Введение к работе
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечнососудистой системы, в значительной степени определяя уровень летальности в популяции. Несмотря на значительные результаты, достигнутые фундаментальной и клинической кардиологией, до сих пор в клиническую практику не внедрены клеточные и молекулярные предикторы повреждения миокарда и прогнозирования исхода ИБС [Чазов Е.И., 1992; Карпов Р.С., Мордовии В.Ф., 2002; Olamis Н, Burger D.E., 2009]. В условиях кислородного «голодания» в сердце запускается каскад патологических реакций и процессов, кульминационным проявлением которых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). ХСН является важной медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения. Распространенность данного заболевания в развитых странах составляет не менее 1-2 % населения и непрерывно возрастает [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002].
В основе ХСН ишемического генеза лежит ремоделирование миокарда. Термином "ремоделирование" обозначают изменения объема и формы камер сердца, возникающие вследствие инфаркта миокарда, повторяющихся ишемий, а также в результате хронической перегрузки [Swynghedauw В., 1999; Бузиашвили Ю.И. и соавт., 2002]. Клинически ишемическое ремоделирование миокарда, в первую очередь, может быть представлено эхокардиографически выявляемым увеличением его массы и дилатацией полостей, что отражается на изменении геометрических характеристик камер сердца и особенностях гемодинамики [Борзова Н.В., Горбаченков А.А., 2008]. Первоначально ремоделирование миокарда носит компенсаторный характер, однако, прогрессирующая гипертрофия и дилатация камер сердца определяют развитие негативных последствий, приводящих к декомпенсации. Сердце вступает в фазу нарастающего кардиосклероза и изнашивания внутриклеточных структур, которая влечет за собой гибель клеток. Прогрессирующая гипертрофия и дилатация сердца сопровождаются дальнейшим нарушением систолической и диастолической функции желудочков, увеличением потребности миокарда в кислороде, изменением субэндокардиального кровотока, а также нарушениями биоэнергетики миокарда [Иванов А.П. и др., 2006; Борзова Н.В., Горбаченков А.А., 2008].
К настоящему времени определено большое число патологических процессов, ответственных за развитие ремоделирования сердечной мышцы, однако, наиболее значимым является инфаркт миокарда. В основе ишемического ремоделирования миокарда лежат три механизма: фиброз миокарда, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов [Logue S.E. et al., 2005; Sdorn G.W., 2009]. В ранние сроки после инфаркта миокарда повышается синтетическая и пролиферативная активность фибробластов, обусловливая интенсивное образование коллагена и фиброз миокарда. Прогрессирующая
ишемия миокарда может привести к черезмерной активации матриксных металлопротеиназ, что опосредует усиленную деградацию коллагена и последующую дилатацию камер сердца [Spinale F.G., 2002]. Необходимость поддержания ударного объема сердца на фоне потери части сократительного миокарда определяет запуск внутренней компенсаторной программы, направленной на адаптацию функционирующих кардиомиоцитов к повышенной нагрузке посредством гипертрофии. Гипертрофия кардиомиоцитов обеспечивает адаптацию миокарда к новым рабочим условиям путем увеличения числа сократительных единиц и снижения напряжения утолщенной сердечной стенки [Swynghedauw В., 1999]. Ключевым механизмом ремоделирования миокарда является гибель кардиомиоцитов. При этом вклад апоптоза и некроза в развитие ремоделирования миокарда различны. Некроз кардиомиоцитов является приобладающим вариантом клеточной гибели на ранних стадиях постинфарктного ремоделирования. На более поздних стадиях постинфарктного ремоделирования миокарда доминирующей формой гибели кардиомиоцитов становится апоптоз [Wollert К.С. et al., 2000; Саидова М.А., 2005].
В свете существующих на сегодняшний день представлений о патогенезе ишемического ремоделирования миокарда роль апоптоза кардиомиоцитов является дискуссионной [Сторожаков Г.И., 2000]. Данные литературы о степени вовлеченности кардиомиоцитов в апоптоз и его особенностях в условиях хронической ишемии весьма противоречивы и носят фрагментарный характер, что не позволяет составить целостного представления о механизмах ишемического ремоделирования миокарда. Нерешенным остается вопрос о роли апоптоза кардиомиоцитов в развитии дисфункции миокарда применительно к клиническим стадиям развития ремоделирования и тяжести процесса [Davis R., 2000; Szegezdi A., MacDonald D.C., 2009].
Идентификация молекулярных механизмов нарушения реализации программированной гибели кардиомиоцитов имеет важное практическое значение. В отличие от некроза апоптоз является упорядоченным и регулируемым процессом. Это дает возможность рассматривать его в качестве потенциальной терапевтической "мишени" при лечении ИБС. Информация о роли апоптоза кардиомиоцитов на разных стадиях ишемического ремоделирования миокарда может стать значимой в диагностике и оценке прогноза заболевания, а также коррекции лечения.
Цель исследования: установить клинико-патогенетическую значимость апоптоза кардиомиоцитов при ишемическом ремоделировании миокарда.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Оценить роль фиброза миокарда и гипертрофии кардиомиоцитов при развитии
ишемического ремоделирования в зависимости от степени миокардиальной
дисфункции.
Определить значение апоптоза кардиомиоцитов в патогенезе ишемического
ремоделирования миокарда с учетом стадийности развития патологического
процесса.
Идеіггифицировать наличие Вах+-кардиомиоцитов и Вс1-2+-кардиомиоцитов на
разных стадиях ишемического ремоделирования миокарда.
Оценить вовлеченность в апоптоз мононуклеарных лейкоцитов крови при
ишемической болезни сердца, сопровождающейся ремоделированием
миокарда.
Научная новизна. Впервые верифицирована роль гипертрофии, апоптоза кардиомиоцитов и фиброза сердечной мышцы на разных стадиях развития дилатации сердца ишемического генеза: показана патогенетическая значимость гипертрофии и апоптоза кардиомиоцитов в ранние стадии ишемического ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%); на поздних стадиях ишемического ремоделирования (дезадаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ<35%) преобладает фиброз миокарда. Выявлено, что механизмы дизрегуляции программированной гибели кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда связаны с накоплением проапоптотического белка Вах; на поздних стадиях ишемического ремоделирования миокарда число Вах -кардиомиоцитов снижено.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные фундаментального характера раскрывают новые патогенетически значимые аспекты ишемического ремоделирования миокарда. Выявленные закономерности нарушения регуляции и реализации апоптоза кардиомиоцитов могут быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию ишемического ремоделирования миокарда, а также патогенетически обоснованного лечения ИБС.
Сопоставление полученных сведений относительно закономерностей индукции апоптоза кардиомиоцитов на разных стадиях ишемического ремоделирования миокарда с данными эхокардиографии может нести прогностическую значимость в определении тактики хирургического лечения ИБС, сроков и вида оперативного вмешательства, а также результативности лечебных мероприятий, что в конечном итоге позволит предупредить ишемическое ремоделирование миокарда, либо минимизировать его последствия. Выявленные закономерности индукции апоптоза кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда дают фундаментальное обоснование эффективности проведения ранней реваскуляризации миокарда.
Практические рекомендации и внедрение результатов исследования.
Реваскуляризация миокарда (тромболизис, эвдоваскулярная ангиопластика,
раннєє АКШ), проведенная в ранние сроки после инфаркта, способна замедлить развитие апоптоза кардиомиоцитов, определяя благоприятный прогноз течения заболевания.
Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины СибГМУ в раздел «Молекулярные основы патологии».
Положения, выносимые на защиту:
-
Ранние стадии ишемического ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%) сопровождаются гипертрофией кардиомиоцитов, выступающей в качестве компенсаторной реакции на гибель части работающих клеток. Склероз миокарда преобладает на поздних стадиях ишемического ремоделирования - при дезадаптивном ремоделировании миокарда (ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ<35%).
-
Апоптоз кардиомиоцитов выступает в качестве патогенетического фактора на ранних стадиях ишемического ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%), в то время, как на поздних стадиях ремоделирования (дезадаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м , ФВ ЛЖ<35%) его роль заметно снижается, при этом возрастает значение фибротических процессов.
-
Индукция апоптоза кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда (адаптивная стадия - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%) сопряжена с повышением встречаемости в них проапоптотического белка Вах; подавление апоптоза кардиомиоцитов, характерное для поздних стадий ишемического ремоделирования (дезадаптивная стадия - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ<35%), ассоциировано со снижением встречаемости в кардиомиоцитах белка Вах.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VIII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007), XIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007), III Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008), III Национальном конгрессе терапевтов (2008 г.), Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (2009 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 4 - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных материалов кандидатских диссертаций. Результаты настоящего исследования отражены в монографии «Диастола сердца».
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований,
обсуждение результатов исследования), выводов и списка литературы, включающего 172 источника, из них - 47 отечественных и 125 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 9 рисунками.
Личное участие автора. Соискатель осуществлял планирование исследования, отбор пациентов на оперативное лечение. Самостоятельно выполнял все экспериментальные исследования, формировал основные и контрольные группы. Лично обрабатывал весь фактический материал.
