Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Изучение закономерностей формирования адаптационных и компенсаторных процессов при химической интоксикации, являющейся общебиологической проблемой в условиях участившихся экологических катастроф, представляется в настоящее время особенно актуальным.
Существенная роль в ускорении формирования этих процессов может принадлежать различным биологически активным соединениям растительного происхождения и, в частности, пектиновым веществам, которые пока ещё недостаточно изучены как в химическом, так и в биологическом отношении.
Лечебно-профилактическое действие пектинов объясняют, в основном, их комплексообразующими (адсорбционными) свойствами, которые и обусловливают применение пектиновых веществ для связывания и выведения из организма токсинов, тяжёлых металлов, радионуклидов, а также для пролонгирования действия различных лекарственных соединений.
В литературе упоминается о возможности применения пектинов в качестве крове- и плазмозаменителей (Абаева Р.Ш., 1985), но отсутствуют данные о возможности применения растворов пектинов в качестве детоксикантов при введении в сосудистое русло.
Пектины используют для лечения диспепсий, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических колитов, применяют в качестве плазмозаменителя, антикоагулянта, гемостатическо-го средства, для снижения в крови уровня глюкозы и холестерина (З.Ш.Ашубаева и соавт., 1989; Л.В.Донченко и соавт., 1992; Т.И.Костюченко и соавт., 1992; В.Л.Рывкин, 1986; Б.В.Киркин и соавт., 1986). Однако лечебно-профилактическое применение пектинов нуждается в серьёзном экспериментальном и клиническом обосновании как в силу значительного разнообразия строения и свойств пектинов из различных растительных источников, так и в связи со слабой изученностью патогенетических механизмов лечебного действия пек-
тинов. Существенным недочётом в существующих знаниях о лечебно-профилактическом действии пектиновых веществ следует признать отсутствие сведений о характере изменений в функциональном состоянии печени при приёме пектинов, что недопустимо, учитывая роль печени в обезвреживании токсических веществ.
Ряд авторов (Спиридонов В.Н. и соавт., 1992; Максютина Н.П. и соавт., 1992; Исакова Т.И., 1980; Васина Т.М., 1993; Горин А.Г. и соавт.,1985) указывают на возможность "облагораживания" лекарственных препаратов с помощью пектина: снижать их токсичность и пролонгировать эффект. В то же время в известных способах снижения токсичности широко применяемого препарата парацетамола, имеющих очевидные недостатки, до сих пор не используются эти свойства пектинов(лекарственные препараты зарубежных фирм в России 1993; патент N 4307073).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.Целью работы является:выявить особенности биохимических реакций при применении пектинов при токсическом поражении печени и на основании этого сформировать представление о целесообразности их применения в качестве гепатозащит-ного средства, а также обосновать эффективность использования пектинов для снижения гепатотоксичности официнальных препаратов.
Для решения поставленной цели в работе определены следующие задачи:
-
Выявить в опытах in vitro и in vivo способность пектинов сорбировать эндогенные вещества.
-
Изучить влияние пектинов в условиях токсического поражения печени-четырёххлористым углеродом на биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени: активность ала-нинаминотрансферазы, щелочной фосфатази, билирубина, триглицери-дов и холестерина, а также на гисто-морфологическую картину печени.
3.Установить некоторые стороны механизма действия пектинов: влияние на активность микросомальных монооксигеназ эндоплазмати-
ческой сети гепатоцитов, антиоксидантные и мембраностабилизирую-щие свойства пектинов, влияние пектинов на всасывание и поступление в ткани печени четырёххлористого углерода.
-
Изучить влияние совместного ведения пектина свекловичного с парацетамолом на острую токсичность и гепатотоксичность последнего.
-
Предложить состав и технологию лекарственных форм парацетамола с пектином свекловичным и изучить их основные технологические, биофармацевтические и фармакологические свойства.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучена в опытах in vitro и in vivo сорбционная способность различных пектинов по отношению к эндогенным веществам (аминокислотам, азотсодержащим небелковым веществам, белкам). Установлено, что сорбционная активность прямо пропорциональна количеству свободных карбоксильных групп в молекуле пектинов. Впервые изучена гепатозащитная активность пектинов по биохимическим и гисто-морфологическим показателям. Установлена зависимость степени гепатозащитного действия от степени зтерифи-кации и молекулярной массы пектинов.
Выявлены некоторые новые стороны в механизме действия пектинов: индуцирующее влияние на микросомальные монооксигеназы и способность оказывать антиоксидантное действие наряду со связыванием гепатотоксического вещества.
Выявлена способность пектина свекловичного при совместном введении снижать острую токсичность и гепатотоксичность парацетамола. Предложены лекарственные формы парацетамола с пектином (микрокапсулы и сироп) и доказаны экспериментально их пониженная гепатотоксичность и пролонгированность действия.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.Полученные результаты исследования являются экспериментальным обоснованием для применения пектиновых веществ при "химической патологии", сопровождающейся поражением печени.
Полученные результаты экспериментов позволяют предложить IX
раствор пектина свекловичного в качестве гемосорбента при интоксикации для дальнейших исследований.
Лекарственные формы сироп парацетамола с пектином и микрокапсулы парацетамола с пектином могут быть предложены для дальнейшего внедрения и использования.
РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ. Разработанный способ снижения токсичности парацетамола находится на рассмотрении во ВНИИГПЭ (Всероссийском научно-исследовательском институте государственной патентной экспертизы) по заявке на изобретение N 95101240/14 (001960).
Результаты исследований используются в практической деятельности клиники Государственного научно-исследовательского института курортологии в процессе реабилитации детей из зон экологических катастроф, а также в научно-исследовательских работах кафедр технологии лекарств Пятигорской и Пермской государственных фармацевтических академий при разработке новых лекарственных форм, на что получены акты о внедрении.
1. Пектиновые вещества (пектин свекловичный, пектин и прото
пектин иаревеня) способны к энтеросорбции, связывают азотсодержа
щие небелковые вещества и белки сыворотки крови, а также фермент
ные белки.
Сорбирующая способность пектинов увеличивается с увеличением количества свободных карбоксильных групп в молекуле пектина.
-
Пектиновые вещества обладают гепатозащитной активностью, степень проявления которой зависит от уровня этерификации и молекулярной массы пектинов.
-
В механизме гепатозащитного действия пектинов существенную роль играет способность пектинов к сорбции токсических веществ, к индукции микросомальных монооксигеназ гепатоцитов и антиоксидант-ной активности.
-
Совместное введение пектина свекловичного с парацетамолом
снижает острую токсичность и гепатотоксичность последнего.
-
Разработанные лекарственные формы парацетамола с пектином свекловичным(сироп и микрокапсулы) позволяют снизить гепатотоксичность парацетамола и обеспечить пролонгированность его действия.
-
Пектин свекловичный подавляет пероксидный гемолиз эритроцитов, что позволяет предложить для дальнейшего изучения его применение при интоксикации гемолитическими ядами.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертационной работы доложены: на 1-й научной конференции молодых учёных и студентов Ставропольского края в г.Ставрополе (Ставрополь, 1994 г.), на международном симпозиуме "Эндогенные интоксикации" в г.Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 1994), на 49-й региональной конференции по фармации и фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 1994), на 50-й региональной конференции по фармации и фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 1995).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (4 главы), обсуждения результатов, общих выводов и списка литературы. В тексте диссертации содержится 11 рисунков и 27 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 112 литературных источников, 21 из которых принадлежат зарубежным авторам.
![Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот](/i/i/4397/408076.png "Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот Тимофеев Максим Сергеевич")
