Введение к работе
Актуальность темы. Диабет и его сосудистые осложнения являются одной из центральных проблем современной медицины. Около 4% населения страдают этим заболеванием, которое приводит к значительному ухудшению качества жизни, ранней инвалидизации и смерти (Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 1998; Amos A.F., 1997).
Основной задачей терапии сахарного диабета является достижение длительной и стойкой компенсации углеводного обмена, которая обеспечивает профилактику развития осложнений. Поэтому, медикаментозное лечение направлено в первую очередь на основные патогенетические звенья ин-сулиннезависимого сахарного диабета: на дисфункцию (3-клеток поджелудочной железы и на резистентность периферических тканей к действию инсулина. Тем не менее, комплексная терапия данного заболевания не обходится без использования препаратов, задерживающих развитие и прогрессиро-вание диабетических осложнений. Однако, одновременное применения большого количества препаратов у больного, зачастую приводит к возникновению ряда проблем, в том числе и взаимодействия лекарственных средств. Поэтому предпочтение отдается препаратам с комбинированным действием, способным противодействовать осложнениям диабета. Выбор которых, не столь велик: это производные сульфонилмочевины (гликлазид, амарил) (Akanuma Y. et al., 1991; Ozaki Y., 1992), бигуаниды (метформин) (Jansen M. et al., 1991) и производные тиазолидиндиона (троглитазон, розиглитазон) (Samraj G.P. et а!., 2000). Кроме того, ряд недостатков этих препаратов ограничивает их использования в клинической практике. Для производных сульфонилмочевины это связано с развитием вторичной резистентности к ним у 5- 10% больных сахарным диабетом II типа (Анциферов М.Б., 2000). Ограничения использования бигуанидов определяются возможностью развития лак-тоацидоза (Wiholm В.Е., 1993), а производных тиазолидиндиона, выявленной гепатотоксичностью (Forman L.M. et al., 2000). Несомненно, все перечисленные факторы делают очевидным необходимость создания новых высокоэффективных, безопасных противодиабетических препаратов. Поскольку, только расширение спектра пероральных антидиабетических средств позволит обеспечить максимальную компенсацию сахарного диабета с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Будущее принадлежит препаратам, способным воздействовать на патогенетические звенья заболевания, и обеспечивающим профилактику и лечение сосудистых осложнений за счет специфического воздействия на патогенетические звенья диабетических осложнений. Перспективным химическим классом для подобных изысканий могут явиться конденсированные производные бензимидазола. По данным литературы (Brotner A. et al., 1977; Howell S.L. et al., 1982; Caprio S. et al., 1984; Amstutz I. et al., 1997; Suzuki T. et al., 2000) к результатам проведенных ранее исследований (Спасов А.А., 1983; Дудченко Г.П., 1989; Островский О.В., 1995; Турчаева А.Ф., 1995; Косолапов В.А., 1995), соединения этого химического ряда проявляют гипогликемические, антиоксидантные, антиаг-
регантные свойства и стимулируют фибринолиз. Поэтому поиск потенциальных противодиабетических препаратов с комбинированным действием среди производных бензимидазола является достаточно обоснованным и целесообразным.
Диссертационная работа выполнена в рамках государственной научно-технической программы «Борьба с наиболее распространенными болезнями» по теме «Сахарный диабет», Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения», научно-исследовательской программы «Фармакологическое изучение конденсированных гетероциклических производных бензимидазола, краун-эфиров и других структур с целью выявления потенциальных лекарственных средств». Тема включена в план НИР Волгоградской медицинской академии. Утверждена на заседании Ученого Совета академии (протокол № 6 от 10 января 2001г.).
Целью исследования явилось экспериментальное обоснование целесообразности поиска антидиабетических веществ в ряду конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и создание эффективного противодиабетического средства с комбинированным действием, влияющего на патогенетические звенья диабета и его сосудистых осложнений.
Основные задачи исследования:
-
Проведение скрининговых исследований в ряду производных бензимидазола с целью выявления гипогликемических, антиагрегантных, анти-оксидантных веществ, а также соединений с комбинированным механизмом действия.
-
Анализ связи биологической активности исследуемых соединений с их химическим строением. Разработка рекомендаций для целенаправленного синтеза новых соединений данного химического ряда веществ, проявляющих гипогликемические свойства и влияющих на патогенетические звенья сосудистых осложнений диабета.
-
Исследование антидиабетического влияния производных бензимидазола с комбинированным действием (гемобиологическими и антиокислительными свойствами) на экспериментальных моделях сахарного диабета, отражающих различные патогенетические стороны клинических типов диабета.
-
Изучение механизма сахароснижающего действия производных бензимидазола с антиагрегантными и антиоксидантными свойствами и оптимизация системы поиска антидиабетических веществ среди производных бензимидазола.
-
Исследование влияния антидиабетических соединений с антиагрегантными свойствами на гемореологические показатели крови.
-
Изучение влияния противодиабетического вещества с антиоксидантными свойствами на процессы перекисного окисления липидов.
-
Проведение всесторонней доклинической оценки эффективности и безопасности наиболее активного соединения и создание на его основе
нового противодиабетического препарата с комбинированным действием.
Научная новизна. Проведено исследование фармакологической (гипогликемической, антиагрегантной, антиоксидантной) активности 336 конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола. При этом установлено, что наиболее перспективными химическими рядами для поиска сахароснижающих веществ являются N9 замещенные (1,2а) бензимидазола, N9 замещенные 2,3-дигидроимидазо (1,2а) бензимидазола, 2,3,4,10-тетрагидропиримидо (1,2а) бензимидазолы. На основании анализа «биологическая активность - химическая структура» установлено, что 2,3,4,10-тетрагидропиримидо (1,2а) бензимидазолы являются оптимальным химическим рядом производных бензимидазола для выявления веществ, сочетающих гипогликемические и антиоксидантные свойства. Выявление соединений с комбинированным сахароснижающим и антиагре-гантным действием вероятно среди производных всех трех химических рядов, перспективных для поиска гипогликемических веществ. В результате скрининговых исследований обнаружены соединения с бифункциональной фармакологической активностью: вещество РУ-254 (гипогликемические и антиагрегантные эффекты), соединение РУ-871 (сахаросни-жающие и антиоксидантные свойства).
В ходе работы показана перспективность и возможность разработки эффективных безопасных препаратов с комбинированным механизмом действия на основе производных бензимидазола. Экспериментально обоснована при различных вариантах течения диабета (дисфункция Р-клеток, инсулинрезистентность) возможность применения для лечения инсулин-независимого диабета веществ РУ-254 и РУ-871. Изучен механизм их ан-тидиабетогенного действия. По результатам исследования установлено, что он связан с панкреотропными и экстрапанкреатическими эффектами соединений. Выявленное влияние антидиабетических веществ с антиагре-гантными свойствами (РУ-254) на гемореологические показатели крови и с антиоксидантними эффектами (РУ-871) на процессы перекисного окисления липидов, позволяет рассматривать возможность их использования для лечения диабета и его сосудистых осложнений.
Отработана методология поиска антидиабетических веществ в ряду производных бензимидазола, разработаны новые подходы к оценке механизма действия потенциальных противодиабетических препаратов.
Научно-практическая ценность. На основании полученных данных показана целесообразность поиска антидиабетических веществ, влияющих на патогенетические звенья сосудистых осложнений среди конденсированных бензимидазольных систем. В результате выявленных закономерностей между гипогликемической, антиоксидантной, антиагрегантной активностью производных бензимидазола и их химической структурой разработаны рекомендации для целенаправленного синтеза антидиабетических веществ, влияющих на патогенетические звенья са-
харного диабета и его сосудистых осложнений. На примере изучения ан-тидиабетогенных свойств соединений РУ-254 и РУ-871 с использованием различных патогенетических вариантов течения сахарного диабета и исследования механизма их гипогликемического действия разработана методология поиска антидиабетических веществ в ряду производных бензи-мидазола. Предложенная схема скрининга оптимизирует поиск и стандартизирует подходы при создании противодиабетических веществ на основе производных бензимидазола.
Выраженные антидиабетические свойства соединения РУ-254, основанные на его панкреотропных и экстрапанкреатических эффектах, его нормализующее влияние на гемореологические свойства крови, а'также доказанная в ходе проведенного исследования безопасность его применения - послужили основанием для создания на основе вещества РУ-254 пе-рорального противодиабетического препарата, получившего название диабенол. Материалы представлены в Фармакологический комитет. Получено разрешение на проведение клинических испытаний.
Противодиабетическое действие соединения РУ-871 в сочетании с его влиянием на процессы перекисного окисления липидов позволяет предполагать перспективность разработки на его основе фармакологического препарата для компенсации инсулиннезависимого сахарного диабета, осложненного ангиопатиями. . . Реализация результатов исследования. Выявленная зависи-, мость активность-структура (гипогликемическая, гипогликемическая-антиоксидантная, гипогликемическая-антиагрегантная) используются при синтезе новых веществ в НИИ физической и органической химии Ростовского университета. Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВМА, на кафедрах фармакологии Кубанской медицинской академии, Саратовского и Ростовского медицинских университетов.
Основные положения, выносимые на защиту. Л. Конденсированные производные бензимидазола - новый класс противодиабетических соединений, сочетающих гипогликемическую активность с антиоксидантными и антиагрегантными свойствами.
-
Соединение РУ-254 оказывает выраженное противодиабетическое действие на экспериментальных моделях, связанных с дисфункцией 0-клеток и синдромом инсулинрезистентности, за счет улучшения секреции инсулина и потенцирования его эффектов.
-
Вещество РУ-254 с антиагрегантным действием, оказывает при экспериментальном диабете положительное влияние на гемореологию.
-
Антидиабетическое действие соединения РУ-871 связано с его саха-роснижающим действиям при различных экспериментальных патогенетических вариантах сахарного диабета (нарушение секреции инсулина, резистентность периферических тканей к действию гормона) и влиянием на процессы перекисного окисления липидов.
-
Механизм гипогликемического действия соединений РУ-254 и РУ-871 определяется их панкреотропными и экстрапанкреатическими эффектами.
-
Вещества РУ-254 и РУ-871 являются основой для создания перораль- ных противодиабетических препаратов, компенсирующих сахарный диабет и влияющих на развитие и прогрессирование его сосудистых осложнений.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IX - XIII конференциях молодых ученых, Волгоград, 1989-1993; на 44-Й-55-Й научных сессиях Волгоградской медицинской академии, 1990-2000; на VI съезде фармакологов, Ташкент, 1988; на Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология психотропных и сердечно-сосудистых веществ», Волгоград, 1989; на Российской научной конференции «Создание лекарственных средств», Купавна, 1992; на I съезда Российского общества фармакологов «Фундаментальные исследования, как основа создания лекарственных средств», Волгоград, 1995; на V Международной научно-практической конференции создание и апробация лекарственных препаратов «Лекарства-человеку», Каунас, 1997; на научно-практической конференции «Проблемы диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний», Саратов, 1997; на VI научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства-человеку», Харьков, 1998; на IX научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств «Лекарства-человеку», Минск, 1999; на II, IV, VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 1995, 1997, 1999; на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Санкт-Петербург, 1999.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, в том числе два патента и два авторских свидетельства.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 таблицами, 24 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II-VIII), обсуждения результатов, выводов и приложения. Список литературы включает 105 отечественных и 272 иностранных источника.
