Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор данных литературы
1.1. Механизмы и клинические проявления токсического действия алкоголя на организм, особенности лечения алкоголизма 10
1.1.1. Клинические проявления хронического алкоголизма. 10
1.1.2. Личностно-психологические особенности больных хроническим алкоголизмом и влияние алкоголя на психику человека 13
1.1.3. Поражение внутренних органов при алкоголизме 15
1.1.4. Механизмы токсического действия алкоголя и его метаболизм 19
1.1.5. Лечение и реабилитация больных алкоголизмом 24
1.1.6. Применение антигипоксантов в лечении алкоголизма 27
1.2. Гипоксен - современное лекарственное средство с антигипоксическим действием 32
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Экспериментальные часть
2.1.1. Экспериментальные животные 3 8
2.1.2. Моделирование алкоголизма 38
2.1.3. Модель острой гипоксии с пережатием трахеи 39
2.1.4. Тест «принудительное плавание» 39
2.1.5. Биохимический анализ крови животных 39
2.1.6. Морфологическое исследование печени, сердца и почек 40
2.1.7. Тест «открытое поле» 40
2.2. Клинические исследования
2.2.1. Критерии включения и исключения из исследования 40
2.2.2. Характеристика групп больных 41
2.2.3.Исследование устойчивости организма к смешанной гиперкапнии и гипоксии проводили с помощью функциональных проб 42
2.2.4. Оценка соматического статуса больных с учетом субъективных жалоб и стандартных методов клинического исследования 42
2.2.5. Биохимический анализ крови 43
2.2.6. Исследование психического статуса больных с помощью экспериментально-психологического обследования 43
2.2.7. Фармакоэкономический анализ 44
2.3. Статистическая обработка материала 45
Глава. 3. Влияние гипоксена на течение алкогольной интоксикации в эксперименте
3.1. Оценка действия гипоксена на модели острой гипоксии с пережатием трахеи. 46
3.2. Тест «принудительное плавание» 48
3.3. Анализ влияние гипоксена на основные биохимические показатели крови крыс 49
3.4. Особенности морфологических изменений почек, печени и сердца крыс при пероральном применении алкоголя и гипоксена 52
3.5. Влияние моделируемых состояний и гипоксена на поведение крыс в тесте «открытого поля» 60
Глава 4. Изучение влияния гипоксена на больных хроническим алкоголизмом
4.1.Оценка устойчивости организма к смешанной гиперкапнии и гипоксии с помощью функциональных проб 67
4.2.Влияние гипоксена на соматический статус больных алкоголизмом 68
4.3 .Влияние гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и здоровых людей 69
4.4.Влияние гипоксена на степень изменения психического статуса больных хроническим алкоголизмом в ходе стандартного лечения и терапии с использованием гипоксена 74
4.5.Фармакоэкономический анализ включения гипоксена в стандартную схему лечения больных алкоголизмом 85
Обсуждение результатов 88
Выводы 102
Список литературы 103
Приложение
- Гипоксен - современное лекарственное средство с антигипоксическим действием
- Критерии включения и исключения из исследования
- Исследование психического статуса больных с помощью экспериментально-психологического обследования
- Влияние моделируемых состояний и гипоксена на поведение крыс в тесте «открытого поля»
Введение к работе
Актуальность исследования 3
Цель исследования 5
Задачи работы 5
Научная новизна 5
Практическая значимость 6
Основные положения, выносимые на защиту 6
Апробация работы 7
Публикации 7
Объем и структура диссертации 9
Глава 1. Обзор данных литературы
1.1. Механизмы и клинические проявления токсического действия
алкоголя на организм, особенности лечения алкоголизма 10
Клинические проявления хронического алкоголизма. 10
Личностно-психологические особенности больных хроническим алкоголизмом и влияние алкоголя на психику человека 13
Поражение внутренних органов при алкоголизме 15
Механизмы токсического действия алкоголя и его метаболизм 19
Лечение и реабилитация больных алкоголизмом 24
Применение антигипоксантов в лечении алкоголизма 27
1.2. Гипоксен - современное лекарственное средство с
антигипоксическим действием 32
Гипоксен - современное лекарственное средство с антигипоксическим действием
Одним из перспективных препаратов, который может улучшить эффективность лечения больных хроническим алкоголизмом является гипоксен. Гипоксен был синтезирован в середине 70-х годов, с 1996 года разрешен к медицинскому применению как профилактическое и лечебное средство в качестве антигипоксанта для повышения работоспособности, при умственном и физическом перенапряжении, в комплексной терапии тяжелых травматических поражений, в лечении хронических заболеваний легких, кровопотери, при обширных оперативных вмешательствах [Инструкция по применению, 2002]. Гипоксен- это полидигидрокситиосульфонат натрия. В межклеточной жидкости препарат, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе электронов по дыхательной цепи. Благодаря этому гипоксен обладает электроноакцепторными свойствами, то есть способен шунтировать 1-й и 2-й комплексы дыхательной цепи митохондрий, ингибиро-ванные и перегруженные электронами вследствие гипоксии [151]. Как уже отмечалось ранее, в результате снижения поступления кислорода в клетку вне зависимости от вида гипоксии нарушения всегда начинаются в области митохондриального комплекса I (НАД-зависимый участок дыхательной цепи) с последующим снижением активности комплекса II [75].
Гипоксен за счет полихинонового компонента молекулы переносит восстановительные эквиваленты непосредственно с субстрататов 1-го и 2-го комплексов (соответственно НАДН и сукцинат) сразу на 3-й комплекс (рис.2.). 2Н20 В результате происходит восстановление работы дыхательной цепи. В качестве дополнительного свойства следует отметить способность гипоксена изменять конформацию порфирина таким образом, что это приводит к снижению сродства к кислороду. Одновременно происходит модификация ион-транспортных систем эритроцита. В результате связанный гемоглобином кислород легче десорбируется и диффундирует в клетки, а углекислый газ, напротив, более интенсивно связывается порфириновым комплексом эритроцита. Результатом этих реакций будет восстановление процессов клеточного дыхания. Кроме того, как искусственный акцептор электронов, гипоксен способствует быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов - никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ, НАДФН2) в цитозоле клетки, предупреждая тем самым ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата, что оптимизирует работу митохондрий и повышает эффективность тканевого дыхания. Полигидрофениленовая структура основного ядра гипоксена объясняет его антиоксидантные свойства. При этом гидрохинольные звенья олигомера превращаются в хиноны, которые под влиянием ДТ-диафоразы регенерируют в исходную структуру [Lenax et al., 1985; Munday, 2001]. Следует подчеркнуть, что олигомерная структура обладает низкой энергией связи Н-О, что облегчает прохождение реакции связывания свободных радикалов [Медведев, Толстой, 2000]. За счет полифенольной структуры молекулы гипоксен обладает высокой электронной емкостью, оказывает шунтирующее действие на стадии образования молочной кислоты из пировиноградной кислоты, образуя ацетил-КоА, который затем вовлекается в цикл трикарбоновых кислот. Фармакологические эффекты гипоксена: Антигипоксический (при всех видах гипоксии) Антирадикальный (за счет повышения активности антиокси-дантных ферментов - супероксиддисмутазы, каталазы) Антиагрегантное действие (за счет стимуляции выработки дезаг-реганта простациклина и торможения синтеза тромбоксана) Гиполипидемическое (за счет снижения уровней общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и одновременного повышения липопротеидов высокой плотности)
Вазодилатирующее действие на коронарные сосуды Иммунностимулирующий эффект (за счет стимуляции противовирусной активности моноцитов и угнетения процесса первичной фиксации вируса на мембране клетки) Гипоксен выгодно отличается от других антигипоксантов, применяемых сегодня в медицинской практике: Цитохрома С и Убихинона. Эффективность этих препаратов ограничена трудностями преодоления клеточных оболочек и высокими дозировками, необходимых для достижения клинического эффекта. Выявлена высокая эффективность гипоксена при обширных оперативных вмешательствах, в комплексной терапии тяжелых травматических по ражений, при кровопотере, ожоговой болезни, ишемической болезни сердца, пневмониях различной этиологии, хронических бронхитах (в том числе об-структивных), бронхиальной астме и т.п [114]. Под влиянием препарата улучшаются функции внешнего и тканевого дыхания, стабилизируются показатели гемодинамики, увеличивается периферический кровоток, оптимизируются функции кислородтранспортной системы и метаболизма, что подтверждается достоверным увеличением потребления кислорода, уменьшением степени ацидоза, нормализацией процессов свободнорадикального окисления, улучшением реологических свойств крови [81].
Гипоксен повышает устойчивость сердечной мышцы к гипоксии, способствует большей оксигенации крови и, что особенно важно, связывает токсичные продукты пероксидации, оптимизирует кислородный баланс,.в результате чего снижается потребность тканей в кислороде и улучшается энергетика кардиомиоцита [7]. Гипоксен положительно влияет на функциональную активность моноцитов у больных вирусными гепатитами, рецидивирующим герпесом, гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями. Прием гипоксена позволяет снизить функциональное напряжение органов кровообращения при физической нагрузке, в том числе в условиях гипоксии. Под влиянием препарата повышается уровень окислительной активности в работающих мышцах и увеличивается скорость анаэробных глико-литических реакций, происходит быстрое освобождение тканей от недо-окисленных продуктов [104]. Назначение гипоксена при лечении больных с терапевтическими заболеваниями в дополнение к общепринятым средствам лечения ускоряло выход больных из тяжелого состояния, уменьшало слабость, головокружение, одышку, улучшало самочувствие, повышало настроение, увеличивало двигательную и речевую активность, уменьшало число жалоб [122]. Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой ста
Критерии включения и исключения из исследования
В исследование было включено 120 человек (мужчины от 30 до 60 лет). Выборка была представлена лицами со 2 стадией алкогольной зависимости. Об этом свидетельствовали: полностью сформированное патологическое влечение к алкоголю, утрата количественного контроля, сужение репертуара употребления алкоголя, плато толерантности к алкоголю (которое со ставляло у большинства больных от 0,5 до 1,0 л водки в сутки), развернутый алкогольный абстинентный синдром [155]. Из числа обследованных исключались лица, у которых зависимость от алкоголя сочеталась с зависимостью от других видов психоактивных веществ, лица с хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения (хронические формы бронхита, гастрита, колита, пиелонефрита, холецистита и др.), тяжелой соматической патологией (перенесенными в анамнезе инфарктом миокарда, острыми нарушениями мозгового кровообращения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца), эндогенными психическими заболеваниями (шизофрения, депрессия, маниакально-депрессивный психоз, олигофрения), предделириоз-ными состояниями, с клинически выраженными изменениями личности вследствие органических поражений ЦНС различного генеза (сосудистого, травматического, смешанного). При проведении исследования были соблюдены этические нормы, изложенные в Хельсинской декларации 1964 года. Все участники исследования получали полную информацию о характере, целях, плане исследования и подписывали информированное согласие. Все испытуемые в зависимости от применяемой терапии были рандо-мизированно распределены на 6 групп (п=20). 1 группа - больные в состоянии хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), получавшие стандартное лечение (согласно
Приказу МЗ РФ № 140 «Об утверждении стандартов (моделей протоколов) диагностики и лечения наркологических больных», 1998 г) в течение суток. 2 группа - больные с ХАИ, получавшие на фоне стандартного суточного лечения гипоксен (ХАИ + Г) в дозе 0,25 г - трехкратно. 3 группа - больные с алкогольным абстинентным синдромом (ААС), принимающие стандартное лечение 10 дней. 4 группа - больные с ААС, принимающие на фоне стандартного лечения гипоксен (ААС + Г) в дозе 0,25 г три раза в сутки в течение 10 дней. 5 группа - контрольная, включала прак тически здоровых людей, принимавших гипоксен в дозе 0,25 г трехкратно в течение суток (К + Г1). 6 группа — здоровые люди, получавшие гипоксен в дозе 0,25 г три раза в сутки на протяжении 10 дней (К + ПО). Общим для всех обследованных больных (первые 4 группы) являлось наличие в клинической картине астено - тревожно - депрессивных расстройств в той или иной степени выраженности. Проба Штанге позволяет оценить устойчивость организма человека к смешанной гиперкапнии и гипоксии, отражающую общее состояние кисло-родообеспечивающих систем организма при выполнении задержки дыхания на фоне глубокого вдоха, а проба Генчи - на фоне глубокого выдоха. Время задержки дыхания измеряется в секундах. Проба Штанге. После 2-3 глубоких вдохов-выдохов человека просят задержать дыхание на глубоком вдохе на максимально возможное для него время, время отмечается от момента задержки дыхания до ее прекращения. Средний показатель- 40 -55 секунд. После проведения первой пробы предоставляется отдых 5-7 минуты. Проба Генчи. После 2-3 глубоких вдохов-выдохов человека просят глубоко выдохнуть и задержать дыхание на максимально возможное для него время. Средний показатель - способность задержать дыхание на 25 - 30 секунд.
Наиболее часто встречающимися были данные, касающиеся нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому оценивался процент лиц, имевших жалобы на неприятные ощущения в области сердца, а также доля лиц с повышением систолического артериального давления выше 140 мм.рт.ст. Проводился сравнительный анализ уменьшения числа больных с данными характеристиками после проведенного лечения с гипоксеном и без него. Биохимический профиль крови (уровень глюкоза, общего белка, ферментов - АлАт, АсАт, ЛДГ общая, ГТТ, ЩФ) исследовался с использованием стандартных методик [32, 59]. психического статуса больных до лечения, а также для определения степени его изменения в ходе стандартной терапии и терапии с использованием гипоксена нами были использованы психологические тестовые методики [223]. При этом учитывалось несколько неадекватное состояние пациентов, т.е. плохое соматическое состояние при поступлении, тяжесть в сохранении концентрации внимания, эйфоризирующее действие алкоголя, слабость после проведенного лечения с использованием психотропных препаратов и т.д. В связи с этим применяемые тесты были достаточно просты в понимании и не затрачивали длительное время для ответов [111]. Для подтверждения того, что испытуемые находились в одинаковом психологическом состоянии касательно настроя на лечение и перенесенных психотравмирующих ситуаций, при поступлении однократно проводились тесты [133]: 1. Метод исследования субъективного контроля (УСК), разработанный в НИИ им. Бехтерева. Эта экспериментально-психологическая методика позволяет оценить сформированный у испытуемого уровень субъективного контроля над разнообразными жизненными ситуациями. Люди различаются между собой по тому, как и где они локализуют контроль над значительными для себя событиями.
Возможны два полярных типа такой локализации: экстернальный, списывающий происходящие с ним события на результат действия внешних сил, и интернальный, интерпретирующий значимые события как результат собственной деятельности. Исследования интернально сти-экстернальности, показали, что существует связь высокой интернально-сти с положительной самооценкой, более активной позицией испытуемых по отношению к своему здоровью. Экстернальность в свою очередь коррелирует с тревожностью, депрессией и психологическими заболеваниями [60]. 2. Методика Холмса и Pare для определения уровня стрессоустойчиво сти. Изучает зависимость заболеваний от различных стрессогенных жизнен ных событий. Для оценки динамики интересующих нас психологических показателей, главным образом касающихся эмоциональной сферы, тесты проводились дважды - при поступлении на лечение и при завершении терапии. Это следующие методики [113]: 3. Опросник САН - бланковая методика, разработанная в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. Психометрическая методика САН предназначена для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения. Оценка этих параметров производится путем соотношения испытуемыми своего состояния с рядом признаков по многоступенчатой?шкале. 4. Методика «Т и Д». Выявляет состояние тревожности и депрессии, обусловленное неуравновешенностью нервных процессов. 5. Шкала депрессии - опросник, адаптированный Т.И. Балашовой. Опросник диагностирует депрессивные состояния и состояния, близкие к депрессии. 6. Шкала качества жизни. Тестируемым предлагалось оценить качество своей жизни по 10 бальной шкале. Тест оценивающий субъективное восприятие человеком уровня своей жизни в общем. С целью изучения экономической целесообразности введения в схему лечения больных гипоксена проводили фармакоэкономический анализ с помощью метода «затраты/эффективность». При анализе учитывались прямые затраты на оплату работы медицинского персонала и используемых в схеме лечения медикаментозных средств. В качестве источника информации ис пользовали данные по ценам ОАО «СИА-интернешенл» на момент исследования. Проводили анализ затрат на 10-дневный курс противоалкогольного лечения у лиц с ААС, т.к. схема их лечения была стандартной. Рассчитывали стоимость затрат на весь курс лечения и стоимость улучшения исследуемых психологических параметров на 1% при стандартном лечении и терапии с добавлением гипоксена, после чего проводили сравнительный анализ.
Исследование психического статуса больных с помощью экспериментально-психологического обследования
Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Фишера-Стьюдента с помощью программы «Excel» в операционной системе Microsoft Office ХР. Вычисляли среднюю арифметическую выборочную (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности Стьюдента (t), критерий соответствия (х2). Изменения считали достоверными, если р 0,05 (0,01; 0,001) [146]. Поскольку гипоксен относится к группе антигипоксантов [131] в первую очередь мы изучили его антигипоксическое влияние на животных в состоянии моделированной хронической алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома. Для сравнительной оценки устойчивости организма животных к гипоксии в состоянии ХАИ, ААС и на фоне применения при этих состояниях гипоксена использована модель, которая позволяет судить о способности сердечной мышцы генерировать электрические импульсы в условиях недостатка кислорода [Чичканов Г.Г., 1991]. Регистрация продолжительности биоэлектрической активности сердца на основании данных ЭКГ после пережатии трахеи показала следующие результаты (табл.4). У животных в состоянии ХАИ и с моделированным ААС время выживания миокарда было значительно меньше, чем в контроле (рис.3.). Время сохранения биоэлектрической активности в порядке убывания: К+Г Контроль ААС+Г ХАИ ААС. Увеличение количества животных, пережи-ваемость миокарда которых составила более 10 минут - К+Г Контроль ААС+Г. Рисунок 3. Влияние ХАИ, ААС и применения гипоксена на продолжительность биоэлектрической активности сердца крыс в условиях аноксии Таким образом, у здоровых животных, применявших гипоксен, были наилучшие показатели, и время выживания миокарда было достоверно больше, чем у животных, которые в течение того же срока получали обычную воду. Наихудшие показатели были у крыс в состоянии ААС, а у крыс на фоне ААС, получавших гипоксен показатели были достоверно лучше, чем у животных с ХАИ и приближались к показателям контрольной группы. Следовательно, исследуемый препарат оказывает положительное действие на продолжительность биоэлектрической активности сердца крыс в условиях аноксии за счет антигипоксического и кардиотропного действия. Прием гипоксена позволяет снизить функциональное напряжение органов кровообращения при физической нагрузке, в том числе в условиях гипоксии. Под влиянием препарата повышается уровень окислительной активности в работающих мышцах и увеличивается скорость анаэробных глико-литических реакций, происходит быстрое освобождение тканей от недо-окисленных продуктов. Все эти механизмы приводят к повышению физической работоспособности [104]. Для изучения данного явления использовалась методика оценки механизмов резистентной (т.е. стрессорной) стратегии адаптации [И.А.Волчегорский, 2000]. Оценивалась продолжительность жизни животных в условиях физической нагрузки (плавание) при относительно низкой температуре воды. Установлено, что у животных с ХАИ и ААС в ситуации неизбегаемого плавания выявляется отчетливо выраженная склонность к пассивной форме реагирования и снижение устойчивости к неизбегаемому стрессу. Полученные данные представлены в таблице 5.
Как следует из данных, приведенных в таблице, крысы, получавшие гипоксен вместо воды, показывали увеличение времени плавания по сравнению с контрольными животными на 8,8% (р 0,05). На фоне алкоголизации крыс время плавания снижается в 2 раза. Это свидетельствует о снижении работоспособности животных, что, возможно, может быть побочным эффектом угнетающего действия алкоголя на ЦНС. Показатели крыс с ААС имели незначительную тенденцию к улучшению по сравнению с показателем животных с ХАИ. Животные с А АС, получавшие гипоксен, плавали дольше, чем крысы с ХАИ на 11,8% (р 0,05) (рис.4). Рисунок 4. Влияние моделируемых состояний на продолжительность плавания крыс (по сравнению с контрольной группой) Таким образом, гипоксен достоверно увеличивает время продолжительности жизни животных в условиях физической нагрузки (плавание), как у здоровых крыс, так и у животных с моделированным состоянием абстиненции, что свидетельствует о повышении работоспособности и устойчивости к стрессу. дыхания, оптимизируется метаболизм, уменьшается степень ацидоза, то это должно найти отражение в биохимических показателях крови [151]. Именно изменения активности ферментов отражает адаптационные процессы и метаболические изменения в организме. У группы крыс в состоянии ХАИ наблюдается ряд существенных биохимических отличий по сравнению с контрольной группой (табл.6.).
Так, активность ЛДГ в крови была меньше на 16% (р 0,01). Активность остальных исследованных ферментов крови была выше, чем у животных контрольной группы: АлАт на 65% (р 0,01), АсАт на 16% (р 0,05), как и уровень глюкозы на 11% (р 0,05). Уровень ЩФ имел тенденцию к увеличению на 15%. У группы животных в состоянии моделированной абстиненции значения биохимических показателей были отличны от показателей животных в состоянии ХАИ. Меньшее значение получено по параметру содержания глюкозы на 9% (р 0,05). Остальные значения превышали аналогичные показатели группы с ХАИ: общий белок на 8% (р 0,05), ЛДГ на 9% (р 0,05), ЩФ на 17% (р 0,05), что может свидетельствовать о поражении внутренних органов на фоне отмены приема алкоголя. Биохимические показатели крови группы крыс с моделированным ААС на фоне применения гипоксена по сравнению с показателями животных с ХАИ были меньше: общий белок на 4% (р 0,05) (что меньше на 11% по сравнению с группой с ААС), АлАт на 13% (р 0,05) (что на 19% меньше чем у крыс с ААС), АсАт на 12% (р 0,05). Активность ЛДГ имела тенденцию к уменьшению на 3, активность ЩФ на 8% (рис.5.).
Влияние моделируемых состояний и гипоксена на поведение крыс в тесте «открытого поля»
Поскольку алкогольная интоксикация связана с нарушением функций ЦНС [125], представлялось интересным оценить влияние гипоксена на поведение крыс, подвергшихся интоксикации этанолом. Тест «открытое поле» является общепризнанной методикой для изучения психоактивных веществ. В норме (в контрольной группе) в первые две минуты крыса интенсивно обегала всю территорию «открытого поля», заглядывая за его края и в «норки», затем на протяжении 3-ей минуты успокаивалась и находилась практически в неподвижном состоянии, груминги в этот промежуток отличались большей продолжительностью и тщательностью, количество болюсов было максимально. На 4 -5 минуте активность возобновлялась, увеличивалось количество пересеченных квадратов и заглядываний в «норки», количество грумингов уменьшалось, исследовательская активность крыс была относительно невысокой по сравнению с первыми минутами (рис. 15.). В группе здоровых животных, получавших гипоксен, отмечалась следующая закономерность - двигательная активность, количество вертикальных стоек, заглядываний за край и в «норки», частота дефекаций было максимально в первую минуту опыта, количество грумингов было максимально на 2-ой минуте, на протяжении последующих 4-х минут исследовательская активность крыс постепенно снижалась (рис.15.). Гипоксен уменьшал количество заглядываний в «норки» в 2,5 раза (р 0,05) (табл.8), что, согласно данным В.П.Пошивалова (1978), может свидетельствовать об уменьшении исследовательской активности или об уменьшении тревожности, негативной эмоциональности, то есть стремления животного убежать. Так как гипоксен практически не влиял на количество и длительность актов груминга (который является или маркером территории или следствием спокойного состояния) и двигательную активность, животные под действием соединений не находились в состоянии эмоционального угнетения. Также на фоне гипоксена наблюдалась тенденция к уменьшению количества болюсов в 1,5 раза по сравнению с контролем. Полученные данные позволяют утверждать, что ги-поксен уменьшал тревожность и негативную эмоциональность животных. У животных в состоянии алкогольной интоксикации в поведении наблюдалось угнетающее действие алкоголя на активность крыс и степень их тревожности.
Уменьшалась двигательная активность по сравнению с контролем: количество пересеченных квадратов было меньше в 2 раза. Частота заглядываний в «норки» и за край поля было максимально в первую минуту опыта, а затем постепенно наблюдалось снижение активности (рис. 15.), крысы передвигались более медленно и хаотично, чем животные контрольной группы. На протяжении всего опыта ни одно животное не поднималось на задние лапки (вертикальные стойки). Груминги были частыми (в 1,8 раз чаще, чем в контроле), но менее тщательными и непродолжительными по сравнению с контрольными животными, максимально выражены на 2-3 минуте опыта с постепенным их урежением. Количество болюсов было незначительно - в 3,4 раза реже, чем в контроле (р 0,05). Таким образом, у животных в состоянии алкогольной интоксикации уменьшается двигательная активность в тесте открытого поля. Уменьшение заглядываний за край и отсутствие вертикальных стоек подтверждает угнетающее действие алкоголя на исследовательскую активность крыс и/или степень их тревожности. Поскольку, как уже отмечалось, груминг является следствием спокойного состояния, и так как количество грумингов значительно увеличивается, алкоголь не приводил в нашем исследовании к утрате поведенческой активности, и наблюдаемые изменения можно связать с некоторым транквилизирующим действием алкоголя, известным из литературы [53]. У крыс в состоянии моделированной абстиненции двигательная активность была минимальной по сравнению с животными других групп, количество пересеченных квадратов уменьшилось в 1,8 раз (р 0,05) относительно крыс с ХАИ, и в 3,8 раз (р 0,01) по сравнению с контролем. Одновременно уменьшалась и исследовательская активность - количество заглядываний в норки уменьшалось в 4,5 раз (р 0,05) по сравнению с крысами в состоянии ХАИ (рис.14.), количество вертикальных стоек равнялось нулю на всем протяжении опыта. Закономерность изменения активности была такая же, как и в контрольной группе, т.е. количество пересеченных квадратов и заглядываний за край было максимально в первые 2-е минуты, минимально на 3 минуте, потом активность незначительно увеличивалась. Груминги были редкие (в 3 раза реже (р 0,05), чем у крыс с ХАИ), кратковременные, максимально выраженные на 1 минуте, на 2-ой минуте равно нулю, потом были равномерные (по 1 грумингу на одно животное за оставшиеся три минуты). Происходит значительное увеличение частоты дефекаций: в 3 раза (р 0,05) по сравнению с животными с ХАИ, что может быть расценено как поведенческая реакция по маркировке территории [И.А.Волчегорский, 2000] или результат анксиогенной повышенной реактивности парасимпатической нервной системы (рис.15.). На всем протяжении опыта у животных отмечался тремор всего тела с частотой 20 - 30 в минуту, крысы периодически вздрагивали (при отсутствии внешних раздражителей) и встряхивали головой.
У животных в состоянии абстиненции, получавших гипоксен, двигательная активность была значительно выше, чем у крыс, не получавших препарат на фоне синдрома отмены алкоголя, и приближалась к контролю. Количество пересеченных квадратов было в 2,9 раз больше (р 0,05), чем у абстинентов и в 1,6 раз больше, чем у крыс с ХАИ. Наблюдалась тенденция к увеличению исследовательской активности животных, а некоторые показатели приближались к значениям контрольной группы (рис.14.). Количество пересеченных квадратов, вертикальных стоек, заглядываний за край было максимально в первые две минуты, а потом уменьшалось. Заглядывания в «норки» были максимальны в первые две минуты, на 3-ей минуте равны нулю, а потом увеличивались. Груминги были в 2 раза чаще и были более тщательным по сравнению с крысами в состоянии абстиненции, максимальны на 1 и 3 минуте. Дефекация происходила в 1,4 раза реже, чем у крыс с ХАИ, максимальна на 1 минуте, а потом уменьшалась (рис.15). Животные вели себя более спокойно, тремор тела был зафиксирован только у одной крысы.
