Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Фармакокипетика и метаболизм тиетазола Черненко, Игорь Валерианович

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Черненко, Игорь Валерианович. Фармакокипетика и метаболизм тиетазола : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.00.25.- Волгоград, 1999.- 26 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы. Фармакокинетические исследования являются неотъемлимой частью доклинических и клинических испытаний новых лекарственных препаратов. Проблемы фармакокинетики: анализ скорости и интенсивности процессов всасывания, распределения по органам и тканям, направленности и количественной оценки процессов биотрансформации, путей и скорости выведения - в последние годы приобретают решающее значение при создании, испытании и разработке оптимального режима фармакотерапии лекарственными препаратами.

Одним из актуальных направлений развития современной фармакологии является проблема фармакологической регуляции иммунных процессов. При разработке эффективных средств и методов терапии поражений, возникающих в условиях сочетанного воздействия комплекса экстремальных факторов и последующей реабилитации пострадавших, большое значение приобретает фармакологическая коррекция стресс-индуцированных иммуносупрессий ( Ратникова Л.И., 1980; Новиков B.C., Смирнов B.C., 1995; Сергеева С.А., 1993; Азнабаев М.Т. и соавт., 1997; Сибиряк СВ. и соавт., 1998 ). При развитии реакции организма на стресс ведущая роль принадлежит нервной, гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовой и иммунной системам, устойчивое функционирование которых определяет резистентность организма к психоэмоциональным и другим экстремальным факторам (Арцнмович Н.Г. и соавт., 1998; Девойио Л.В., Илыоченок Р.Ю., 1993; Сибиряк СВ. и соавт., 1995; Сергеева С.А. и соавт., 1995).

В Башкирском Государственном медицинском университете проведены исследования по синтезу и изучению иммуномодулирующих свойств новой группы химических соединений - производных тиетанилбензииидазола. В результате этих исследований был найден новый нейроиммуномодулятор - тиетазол (калиевая соль 2-[]-(1,1-диокситиетанил-3)-бензимндазолил-2-тио] уксусной кислоты). Спектр фармакологической активности тиегазола включает в себя системное им-мунорегуляторное действие (стимуляция антиинфекционной резистентности, активности фагоцитов, противоопухолевой реактивности, супрессия аутоиммуните-та и трансплантационного иммунитета, модуляция гуморального и клеточного от-

-2-ветов, интерферогенные свойства), регуляцию ферментативной активности цито-хром Р-450-зависимых монооксигеназ, актопротекторные и антиоксидантные свойства (Сибиряк СВ., 1996; Садыков Р.Ф. и соавт., 1998; Атрошенко О.Н. и со-авт., 1998; Курочка А.В. и соавт., 1999). Фармакокинетические аспекты действия тиетазола не изучены. Одним из важных факторов, влияющих на уровень концентрации лекарственного препарата и длительность ее поддержания в органах и тканях, является биотрансформация. Хотя в процессе метаболизма лекарственное вещество утрачивает специфические свойства это не означает, что образующиеся метаболиты лишены каких-либо фармакологических свойств. Более того, в процессе биотрансформации могут появиться более активные в фармакологическом отношении соединения, вносящие определенный вклад в реализацию фармакологического эффекта лекарственных препаратов. Изучение метаболических путей превращения лекарственных препаратов как у животных, так и у человека, является в настоящее время существенной частью исследований, необходимых для выяснения эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов.

Данные о фармакокинетике тиетазола, учитывающие такие факторы как способ введения, кратность введения, вид лекарственной формы, а также кинетические характеристики метаболитов имеют важное значение для анализа механизмов реализации фармакологических эффектов нового оригинального соединения из перспективного класса тиетанилбензимидизолов.

Работа выполнялась в рамках НИР «Разработка средств и способов фармакологической коррекции адаптивных процессов в экстремальных условиях» по планам Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.87.0004979).

Цель и задачи исследования. Доклиническое изучение особенностей фар-макокинетики тиетазола у двух видов экспериментальных животных, включающее изучение и количественную оценку основных этапов прохождения испытуемого препарата в организме: всасывание, распределение по органам и тканям, биотрансформация и выведение, изучение влияния способа введения, вида лекарственной формы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

  1. Разработка методов количественного анализа тиетазола и двух его метаболитов в биологических жидкостях, органах и тканях экспериментальных животных с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

  2. Проведение изучения фармакокинетики тиетазола в крови крыс при различных способах введения.

  3. Изучение особенностей кинетики распределения тиетазола и его метаболитов по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении.

  4. Изучение процессов выведения тиетазола, двух его метаболитов (метил-меркаптобензимидазола и меркаптобепзимидазола) и их глюкуронидов из организма крыс с мочой.

  5. Провести изучение биодоступности капсулировашюй лекарственной формы тиетазола у кроликов.

Научная новизна. Разработаны высокочувствительные методы количест-зенного определения тиетазола и двух его метаболитов (метилмеркаптобензими-дазол, меркаптобензимидазол) в биологических жидкостях, органах и тканях.

Впервые проведено исследование фармакокинетики тиетазола у двух видов экспериментальных животных (крысы, кролики).

Изучены особенности распределения тиетазола и его метаболитов в органах и тканях крыс при однократном и курсовом введении.

Впервые изучены процессы элиминации тиетазола, метилмеркаптобензими-дазола, меркаптобепзимидазола и их конъюгатов с глюкуроновой кислотой из организма крыс с мочой.

Определена величина относительной биодоступности капсулировашюй лекарственной формы тиетазола у кроликов.

Научно-практическая значимость работы. Разработан хроматографиче-ский метод определения тиетазола и его метаболитов для фармакокинетических, химико-токсикологических исследований, а также для клинического мониториро-вания тиетазола.

Проведено доклиническое изучение особенностей фармакокинетики и метаболизма тиетазола у экспериментальных животных.

Результаты работы вошли в комплекс документов, готовящихся для представления в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения РФ для получения разрешения на клинические испытания тиетазола в качестве иммуностимулятора.

Основные положении, выноасиис на защиту. Тиетазол сравнительно быстро метаболизируется в организме экспериментальных животных, идентифици-рованно два метаболита тиетазола - метилмеркаптобензимидазол и меркаптобен-зимидазол.

Фармакокинетика тиетазола и его метаболитов характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани, способностью к кумуляции, выраженным эффектом первого прохождения через печень. Тиетазол и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер.

Для процессов элиминации тиетазола характерно наличие незначительного количества неизмененного соединения в моче.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.), V Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1998 г.), VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999 г.), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (С.-Петербург, 1999 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 113 отечественных и 81 иностранную публикацию.

Похожие диссертации на Фармакокипетика и метаболизм тиетазола