Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Проблема перинатальной патологии при разных типах сахарного диабета у матери (обзор литературы) 17
1.1.Современное представление о беременности, осложненной сахарным диабетом 17
1.2. Гормональная функция фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете, как маркер нарушений гестационного процесса 21
1.3. Особенности иммунологических взаимоотношений в системе мать-плод при СД у матери 24
1.4. Диабетическая фетопатия, клиническая картина перинатальных повреждений ЦНС и возможности современных методов диагностики 29
1.5. Подходы к медикаментозной коррекции аутоиммунных нарушений...41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 49
2.1. Общая характеристика наблюдений 49
2.2. Экспериментальные исследования 61
2.3. Лабораторные методы исследования 64
2.4. Методы статистической обработки материалов 69
ГЛАВА 3. Моделирование патофизиологических механизмов иммунохимических нарушений при сахарном диабете 72
3.1. Экспериментальное подтверждение эффективности замены антигена соответствующими антиидиотипическими антителами 72
3.2. Влияние антител к инсулину на уровень гликемии у экспериментальных животных 78
3.3. Экспериментальные доказательства способности антител к инсулину связывать ФРН 79
3.4. Пренатальная модуляция репертуаров антител (феномен эпигенетического иммунного импринтинга) - основа пренатальной профилактики иммунологических нарушений у детей 85
3.5. Перспективы разработки нового метода специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для профилактики и коррекции аутоиммунных нарушений при СД 90
ГЛАВА 4. Особенности течения разных типов СД и беременности в зависимости от уровня органоспецифической и органонеспецифической иммунореактивности 95
4.1. Особенности течения СД 1 типа в зависимости от уровня органоспецифической иммунореактивности 96
4.2. Особенности течения ГСД во время данной беременности в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности 106
4.3. Особенности течения СД 2 типа во время данной беременности 114
4.4. Особенности течения гестационного процесса у больных с разными типами СД в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности 116
4.5.Особенности течения беременности у больных СД, имеющих разные типы нарушения неспецифического иммунитета 124
ГЛАВА 5. Влияние органоспецифических и органо-неспецифических иммунных нарешений на состояние фетоплацентарной системы у беременных с СД 130
5.1. Особенности плодово-плацентарного кровообращения у беременных с СД в зависимости от показателей органоспецифического и органонеспецифического гуморального иммунитета 131
5.2.Особенности гормональной функции ФПК при различных типах нарушения специфического и неспецифического иммунитета у пациенток с СД 139
ГЛАВА 6. Перинатальные исходы у пациенток с СД в зависимости от типа нарушений аутоиммунитета 161
6.1. Клиническое течение периода ранней адаптации у новорожденных, родившихся у матерей с разными типами СД 161
6.2. Влияние органоспецифической иммунореактивности на перинатальный исход беременности у пациенток с СД 165
6.3. Влияние органонеспецифических аутоантител на перинатальный исход у матерей с СД 167
6.4.Особенности гликемии у новорожденных в раннем неонатальном периоде от матерей с разными типами СД 181
6.5. Иммунологические особенности новорожденных в раннем неонатальном периоде в зависимости от органоспецифических аутоиммунных нарушений у их матерей 189
ГЛАВА 7. Клинико-прогностическое значение сочетанных иммунологических нарушений у матерей с СД при сопоставлении их с данными катамнеза 205
7.1. Антенатальное прогнозирование перинатальных осложнений 206
7.2. Постнатальное прогнозирование поражений ЦНС у новорожденных...211
7.3. Катамнестическое наблюдение за детьми от матерей с сахарным диабетом, возможность позднего прогнозирования 213
ГЛАВА 8. Вопросы профилактики и лечения перинатальных осложнений у пациенток с СД 234
8.1. Подходы к медикаментозной коррекции органоспецифических нарушений аутоиммунитета у беременных с СД 236
8.2. Медикаментозная коррекция органонеспецифических иммунологических нарушений у беременных с СД 247
8.3. Оценка эффективности проведенной коррекции органоспецифических и органонеспецифических аутоиммунных нарушени 250
ГЛАВА 9. Обсуждение результатов 256
Выводы 299
Практические ркомендации 301
Список литературы 303
- Особенности иммунологических взаимоотношений в системе мать-плод при СД у матери
- Пренатальная модуляция репертуаров антител (феномен эпигенетического иммунного импринтинга) - основа пренатальной профилактики иммунологических нарушений у детей
- Особенности течения ГСД во время данной беременности в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности
- Клиническое течение периода ранней адаптации у новорожденных, родившихся у матерей с разными типами СД
Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема перинатальной патологии при сахарном диабете (СД) у матерей остается актуальной для врачей разных специальностей. Несмотря на достигаемую с помощью современных технологий нормогликемию во время беременности, перинатальная смертность остается высокой и составляет даже в передовых зарубежных клиниках от 23,0 до 48,0 промилей (Yang J., 2006). Перинатальные осложнения у матерей с СД и перинатальная заболеваемость у их новорожденных тоже остаются высокими, у 80% детей имеются перинатальные поражения ЦНС, которые у 20% из них в дальнейшем трансформируются в различные нозологические формы (Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А., 2001; Lapolla A., 2007).
Мало изучен вопрос о влиянии различных изменений в системе гуморального аутоиммунитета на формирование органов и тканей плода, в частности, на метаболические процессы, на функциональное созревание клеток, в первую очередь центральной нервной системы, при СД у матерей (Клюшник Т.П., 1997; Морозов С.Г. и др., 2008; Di Mario U. et al., 1982; McKenzie J.M., Zakarija M., 1992). Практически отсутствуют работы, посвященные изучению естественных нейротропных аутоантител и их функциональных «противовесов» (антиидиотипических аутоантител) у новорожденных и детей более старшего возраста в норме и при СД у их матерей. Актуален вопрос об их роли в формировании перинатальной патологии, а также о влиянии аутоиммунных нарушений у матери на состояние здоровья ее новорожденного и детей других возрастных групп.
Доказана важнейшая роль иммунопатологических изменений в развитии как самого СД, так и его осложнений, затрагивающих, в частности, нервную систему (Балаболкин М.И., 1998; Bock, 1988; Melanitou E., 2005), однако до сих пор не решен вопрос об их участии в патогенезе перинатальных осложнений и неврологических нарушений у детей. Весьма актуальной остается разработка адекватных иммунокорригирующих лечебно-профилактических мероприятий в комплексе предгравидарной подготовки и в процессе гестации у женщин, страдающих СД. Все вышеизложенное явилось обоснованием для проведения данного исследования.
Цель исследования
Улучшение перинатальных исходов у женщин с СД путем раннего выявления и патогенетически обоснованной коррекции различных изменений в системе гуморального аутоиммунитета в ходе предгравидарной подготовки и в процессе беременности.
Задачи исследования
1. Выявить патогенетические механизмы поражения нервной системы у новорожденных и детей старшего возраста у женщин с СД.
2. Доказать, что антиидиотипические антиинсулиновые антитела специфически взаимодействуют с рецепторами инсулина, и разработать иммуноферментную систему для определения антител к инсулину и его рецепторам.
3. Определить роль аутоантител к инсулину и его рецепторам, а также различных органонеспецифических аутоиммунных изменений в патогенезе осложнений беременности и перинатальной патологии при СД у матери.
4. Оценить значимость изменений органонеспецифических аутоантител и аутоантител к инсулину и его рецепторам в формировании фетоплацентарной недостаточности у беременных с СД.
5. Установить особенности показателей плодово-плацентарного кровотока у беременных с СД в зависимости от нарушений гуморального аутоиммунитета.
6. Выявить влияние изменений в содержании естественных нейротропных аутоантител и их антиидиотипов на формирование различной перинатальной патологии у новорожденного и неврологических нарушений у детей более старшего возраста при СД матери.
7. Разработать новые прогностические критерии тяжести состояния плода, новорожденного и детей более старшего возраста у беременных с СД.
8. Разработать и оценить эффективность разных патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции аутоиммунных нарушений у матерей с СД.
9. В эксперименте разработать и определить эффективность метода специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для коррекции повышенного уровня аутоантител к инсулину.
10. Разработать алгоритм диагностики и коррекции аутоиммунных изменений у женщин с СД на этапе планирования и в процессе беременности.
Научная новизна исследования
Впервые в клинической практике разработан прогноз тяжести состояния новорожденного еще на этапе его внутриутробного развития по содержанию антител к инсулину и его рецепторам у беременных с СД (Патент РФ №2208791).
Впервые в клинической практике для оценки степени тяжести поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде и прогноза последующего психо-моторного развития ребенка использован метод определения нейротропных антител и их антиидиотипических антител (Патент РФ № 2178175).
Впервые определена роль аутоантител различной направленности в формировании фетоплацентарной недостаточности у беременных с СД.
Впервые в эксперименте использован новый способ специфической иммунокоррекции (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для нормализации повышенного уровня аутоантител к инсулину.
Доказано, что антиидиотипические антитела к инсулину способны связываться с инсулиновыми рецепторами, и могут рассматриваться как антитела к рецепторам инсулина.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлена роль органоспецифических и органонеспецифических антител в патогенезе акушерских, перинатальных осложнений у беременных с СД и поражения нервной системы у их новорожденных и детей старшего возраста.
Доказана специфичность взаимодействия антиидиотипических антител к антиинсулиновым антителам с рецепторами инсулина, локализующимися на поверхностных мембранах разных типов клеток, что позволяет их рассматривать как антитела к рецепторам инсулина.
Разработана диагностическая тест-система, позволяющая количественно оценивать уровень аутоантител к инсулину и его рецепторам (ЭЛИ-Диа-ТЕСТ, регистрационное удостоверение № 29/25050504/6349-04).
С помощью иммунноафинной хроматографии, ИФА и иммуноблотинга, а также анализа расчетных характеристик связывания антиинсулиновых антител (расчет параметров изотерм сорбции Ленгмюра) доказано, что поликлональные антитела к инсулину взвимодействуют с ФРН.
Впервые в эксперименте разработан метод специфической десенсибилизации (низкодозовая антигенспецифическая иммуносупрессия) для коррекции повышенного уровня аутоантител к инсулину и определена его эффективность.
Впервые установлено, что у беременных с СД в 76,7% случаев отмечаются стойкие изменения содержания аутоантител к инсулину и его рецепторам, в 23,3% - стойкие изменения в содержании различных органонеспецифических аутоантител. Данные нарушения не зависят от типа диабета и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя в более чем 92% случаев к осложненному течению беременности и СД.
Впервые выявлено, что у 77,2% новорожденных матерей с СД имеется поражение ЦНС, которое сохраняется вплоть до школьного возраста, при этом выраженность симптомов зависит от уровня у них нейроспецифических аутоантител и их антиидиотипов. При легком поражений ЦНС отмечается их повышение, с утяжелением состояния отмечается снижение, с преобладанием антиидиотипических антител при средненяжелом поражении и антител первого порядка при тяжелом.
Доказано, что у всех новорожденных детей от матерей с СД, не имеющих нарушений со стороны ЦНС, отмечается повышенный уровень нейротропных аутоантител, по сравнению с контрольной группой, причем уровень антител и их антиидиотипов к ФРН высок во всех группах и не зависит от тяжести состояния ребенка, что может свидетельствовать о недостатке ФРН у новорожденных, матери которых страдают СД.
Впервые разработаны патогенетически обоснованные алгоритмы коррекции органоспецифических и органонеспецифических аутоиммунных нарушений на этапе планирования беременности и в процессе гестации у женщин с СД, включающие использование новых методов диагностики и неспецифической иммунокоррекции (ингаляций гепарина и применение Вобэнзима), что позволило улучшить пренатальный прогноз, снизив перинатальную смертность с 6,3% до 2,4%, патологию ЦНС у детей в катамнезе с 81,8% до 25,0%, увеличив количество здоровых детей с 5,3% до 50%.
Полученные данные легли в основу разработки и внедрения новых профилактических и реабилитационных подходов в перинатологии как для матерей с СД, так и для их новорожденных, пригодные для широкого применения в практической медицине.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Антиидиотипические антитела к инсулину способны связываться с инсулиновыми рецепторами, локализующимися на поверхостных мембранах клеток, и могут рассматриваться как антитела к рецепторам инсулина.
2. С помощью иммунноафинной хроматографии, ИФА и иммуноблотинга, а также анализа расчетных характеристик связывания антиинсулиновых антител (расчет параметров изотерм сорбции Ленгмюра) доказано, что поликлональные антитела к инсулину взвимодействуют с ФРН.
3. У беременных с СД в 76,7% случаев отмечаются стойкие изменения содержания аутоантител к инсулину и его рецепторам, в 23,3% - стойкие изменения в содержании различных органонеспецифических аутоантител. Данные нарушения не зависят от типа диабета и сохраняются на протяжении всего срока гестации, приводя в более чем 92% случаев к осложненному течению беременности и СД.
4. ФПН у беременных с СД формируется в 100% случаев. Причем при гипореактивности как органоспецифических, так и органонеспецифических аутоантител в 90,1% наблюдений формируется фето-плацентарная недостаточность (ФПН) со снижением уровня плодово-плацентарных гормонов и гипотрофией плода. При гиперпродукции указанных аутоантител происходит формирование ФПН с повышением уровня плодово-плацентарных гормонов и макросомией плода.
5. Антитела к инсулину и его рецепторам у матери с СД являются повреждающими факторами для плода и новорожденного, чем выше их уровень, тем тяжелее его состояние.
6. У всех новорожденных детей, не имеющих нарушений со стороны ЦНС, отмечается повышенный уровень нейротропных аутоантител, по сравнению с контрольной группы (р=0,003). Уровень антител и их антиидиотипов к ФРН высок во всех группах и не зависит от тяжести состояния ребенка, что может свидетельствовать о недостатке ФРН у новорожденных, матери которых страдают СД.
7. Патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия, проводимые в предгравидарный, гестационный периоды, включающие ингаляции гепарина и применение вобэнзима, приводят к нормализации патологического уровня органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, что сопровождается снижением перинатальной смертности с 6,3% до 2,4%, патологии ЦНС у детей в катамнезе с 81,8% до 25,0%, что приводит к увеличению количества здоровых детей с 5,3% до 50,0%.
Внедрение результатов работы. Результаты настоящей работы внедрены и используются в практике акушерских клиник Московского областного НИИ акушерства и гинекологии, в Московском областном центре «Сахарный диабет и беременность», а также в работе ГКБ №29 им. Н.Э. Баумана г. Москвы. Материалы работы используются при чтении курса лекций по проблеме «Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия» на кафедре акушерства и гинекологии ФУВ в МОНИКИ.
Апробация работы. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуждены на I Российском конгрессе диабетологов (Москва, 1998), IV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье детей» (Москва, 1998), 13th Сongress of EAGO (Jerusalem, 1998), 28th Сongress of neurofisiolodgi (Los Angeles, Califor, 1998), The 6 International conference on Human Antibodies and Hybridoms (Эдинбург, 1999), на II Российском форуме “Мать и Дитя” (Москва, 2000), 9 и 10 конференциях «Неврология-Иммунология» (Санкт-Петербург, 2000, 2001), на 1-ом Московском международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный» (Москва, 2001), на республиканской научно-практической конференции "Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование" (г. Екатеринбург, 2000), на 1-ой научной конференции «Медицина будущего» (Москва, 2002), на V, VI, VII , VIII, X, XIII Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 1998, 1999, 2000, 2001, 2003, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 65 научные работы (включая 14 работ в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ). Материалы работы использованы для составления 3 методических рекомендаций МЗ РФ и 2 пособий МЗ РФ для врачей. По материалам работы получено 2 патента РФ на изобретение. Материалы диссертации представлены в 6 главах монографии и практическом руководстве для врачей.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 337 страницах комьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением описания объема клинических наблюдений и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 362 источника, из них 171 отечественных и 191 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 62 рисунками и 68 таблицами.
Особенности иммунологических взаимоотношений в системе мать-плод при СД у матери
При изучении материалов научных исследований, касающихся содержания АФП у беременных с СД, выявляется не совсем определенная картина. По данным И.П.Ларичевой (1983), уровни АФП достоверно превышали показатели контрольной группы в 2-2,5 раза, что свидетельствует о функциональной незрелости плода. Другими авторами показано, что его уровень при СД у беременных ниже, чем в общей популяции, и составляет 60% от среднего уровня [174, 356]. Рядом авторов было предложено использование уровня АФП в III триместре беременности в антенатальной диагностике наличия и степени выраженности диабетической фетопатии [74, 60].
Среди многочисленных методов оценки состояния ФПК большое практическое значение в настоящее время имеет ультразвуковое исследование. При обследовании беременных при СД существенное внимание уделяется точному определению срока беременности, уточнению степени зрелости плода, выявлению у него ранних признаков макросомии, а также исключение возможных аномалий развития плода [23, 51, 60, 94, 131, 140, 218]. Большинство данных исследований проводится во второй половине беременности, и используются чаще всего для выбора срока и метода родоразрешения. В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению особенностей роста и развития плода у беременных непосредственно с ГСД.
Все вышеперечисленные ультразвуковые, биохимические, гормональные и т.д. методы позволяют в большинстве случаев прогнозировать неблагоприятный исход беременности для плода и новорожденного у пациенток с СД в достаточно поздние сроки беременности, когда имеются значительные нарушения в жизнедеятельности плода. Данное обстоятельство обусловливает использование большинства прогнозов развития ДФ и ее выраженности в качестве критерия, позволяющего определять сроки родоразрешения. Прогнозы, основанные на данных генетических методов исследования, в определенной мере носят фатальный характер и не дают рекомендаций по предотвращению данного прогноза.
Таким образом, анализ данных литературы показывает, что в современной акушерской диабетологии имеется ряд не разрешенных проблем.
Одной из них является разработка диагностических критериев, на основании которых можно составлять индивидуальный прогноз течения и исхода беременности для плода и новорожденного при СД у матери и на этом основании разрабатывать соответствующее патогенетически обоснованное лечение. Закономерен поиск информативных и доступных методов контроля состояния плода, позволяющих выявить наиболее ранние признаки его страдания.
Остаются спорными и отчасти неразрешенными вопросы влияния СД на становление, развитие и функцию ФПК, что создает известные трудности при выборе метода наблюдения и терапии. Между тем, исследования в данной области позволили бы выделить среди беременных с СД группы с наиболее высокой степенью риска, применить активную акушерскую тактику в процессе беременности и родов, а так же выработать научно обоснованные рекомендации в системе оказания помощи больным с СД.
Многие болезни человека связаны с патологическими аутоимунными процессами. Аномальные уровни антител (AT), как органоспецифических (антитиреоидные, антиовариальные), так и органонеспецифических (антикардиолипиновые, антинуклеарные, анти-ДНК, волчаночный антикоагулянт) могут привести к клинически выраженным или к субклиническим изменениям, либо предшествовать развитию патологиии. Повышенный синтез многих аутоантител нередко ведет к патологии беременности [69, 170]. Аутоиммунные нарушения приводят к нетипичному течению заболеваний, как правило, утяжеляя их, и нередко затрудняют лечение пациента [143, 200], причем, если они происходят в организме матери, то нарушаются условия внутриутробного развития плода, что часто приводит к патологическому течению периода новорожденности [24, 113, 120]. Перинатальная патология плода и новорожденного у матерей с аутоиммуными нарушениями составляет значительный удельный вес в структуре заболеваемости и детской смертности.
В течение последних десятилетий пристальное внимание уделяется иммунологическим взаимодействиям матери и плода. Данные взимоотношения могут быть аллоиммунными и аутоиммунными.
Примером аллоимунных взаимодействий может служить гемолитическая болезнь новорожденных в связи с RH или АВО -сенсибилизацией [32]. После встречи с чужеродным антигеном у матери появляются антитела, направленные против этого антигена: При повторной беременности плодом с этим антигеном антитела, проникая через плаценту, вызывают иммунные реакции против тканей плода.
Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вторично от возникших изменений в состоянии матери, или из-за идентичности антигенов с ней [42, 75]. Примером таких взаимодействий является транзиторная тромбоцитопения новорожденных, диффузный токсический зоб, миастения, системная красная волчанка и другие аутоиммунные заболевания, субклинические аутоиммунные состояния, при которых неблагоприятный акушерский анамнез на много лет предшествует развитию клиники аутоиммунного заболевания [124].
Примером аутоиммунных состояний может служить антифосфолипидный синдром [40, ПО]. У женщин с привычным невынашиванием, внутриутробной гибелью плода, задержкой его развития нередко в крови определяют антитела к фосфолипидам (АФА), иммуноглобулины, препятствующие фосфолипид-зависимой коагуляции без изменения активности специфических коагуляционных факторов. В более тяжелых случаях происходит гибель эмбриона на ранних сроках беременности или внутриутробная гибель плода во 2 и 3 триместрах. Согласно литературным данным [124], без проведения лечения гибель эмбриона наблюдается у 90-95% женщин, имеющих антифосфолипидные аутоантитела.
Пренатальная модуляция репертуаров антител (феномен эпигенетического иммунного импринтинга) - основа пренатальной профилактики иммунологических нарушений у детей
Иммунная система плода начинает функционировать с 20-24-й недели беременности [100, 141, 156, 160], а по некоторым данным, и ранее. Небольшое количество IgG обнаруживается у эмбриона уже с 6-й недели внутриутробной-жизни, оставаясь на этом уровне до 17-й недели, повышаясь в дальнейшем и превышая к моменту рождения цифры, характерные для организма матери, на 5-10% [42, 110]. Кроме того, в системе мать-плацента-плод постоянно прослеживаются явления пассивного специфического иммунитета, связанные с проницаемостью плацентарного барьера для IgG антител матери. Переход молекул иммуноглобулинов класса IgG через плаценту осуществляется двумя способами: пассивным, путем, характерным для первой половины беременности и активным, энергозависимым, преобладающим на более поздних этапах и ингибируемым высоким уровнем материнского IgG. К 5-7-му дням неонатального периода жизни уровень этого класса иммуноглобулинов начинает понижаться, уменьшаясь на второй-третьей неделе жизни примерно в 2 раза. Еще позднее, в ходе первых месяцев постнатального существования, содержание IgG повторно снижается, с постепенным нарастанием к 8-у году жизни до уровня, присущего взрослым [106]. Для иммуноглобулинов других классов (IgM, IgE, IgA,- IgD); при физиологически протекающей беременности- плацента непроницаема, также как и для молекул инсулина., Трансплацентарно переносимые материнские антитела класса IgG не только. играют роль факторов непосредственной внутриутробной иммуноагрессии, но и оказываются? важны для специфической "настройки" иммунной,системы будущего ребенка, проявляющейся:в виде феномена эпи-генетического иммунного импринтинга. Этим термином обозначается длительное запечатление (на; месяцы и годы жизни) особенностей гуморального иммунного статуса матери; но не отца, в репертуарах синтезируемых и секретируемых собственных антител ребенка [322].
Как биологический феномен эпигенетического - иммунного импринтинг га остается малоизученным. Не ясны его молекулярно-клеточные механизмы, обуславливающего "матричную" роль материнского иммунного статуса по отношению к формированию- особенностей иммунного статуса ребенка. В тоже время; очевидно, что изучение феномена позволит лучше понять механизмы ряда форм врожденной патологии, такие как случаи одноименной патологии (почечной; сердечной) у матери и ее ребенка [160]j а также объяснить возникновение некоторых форм неврологических и эндокринных нарушений у детей от матерей с инфекционнойшатологией, наметить пути их профилактики.
Мы исследовали- сыворотки пар мать-новорожденный (п = 275) и» мать-ребенок 2-5-лет (п = 186), а также в 49 дополнительных семейных группах мать-отец-ребенок (дети больные детским церебральным параличем в возрасте 3-6 лет), на содержание спектра органоспецифических и органонеспецифических аутоантител, определяемых при выполнении данной работы. В таблице 11. представлены коэффициенты корреляции по некоторым антигенам в парах. При анализе сывороточного содержания аутоантител к перечисленным в таблице 11. антигенам отмечается выраженное сходство (т.е. однонаправленность отклонений) иммунореактивности у 51% пар мать-ребенок, у 30% сходство было частичным, а у 19% пар уровни иммунореактивности матери и ее новорожденного ребенка были мало сопоставимы (коэффициент корреляции - R от 0,54 до 0,88).
При анализе особенностей иммунореактивности в парах мать-здоровый ребенок в возрасте 2-5 лет, выраженное сходство сохранялось приблизительно в 30% случаев. Сходство анти-SlOO реактивности у матери и 3-6-летних детей, больных детсішм церебральным параличем, сохранялось более стойко в 77% случаев.
Таким образом, феномен переноса особенностей гуморального иммунного статуса от матери к ребенку (феномен иммунного импринтинга) является общим правилом, как для случаев клинической нормы, так и для патологии. Малая зависимость феномена от особенностей генного набора (получаемого ребенком от обоих родителей в равной мере), наглядно демонстрируется, отсутствием сходства иммунореактивности к изучаемым антителам между сыворотками ребенка и отца (R от -0,22 до 0,23).
Какие же события могут лежать в основе этого феномена? Теоретически модуляция антигенспецифического иммунного статуса потомства материнским организмом, может базироваться по крайней мере на трех принципиально разных механизмах. А именно, трансплацентарном переносе собственно материнских антител в кровоток плода, пренатальном примиро-вании определенных клонов лимфоцитов ребенка материнскими антиидиоти-пическими антителами и, наконец , трансплацентарном переходом лимфоид-ных клеток клеток памяти от матери и длительной (месяцы и годы) перси-стенцией и функционированием их в организме ребенка. Рассматривая первое предположение следует отметить, что многими независимыми исследователями установлен факт активного (осуществляемого даже против градиентов концентраций) трансплацентарного переноса иммуноглобулинов класса IgG, но не иммуноглобулинов других классов от матери к плоду [287]. Однако, с учетом того, что полупериод жизни молекул IgG в циркуляции составляет от одной до трех недель (для разных подклассов IgG), а сходство иммунореактивности в парах МАТЬ-РЕБЕНОК может сохраняться годами, перенос материнских антител едва-ли имеет большое значение в качестве основы изучаемого феномена. Во всяком случае материнские антитела принципиально не могли бы обеспечивать сходство иммунологического имприн-тинга на протяжении достаточно длительного времени. Последнее скорее свидетельствует в пользу активной, долговременной и специфической "настройки" иммунной системы плода в ходе его внутриутробного развития, осуществляемой материнским организмом.
Особенности течения ГСД во время данной беременности в зависимости от типа нарушения органоспецифической иммунореактивности
Понимание пусковых механизмов, лежащих в основе развития многих форм аутоиммунных нарушений, а также выявление антигенов, являющихся главными мишенями аутоагрессии, открывает возможности для разработки новых патогенетических методов раннего (доклинического) выявления начинающихся нарушений, их профилактики, а в ряде случаев - лечения уже развившегося заболевания. Задача облегчается тем, что ряд заболеваний нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, мышечной и других систем организма, причинно связанных или тесно сопряженных с патологической аутоагрессией иммунной системы по клеточному и/или гуморальному типу, в последние годы.стал объектом экспериментальной отработки,интересных лечебно-профилактических подходов.
Еще в 1946 году в работах Chase на модели морских свинок, сенсибилизированных динитрохлорбензолом, было установлено, что скармливание животным специфического аллергена сопровождается выраженным снижением кожной реактивности на его аппликацию. Позже было установлено, что скармливание животным и других антигенов (овальбумина, гемоцианина или бараньих эритроцитов), приводит к последующему развитию антигенспецифической толерантности к этим антигенам при сохранении способности животных к нормальному иммунному ответу на другие антигены [358]. В последнее десятилетие появились публикации об успешных попытках использования орального введения ряда специфических антигенов для предотвращение соответсвующей патологии (в модельных ситуациях на лабораторных животных), либо для экспериментального лечения пациентов с тяжелыми формами рассеянного склероза, миастении Гревис, аутоиммунного тироидита и ряда других заболеваний. Вариантом введения антигена для достижения специфической толерантности, т.е. подавления аутоиммунного процесса, является способ применения соответствующих антигенов в виде аппликаций на слизистую носа или распыляемых аэрозолей [260, 358]. Важно, что при таких альтернативных (не оральных) способах введения антигенов, достичь желаемого эффекта удается с использованием минимальных количеств (доли миллиграмма) очищенных антигенов, часто дорогостоящих, токсичных или малодоступных.
Предполагается, что создание (индукция) требуемой толерантности, т.е. куприрование патологического аутоиммунного процесса в упоминавшихся экспериментальых ситуациях, происходит за счет антиген-специфической стимуляции некоторых регуляторных (предположительно супрессорных) иммунокомпетентных клеток, ассоциированных со слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей: В результате антигензависимой активации специализированных клеток-регуляторов, последние перемещаются в орган, продуцирующий соответствующие антигены, где и проявляют свою иммуносупрессорную активность. Результатом этого является, направленое и специфическое ингибирование патологического аутоиммунного процесса как клеточного, так и гуморального типа [358].
В силу новизны и малой экспериментальной проработанности этого принципиально нового подхода к коррекции или предотвращению развития патологических состояний, множество теоретических и практических вопросов остаются нерешенными. Тем не менее, здесь просматриваются контуры нового патогенетического направления профилактики и лечения многих заболеваний аутоиммунного генеза.
Следует отметить работы группы Harrison et al. (1996), в которой исследователи из The Walter & Elisa Hall Institute of Medical Research (Melbourne, Australia) описывают метод экспериментальной профилактики развития СД Ітипа у мышей линии NOD, отличающихся генетической предрасположенностью к развитию патологии, близкой к ИЗСД человека[260]. Препарат инсулина в виде аэрозольной суспензии авторы распыляли на слизистую носа животных в субклинической стадии развития СД Ітипа. Многократные повторные аппликации инсулина, как правило, блокировали возникновение клинически выраженного заболевания и предотвращали или резко снижали выраженность морфологических изменений в островковых бета-клетках поджелудочной железы животных. Было установлено, что повторные аппликации микроколичеств инсулина повышают активность специфических супрессорных Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы класса гамма/дельта, которые, предположительно, и подавляют органоспецифические (антипанкреатические) патологические аутоиммунные процессы разной антигенной направленности. По сообщению тех же авторов (Ежегодный отчет за 1996-97 гг. Walter & Elisa Hall Inst, of Medical Research, стр. 51), в Австралии начаты предклинические испытания-возможностей профилактики СД Ітипа у лиц, относящихся к группе высокого риска развития сахарного диабета, основанные на аппликации на слизистую носа препаратов инсулина.
Вышесказанное явилось основанием для нашей экспериментальной работы по созданию нового подхода специфической десенсибилизации, позволяющего в перспективе выполнять эффективную коррекцию аутоиммунных нарушений при СД за счет специфического нормализующего воздействия на патогенетическое аутоиммунное звено.
Клиническое течение периода ранней адаптации у новорожденных, родившихся у матерей с разными типами СД
Самая высокая частота и тяжесть акушерских осложнений наблюдалась при изолированном повышении- антирецепторных антител. Именно у этих пациенток (3 группа) можно прогнозировать развитие наиболее тяжелой патологии беременности - позднего гестоза, причем достоверно чаще тяжелых (р=0,00003) или средне-тяжелых (р 0,0001) его форм. Обращает на себя внимание раннее появление (24-26 нед.) признаков указанного осложнения, быстрое прогрессирование и стойкость симптомов, среди которых преобладала гипертензия (р=0,0005) и протеинурия (только у пациенток 3 группы мы наблюдали потерю белка с мочой свыше 1 г/сутки). Следует отметить, что лишь среди больных этой группы гестоз развился в 100% случаев. Многоводие, как самое частое осложнение гестационного процесса при сахарном диабете, у пациенток, гиперреактивных по АТ-Р , также носило более выраженный, характер, имело место раннее его присоединение и самый высокий (88,9%) процент встречаемости. Угроза выкидыша достоверно (р 0,002) чаще осложняла течение беременности именно в этой исследуемой группе, что коррелирует с анамнестическими данными, так как практически треть пациенток с изолированно повышенным содержанием антирецепторных антител до наступления настоящей беременности страдала привычным невынашиванием (все повторнобе-ременные 3 группы-были первородящими).
Напротив, самая относительно благоприятная картина течения гестационного процесса была отмечена нами у женщин с повышенным уровнем только антиинсулиновых антител, что выражалось в самой низкой (по сравнению с другими-группами) частоте наиболее тяжелых акушерских осложнений (гестоза, многоводия). Так, во 2-ой исследуемой группе преобладало (р 0,04) присоединение легких форм гестоза, лишь в 16,7% наблюдений имел место гестоз средней степени тяжести, совсем отсутствовали тяжелые его формы, а у каждой пятой пациентки беременность протекала без указанного осложнения.
Интересной в плане развития акушерских осложнений является 4 группа (гипореактивная к обоим антигенам). Самой главной проблемой этих беременных являлось присоединение гнойно-воспалительных осложнений (инфекции мочевыводящих путей, кольпиты, бессимптомная бактериурия, гестационный пиелонефрит, обострение хронического), (р 0,05), кроме того, у них же была отмечена достаточно высокая частота присоединения вирусно-бактериальных генитальных инфекций (герпетической, цитомегаловирусной, хламидийной и др.). Из 246 беременных, находившихся под нашим наблюдением, 234 (90%) были родоразрешены (все - в МОНИИАГ). У 12 (4,8%) пациенток с СД 1 типа беременность была прервана до 22 недель гестации, из них у 7 - в связи с наличием выраженных микро- и макрососудистых осложнений; у 4 - по поводу декомпенсации основного заболевания и обострения хронического пиелонефрита; у 1 пациентки - в связи с неразвивающейся беременностью.
Через естественные родовые пути были родоразрешены 162 (65,7%) пациентки. Как видно на рисунке 19, частота самопроизвольных родов была достоверно (р 0,05) выше среди беременных 2 группы (в 75% случаев). В остальных исследуемых группах данный показатель колебался от 37,5% до 42,4%.
Кесарево сечение было произведено у 84 (34,3%) пациенток. В 1-ой группе абдоминальным путем были родоразрешены 61 (60,5%) беременная. В подавляющем большинстве случаев, у 45 беременных (74 %), операция производилась в плановом порядке.
Показаниями для кесарева сечения послужили: тяжесть течения основного заболевания и наличие выраженных поздних его осложнений (в частности, диабетической ретинопатии 3 ст.) - у 29 (64,7%) пациенток, 5 (11,8%) женщин были прооперированы в связи с наличием рубца на матке, 11 (23,5%) - по поводу ухудшения внутриутробного состояния плода на фоне декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности.
Путем кесарева сечения были родоразрешены 14 (25%) беременных 2 группы. Показанием к операции в 8 (57,1%) случаях послужило тазовое предлежание плода (в сочетании с крупными его размерами), 4 (28,6%) женщины были прооперированы в связи с дородовым излитием околоплодных вод при отсутствии биологической готовности (в, сроке гестации 35-36 недель). Двум (14,3%) пациенткам было произведено кесарево сечение по поводу отягощенного акушерского анамнеза (наличие двух неразвивающихся беременностей).
В 3 группе из 25 (62,5%) беременных, родоразрешенных абдоминальным путем, 15- (37,5%) - были прооперированы по поводу выраженного ухудшения внутриутробного состояния плода на фоне тяжелого гестоза. В 6 (30%) случаях показанием к операции послужила преждевременная отслойка нормальнорасположенной плаценты, в 4 (10%) -кесарево сечение было произведено в связис декомпенсированной ФПН, при наличии у пациентки отягощенного анамнеза (трех самопроизвольных выкидышей).
В 4 группе абдоминальным путем родоразрешили 28 (57,6%) беременных. 9 (33,3%) пациенток были прооперированы по поводу острой гипоксии плода в 1 периоде родов; в 12 (40%) случаях показанием к операции послужило ухудшение внутриутробного состояния плода при отсутствии биологической готовности к родам; в 6 (20%) - наличие рубца на матке после кесарева сечения. Одной (6,6%) пациентке кесарево сечение было произведено в связи с острой гипоксией плода в 1 периоде родов.
Следует отметить, что соотношение частоты преждевременных и срочных родов в исследуемых группах было различным. Относительно компенсированное течение основного заболевания, меньший процент его поздних сосудистых осложнений (по сравнению с другими группами), а также достаточно стабильное состояние плода, позволили родоразрешить 41(71,4%) пациентку 2 группы при доношенном сроке гестации (несмотря на высокий процент угрозы преждевременных родов в этой категории больных), р 0,05.
