль играют протеолитическис ферменты, которые разрушают первично поврежденные белковые структуры, доводя их до уровня нетоксических полипептидов или аминокислот.
Выделение из организма метаболитов и низкомолекулярных соединений происходит через почки, легкие и желудочно-кишечный тракт. Через почки выделяются, главным образом, неионизированные соединения, которые обладают высокой гидрофильностью и плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Через желудочно-кишечный тракт с желчью выводятся, в основном, высокополярные соединения с большой молекулярной массой, высокоионизированные основания и различные конъюгаты. Летучие липофильные соединения выделяются из организма с выдыхаемым воздухом (Лужников Е. А., 1998).
Снижение функциональной возможности печени, почек, легких и других органов детоксикации, нарушение функционирования систем связывания и транспорта веществ приводит к уменьшению элиминации продуктов метаболизма и накоплению их в крови ( Тупикова З.А., 1983; Рябых О.В. с соавт., 1998).
Механизм развития ЭИ можно представить следующим образом (М. А. У майский с соавт., 1979). Первичные процессы повреждения в клетке связаны с изменением свойств ее мембран, вызывающих отклонения их нормальных характеристик, заряда, рецепции, что приводит к нарушению внутриклеточного гомеостаза. Изменяется обмен метаболитов между клеткой, интерстициальной жидкостью, эндотелием и содержимым капилляров. Таким образом, нарушения внутриклеточного гомеостаза приводят к изменениям в окружающей клетку среде - выделению продуктов нарушенного метаболизма (первичных токсинов) и началу процессов местного повреждения в звене транскапиллярного обмена. Нарушаются процессы фильтрации и адсорбции, что обуславливает изменение физико-химических свойств межклеточного вещества, содержания в нем воды и белка, увеличение интерстициального пространства, и, следовательно, нарушение гуморальной и нервной трофики клетки. Это еще более усугубляет расстройства внутриклеточного гомеостаза, что сопровождается выделением большого количества патологических метаболитов. Начинается активный процесс гуморального перемещения токсических веществ из местного очага током крови и лимфы по всему организму и дистанционное поражение органов и тканей в зависимости от их резистентности и тропности к тем или иным метаболитам.
Характеристика спектральных кривых больных хроническим алкоголизмом и лиц контрольной группы
Характеристика спектрограмм лиц контрольной группы
Усредненная спектрограмма супернатанта плазмы крови лиц контрольной группы имела сопряжение с осью абсцисс, т.е. нулевые значения экстинкций при длине волны 238 нм, далее наблюдалось равномерное восхождение кривой с наивысшей точкой при длине волны 282 нм, а затем - ее нисхождение (рис.1). Высота расположения максимума спектрограммы составила 0,29±0,008 у.е. значений экстинкций. Профиль спектрограммы супернатанта эритроцитарной массы имел вид гиперболы, сопряженной с осью абсцисс при длине волны 238 нм и максимумом значений экстинкций 0,68±0,01 у.е. при длине волны 258 нм. Спектрограмма мочи представляла собой кривую с двумя пиками при длине волны 238 нм и 278 нм. Средние максимальные значения экстинкций при длине волны 238 нм составили 0,75±0,02 у.е., а при 278 нм - 0,60±0,03 у.е.
Характеристика спектрограмм больных алкоголизмом в динамике острого алкогольного галлюциноза
Усредненная спектрограмма супернатанта плазмы крови больных ХА с диагнозом острый алкогольный галлюциноз (по МКБ-10) в первый день наблюдения характеризовалась наличием сопряжения с осью абсцисс, в отличие от контрольной группы, при длине волны 226 нм (рис.2). Начиная с 226 нм профиль спектрограммы имел вид восходящей кривой с максимумом значений экстинкций, равным 0,28±0,01 у.е., при длине волны 282 нм. К среднему времени купирования психотического состояния на 3-4 сутки наблюдалось смещение нулевых значений экстинкций в диапазон длин волн моча 230 нм с некоторым увеличением средней высоты стояния максимума до 0,29±0,009 у.е. значений оптической плотности. На 6-7 сутки имело место дальнейшее смещение точки сопряжения спектрограммы с осью абсцисс на длину волны 234 нм без изменения значения высоты стояния максимума.
В «зоне катаболического пула» в интервале длин волн от 226 до 258 нм регистрируются, в основном, вещества катаболического происхождения, содержание которых в крови здоровых людей незначительно и наличие их данным методом не фиксируется (Габриэлян Н.И. и соавт., 1985; Малахова М.Я. и соавт.,1998; КопытоваТ.В. и соавт., 2000).
В первые сутки госпитализации наблюдался достоверный рост (от р 0,05 до р 0,001) средних значений экстинкций в диапазоне волн 226-254 нм. Ко времени окончания курса интенсивной терапии на 6-7 сутки имело место снижение средних значений экстинкций до уровня контрольной группы в интервале длин волн 226-238 нм, однако, средние значения оптической плотности при длине волны 238-250 нм оставались достоверно повышенными (р 0,01), что свидетельствует об увеличении содержания в плазме крови веществ катаболического происхождения в течение всего периода обследования
Профиль спектрограммы эритроцитов характеризовался смещением сопряжения с осью абсцисс с 238 нм на 234 нм и изменением по сравнению с контрольной группой высоты стояния максимума: в 1-е сутки обследования -снижением до 0,64±0,01 у.е. значений экстинкций (р 0,01), на 3-4 сутки -повышением до уровня контроля, на 6-7 сутки - дальнейшим ростом до 0,72±0,01 у.е. значений экстинкций (р 0,01).
В динамике ОАП наблюдалось достоверное увеличение максимальных значений экстинкций спектрограмм (р 0,01) с 1-х на 6-7 сутки обследования.
Средние максимальные значения экстинкций спектрограммы мочи в первый день госпитализации при длине волны 238 нм составили 0,40±0,06 у.е.. 278 нм - 0,50±0,04 у.е.: к среднему времени купирования 0,8 психотического состояния (на 3-4 сутки) соответствующие показатели составили 0,36±0,04 и 0,43±0,03 у.е.; ко времени завершения курса интенсивной терапии (на 6-7 сутки) - 0,27±0,03 и 0,34±0,03 у.е., соответственно. Анализ спектрограмм мочи выявил высокодостоверное (от р 0,01 до р 0,001 по сравнению с контролем) снижение средних значений экстинкций практически на протяжении всего диапазона длин волн. В динамике заболевания наблюдалась аналогичная тенденция к снижению средних значений оптической плотности, в то же время, к 7 суткам было зарегистрировано смещение пика спектрограммы с длины волны 278 нм до 274 нм с одновременным достоверным (р 0,001) снижением среднего максимального значения экстинкций.
Таким образом, усредненные спектрограммы больных с острым алкогольным галлюцинозом в сопоставлении со спектрограммами практически здоровых лиц характеризовались следующими отличительными чертами: в плазме достоверно высоким значениями экстинкций в интервале длин волн 226-254 нм, в эритроцитах - незначительным ростом средних максимальных значений экстинкций, а в моче - выраженным снижением средних значений экстинкций практически на всем протяжении длин волн.
Характеристика спектрограмм больных алкоголизмом в динамике острого алкогольного делирия
Усредненная спектрограмма супернатанта плазмы крови больных ХА с диагнозом острый алкогольный делирий (по МКБ-10) характеризовалась более высокими по сравнению с контролем средними значениями экстинкций (от р 0,01 до р 0,001) в диапазоне длин волн от 226 до 254 нм (рис.3). Высота расположения максимума спектрограммы во все сроки обследования достоверно не отличалась от значений контрольной группы и составляла в 1-е сутки 0,30±0,009 у.е., на 3-4-0,27±0,02 у.е. и 6- 0,27±0,008 у.е. значений экстинкций, соответственно. Однако, в динамике острого алкогольного делирия наблюдалось уменьшение средних значений максимума спектрограммы с 1-х к 6-7 суткам (р 0,01).
Сравнительный анализ спектрограмм плазмы крови больных с ОАП показал, что при алкогольном делирии в первые сутки имелось достоверное увеличение (от р 0,05 до р 0,001) средних значений экстинкций в диапазоне длин волн 226-230 нм, на 3-4 - 226-234 нм, на 6-7 - 226-246 нм, что свидетельствует в данном случае о более высоком содержании веществ «катаболического пула».
Профиль спектрограммы эритроцитов имел вид гиперболы, сопряженной с осью абсцисс при длине волны 230 нм, со средними значениями высоты стояния максимума в первые сутки наблюдения на уровне значений контрольной группы (0,68±0,005 у.е.) и более низкими значениями, равными 0,61±0,01 у.е. (р 0,01) на 3-4 и 0,60±0,04 у.е. (р 0,05) на 6-7 сутки. В динамике острого алкогольного делирия наблюдалась противоположная по сравнению с острым алкогольным галлюцинозом тенденция к снижению средних значений высоты стояния максимума с достоверно более высокими показателями (р 0,001) в первые сутки и более низкими - на 3-4 (р 0,001) и 6-7 (р 0,01) сутки.
Спектрограммы мочи характеризовались смещением пиков с 238 нм на 234 нм и с 278 нм на 274 нм при всех сроках обследования. В первые сутки достоверных различий по сравнению с контролем выявлено не было, максимальная высота стояния на длине волны 234 нм была равна 0,74±0,39 у.е., на длине волны 274 нм - 0,59±0,25 у.е. На 3-4 сутки наблюдалось достоверное снижение максимальной высоты стояния при 234 нм до 0,38±0,07 у.е , 274 нм - 0,31±0,06 у.е., что ниже соответствующих значений как контрольной группы (р 0,001), так и больных с алкогольным галлюцинозом (р 0,01). На 6-7 сутки сохранялась тенденция к снижению максимальной высоты стояния при 274 нм до 0,29±0,02 у.е (р 0,001 по сравнению с контролем и р 0;01 по сравнению с алкогольным галлюцинозом), при длине волны 234 нм эта величина практически не изменялась и составляла 0,39±0,03 у.е. значений оптической плотности. В динамике развития острого алкогольного делирия было отмечено достоверное снижение данных показателей как на 3-4 (р 0,01), так и на 6-7 сутки (р 0,01).
Таким образом, усредненные спектрограммы лиц с острым алкогольным делирием отличались следующими характерными особенностями: в плазме крови более высокими значениями экстинкций в интервале длин волн 226-254 нм; в эритроцитах - достоверным снижением средних значений высоты стояния максимума; в моче - смещением пиков в направлении «зоны катаболического пула» на длину волны 234 и 274 нм и достоверным снижением высоты стояния максимума на 3-4 и 6-7 сутки.
Результаты гематологических исследований больных в состоянии острых алкогольных психозов
Адсорбция эритроцитами на своей поверхности различных соединений, в том числе и ВНиСММ, и транспортировка их к органам детоксикации и элиминации является одним из компенсаторных механизмов уменьшения токсического воздействия эндогенных токсинов и предотвращения их накопления в плазме крови (Бурмакова Л.М. с соавт., 1999).
Результаты исследования представлены в таблице 8.
Пюовеленный анализ алкогольно-токсического воззейств".-. и-гематологические показатели при ХА выявил следующее. Достоверное снижение числа эритроцитов по сравнению с контролем наблюдалось у всех больных ХА в состоянии ОАП; при галлюцинозе до 86,11% (р 0,001), при делирии до 82,87% (р 0,01). Содержание гемоглобина также было высокодостоверно снижено до 81,41% (р 0,001) при галлюцинозе и 79,42% (р 0,001) при делирии. Данные показатели были ниже принятой половозрастной нормы. У больных ХА на высоте ОАП было выявлено наличие отрицательной корреляционной связи: между количеством эритроцитов и уровнем ВНиСММ в плазме крови при галлюцинозе г= - 0,68, при делирии г= - 0,72; между концентрацией гемоглобина и уровнем ВНиСММ в плазме при галлюцинозе г= - 0,71, при делирии г= - 0,76.
Количество лейкоцитов при ХА достоверно не отличалось от показателей контрольной группы и находилось в пределах условной нормы.
Таким образом, при ОАП наблюдались изменения гематологических показателей, проявившиеся в одновременном уменьшении количества эритроцитов и концентрации гемоглобина с более ярко выраженными нарушениями при остром алкогольном делирии, что может служить одной из причин развития ЭИ при ХАИ за счет снижения интенсивности адсорбции на эритроцитах и транспорта ВНиСММ к местам детоксикации.
Резюмируя вышеизложенное, можно утверждать, что развитие ЭИ у больных ХА проявляется повышением содержания ОП и ВНиСММ в плазме, увеличением значения величины КП и коэффициента распределения, снижением концентрации низко- и среднемолекулярных веществ в моче, уменьшением значения коэффициента элиминации и сочетается с гипоальбуминемией, ферментемиями (ACT и АЛТ) и анемией.
Биохимические показатели эндогенной интоксикации при хронической алкогольной интоксикации
Как отмечалось в гл.Ш, комплексные клинико-лабораторные исследования ЭИ включают в себя, кроме определения содержания ВНиСММ и ОП, выявление изменения в крови традиционных биохимических показателей: общего белка, альбуминов, мочевины, креатинина, активности ферментов ACT, АЛТ и др. (Белокуров Ю.Н, Рыбачков В.В., 1991, Марусанов В.Е. и соавт., 1995, Соломенников А.В. и соавт., 2000, Малахова М.Я., 2000).
Тенденция к понижению концентрации общего белка имела место во всех подгруппах с недостатком нутриентов с максимальным снижением показателя в подгруппе с дефицитом белков в рационе питания (р 0,001), что соотносится с достоверным снижением альбуминов (р 0,001) в этой же подгруппе (табл.13). Воздействие длительной алкогольной интоксикации вызвало более значительное уменьшение концентрации общего белка в крови по сравнению с контролем во всех подгруппах, однако, достоверное снижение наблюдалось в подгруппе с недостатком белков в рационе (р 0,001). Уменьшение содержания альбуминов при ХАИ было отмечено в обеих подгруппах с алиментарной недостаточностью (р 0,001), что, вероятно, объясняется снижением белоксинтезирующей функции печени в результате ХАИ.
Содержание в крови мочевины, как конечного продукта обмена белков, достоверно уменьшалось по сравнению с контролем в подгруппах с недостаточностью белков (р 0,001), и дефицитом витаминов и белков (р 0,001). В то же время в подгруппах, получающих этанол, по сравнению с подгруппами без этанольной затравки, наблюдался рост данного показателя, однако, достоверное увеличение концентрации мочевины имело место лишь подгруппе со стандартным рационом питания (р 0,01). Изменение уровня креатини на в крови имело разную направленность в группах, но не достигало достоверных величин.
Анализ характера изменения сывороточной активности аминотрансфераз ACT и АЛТ выявил следующие закономерности: амплитуда энзиматических колебаний зависела, в первую очередь, от воздействия ХАИ, а не алиментарной недостаточности. Во всех подгруппах, подвергавшихся ХАИ, наблюдалось высокодостоверное (р 0,001 по сравнению с контролем) увеличение активности ACT. Увеличение активности АЛТ по сравнению с контролем имело место в подгруппах со стандартным рационом питания (р 0,00!) и с алиментарной недостаточностью (р 0,01). Было отмечено более значительное (р 0,001) повышение эизиматической активности аминотрансфераз под воздействием длительной этанольнои интоксикации во всех группах с разными рационами питания. Прирост активности ACT при ХАИ в группе со стандартным рационом вивария составил 119,5%, с недостатком белков - 106,12%,с недостатком белков и витаминов - 114,43%. Гиперферментемия АЛТ в соответствующих группах составила 140,0%, 132,99%) и 154,34%).
Таким образом, при ХАИ, как в группе со стандартным рационом питания, так и на фоне алиментарной недостаточности имело место изменение биохимических параметров крови: снижение содержания общего белка и альбуминов, повышение активности ACT и АЛТ, увеличение концентрации мочевины. Выявленные изменения биохимических показателей уточняют механизмы нарушения метаболического статуса лабораторных животных, являясь подтверждением развития ЭИ в условиях хронической алкоголизации на фоне разбалансированного рациона питания.
![Роль эндогенной интоксикации в нарушении гомеостаза организма человека при хронических дерматозах [Электронный ресурс]](/i/i/4437/209768.png "Роль эндогенной интоксикации в нарушении гомеостаза организма человека при хронических дерматозах [Электронный ресурс] Анненкова Анна Борисовна")
