Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно - сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и аритмической болезни сердца увеличиваются, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1-2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет (Мареев В.Ю., М.О., Беленков Ю.Н., 2007; Owan Т.Е. et al., 2006; Стуров Н.В., 2006; Скворцов A.A. и соавт., 2006). Аритмии сердца и ХСН являются наиболее важными синдромами в кардиологической клинике, которые приводят к значительному уменьшению продолжительности жизни (, 2006; Седова Э.М., 2008; Carson P. et al., 2005; Bardy G.H. et al., 2005). Они закономерно осложняют ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния. Несмотря на достижения современной лекарственной терапии, аритмии сердца и ХСН в развитых странах по - прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития фармакотерапевтических стратегий.
В настоящее время существует довольно обширный арсенал сердечно-сосудистых средств ( - адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ (иАПФ), миокардиальные цитопротекторы и др.). При сердечно – сосудистой патологии применяются производные фенотиазина (этацизин, нонахлазин, аминазин), однако их длительное применение сопровождается развитием побочных реакций. Поэтому поиск новых веществ с кардиотропным действием в ряду производных фенотиазина, обладающих низкой токсичностью, представляется актуальным.
Всё вышеперечисленное подтверждает актуальность темы данной диссертационной работы и определяет её цели и задачи.
Цель исследования:
Изучение кардиотропного действия N-замещённых производных фенотиазина в условиях экспериментальной нормы и патологии.
Задачи исследования:
-
Провести скрининг новых химических соединений на наличие активности в отношении показателей работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных. Выявить наиболее активное соединение.
-
Изучить зависимость доза – эффект исследуемого соединения и препарата сравнения этацизина.
-
Провести изучение антиаритмического действия исследуемого производного фенотиазина на аконитиновой и хлоркальциевой моделях аритмии сердца.
-
Изучить антигипоксическое действие исследуемого производного фенотиазина на циркуляторной и нормобарической гипоксии.
-
Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия исследуемого производного фенотиазина и препарата сравнения каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности на крысах линии Wistar при однократном и курсовом введении.
-
Изучить толерантность к физической нагрузке в условиях хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней) соединения МИКС-8 и препарата сравнения каптоприла.
-
На основании полученных данных сформулировать рекомендации по дальнейшему фармакологическому изучению нового производного фенотиазина.
Научная новизна исследования
Впервые изучено влияние N-замещённых производных фенотиазина (3 вещества), производных бензодиазепина (3 вещества), бензимидазола (2 вещества), бензоксазина (1 вещество), производных триазина (4 вещества), производных триазола (4 вещества) на показатели работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных. Выявлено, что существенное влияние на показатели сердечно – сосудистой системы оказывают производные фенотиазина.
Впервые среди 17 веществ выявлено высоко активное соединение – производное фенотиазина (МИКС-8) и изучены его кардиотропные эффекты при экспериментальной аритмии и хронической сердечной недостаточности и показан его терапевтический (кардиопротекторный) эффект.
Впервые установлено, что соединение МИКС-8 увеличивает толерантность к физической нагрузке животных с ХСН. Также установлено, что МИКС-8 обладает антигипоксическим эффектом при циркуляторной и нормобарической гипоксии.
Научно – практическая значимость исследования
Выполнение исследования по изучению кардиотропного действия производных фенотиазина может явиться обоснованием целесообразности проведения дальнейшего углублённого исследования для разработки на базе нового N–замещённого производного фенотиазина кардиопротекторного лекарственного средства с антиаритмическим и кардиотоническим действием. Анализ зависимости структура - действие в исследованном ряду производных фенотазина позволяет рекомендовать химикам - синтетикам пути направленного синтеза веществ с предполагаемым кардиотропным действием среди веществ этого ряда. N-замещённое производное фенотиазина - соединение МИКС-8 является перспективным для дальнейшей разработки в качестве средства для лечения ХСН и противоаритмического средства.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В результате проведённого скрининга выявлено, что производные фенотиазина обладают достоверным влиянием на показатели работы сердца у животных; среди этих веществ - наиболее активное соединение – N-замещённое производное фенотиазина под лабораторным шифром МИКС-8 в дозе 1 мг/кг.
-
Соединение МИКС-8 в дозах 1/10, 1/50 и 1/3000 от максимально вводимой дозы при изучении острой токсичности обладает антиаритмическим действием в условиях различных нарушений ритма сердца у экспериментальных животных, превосходя по антиаритмической активности препарат сравнения этацизин.
-
Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл оказывают кардиопротекторный эффект у наркотизированных и бодрствующих крыс с ХСН при однократном и курсовом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно.
-
Толерантность к физической нагрузке у крыс с ХСН при курсовом введении соединения МИКС-8 была существенно выше, чем у препарата сравнения каптоприла. МИКС-8 обладает выраженным антигипоксическим эффектом.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведённых исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии, биохимии и микробиологии ПятГФА (акты об использовании результатов НИР, составленные на основе информационного письма «Кардиотропные эффекты производных фенотиазина» от 02.10 2009 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем в области фармакологии и клинической фармакологии, а также в области фармации. В результате выполнения задач данного исследования можно предложить новое производное фенотиазина в качестве антиаритмического лекарственного средства. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма. Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные результаты диссертационной работы (материалы исследования) доложены на 64-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2009 г.), VII конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 21 – 22 апреля 2009 г.).
По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 141 странице текста компьютерного введения, иллюстрирована 29 таблицами и 48 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3, 4, 5), заключения, общих выводов и списка литературы. Список литературы включает 104 источника, в том числе 82 отечественных и 22 зарубежных авторов.
![Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс]](/i/i/4349/187907.png "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс] Бородина Татьяна Александровна")
![Фармакологические эффекты полусинтетических макролидов в сочетании с иммуномодуляторами при остром панкреатите [Электронный ресурс]](/i/i/4403/180934.png "Фармакологические эффекты полусинтетических макролидов в сочетании с иммуномодуляторами при остром панкреатите [Электронный ресурс] Прокофьева Юлия Викторовна")