Введение к работе
Актуальность теми. Важной проблемой современной фармаколог ческой науки является создание новых, более эффективных лекарственнь средств для лечения заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы.
Роль одного из главных источников новых лекарственных препарате в настоящее время принадлежит целенаправленному синтезу веществ.
В последние 20 лет большое внимание уделяется полученш синтетических производных пурина и ксантина. Как известно, метаболит, пуринового и ксантинового ряда оказывают влияние на возбудимы мембраны и участвуют в физиологических регуляторных процессах. И участие может реализоваться через различные механизмы (активизация ингибация ферментов, рецепторный агонизм-антагонизм и др.) Поэтому , точки зрения отечественных и зарубежных ученых, поиск биологическі активных веществ в ряду производных ксантина, (пурина) уже давшш медицине много высокоэффективных препаратов (кофеин, теобромин теофиллин, пентоксифиллин и др.) бесспорно перспективен.
Работа выполнена по проблеме «Фармакология и фармация» в рамках целевой программы создания более эффективных и малотоксичных сердечно-сосудистых средств для проведения успешной фармакотерапии, в соответствии с планами научно-исследовательских работ Московского медицинского стоматологического института, Украинской фармацевтической академии, Запорожского государственного университета.
Цель и задачи исследования. Целью исследования было проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных производных пурина и ксантина и отбор для доклинического изучения наиболее активных соединений, обладающих депримирующей, гипотензивной, диуретичекой активностями.
Для достижения поставленной цели решили следующие задачи: 1.Теоретически (с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» - оптим. алгоритм констр. и усоверш лекарств) рассчитали (спрогнозировали) возможные виды фармакологической активности впервые синтезированных ' производных пурина и ксантина.
-
На основании результатов компьютерного прогнозирования провели экспериментальный скрининг данных производных.
-
Среди исследованных веществ отобрали наиболее активные соединения, обладающие диуретической и гипотензивной активностями.
-
Провели доклиническое изучение специфической эффективности и безопасности наиболее действенного вещества с целью представления материалов в Министерство Здравоохранения РФ и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.
Научная новизна исследований. Впервые для 40 новых производных пурина и ксантина с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» проведен прогноз видов фармакологической активности и изучена ее зависимость от химической структуры. Установлены некоторые новые особенности химической структуры, определяющие фармакологическую активность производных пурина и ксантина. Отобраны наиболее активные вещества с выраженным влиянием на функцию почек и сердечно-сосудистую систему. Одно из них - гидроксиэтанаминная соль пуринил-6-тиоуксусной кислоты (условное название - «этокситиопурин») изучено в соответствии с требованиями Министерства Здравоохранения по показателям специфической активности и безопасности.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований установлены некоторые новые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду производных пурина и ксантина и даны рекомендации химикам-синтетикам
для рационального проведения дальнейшего целенаправленного синтеза і этом классе соединений.
Результаты доклинического изучения гидроксиэтаминной солі
пуринил-6-тиоуксусной кислоты, обладающей диуретической и гипотен
'зивной активностью, будут использованы при составлении нормативно!
документации на новое фармакологической средство для представления і
МЗ РФ и Украины.
Данные структурно-фармакологического анализа производных пурин. и ксантина используются при проведении научных исследований и і учебном процессе на кафедре фармакологии Московского медицинской стомато-логического института, кафедрах фармакологии, фармакотерапии органи-ческой и неорганической химии Украинской Фармацевтическое Академии и Запорожского Государственного Медицинского Университета.
Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались ні международной научно-практической конференции «Современные аспекть создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харьков 1995), итоговой научной конференции Украинской фармацевтическоі академии (Харьков, 1996), научно-практической конференции Украинское фармацевтической академии, посвященной 75-летию УкрФА (Харьков 1996), международной научно-практической конференции «Лекарства человеку» (Харьков, 1996).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано ' печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена нг 162 страницах машинописного текста, иллюстрированного 27 таблицами і 14 рисунками и включает введение, пять глав, заключение, выводы. Библиография содержит 225 источников, в том числе 121 отечественных у 104 зарубежных.
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты изучения зависимости фармакологической активности от имической структуры и физико-химических свойств впервые синтези-эванных производных пурина и ксантина;
данные по изучению специфической активности и безопасности вдроксиэтанаминной соли пуринил-б-тиоуксусной кислоты, обладающей г/ретической и гипотензивной активностью.
