Введение к работе
Актуальность проблемы
Бифункциональные лекарственные вещества (ЛВ) обладают более широким спектром фармакологического действия и проявляют значительно меньшую токсичность, чем вещества с одной фармакофорной группой. К таким соединениям относится оригинальный отечественный препарат - кристафон (М-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро(4Н)-пиримидин-5-сульфон)-М'-изоникотиноилгидразид), LD50 которого в 10 раз больше по сравнению с изониазидом - фрагментом молекулы кристафона.
Сочетание свойств изониазида и пиримидиновых соединений позволяет успешно применять его при таких заболеваниях как лепра, туберкулёз, хламидиоз, трихомонадная, уреаплазменная и герпетическая инфекция, в качестве эффективного иммономодулятора.
Действие кристафона связывают как с угнетением синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий изоникотиноилгидразидами, так и с ингибированием синтеза ДНК под действием пиридинового и пиримидинового фрагментов кристафона за счет снижения концентрации тимидинтрифосфата и дезокситимидинтрифосфата.
С другой стороны, кристафон обладает плохой растворимостью как в воде, так и в липидных средах, а, следовательно, имеет низкую биоусвояемость. При пероральном применении кристафона (капсулы, таблетки) почти 50% препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт в неизменном виде. Низкая растворимость кристафона является офаничивающим фактором также для разработки новых лекарственных форм.
Одним из приемов повышения эффективности ЛВ является доставка его на векторе в виде молекулярного комплекса с глицирризиновои кислотой для улучшения биодоступности (Толстиков Г.А. 1996 - 2006) , а также трансформация ЛВ в эфиры, комплексы или соли фосфорной кислоты, способствующая коррекции фосфатного обмена
Целью исследования является получение солевых и молекулярных комплексов кристафона с кислотами и изучение их физико-химических и фармакологических свойств.
Задачи исследования:
-
Разработка метода получения и изучение физико-химических свойств молекулярных комплексов кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновои кислоты.
-
Разработка метода получения фосфатного солевого комплекса кристафона, изучение его свойств и состава
-
Выбор компонентов лекарственных средств, способствующих созданию лекарственных форм кристафона фосфата в виде истинного или коллоидного раствора.
-
Исследование фармакологических свойств полученных комплексов кристафона с кислотами.
-
Разработка нормативной документации на фармацевтическую субстанцию Кристафона фосфат.
Научная новизна
Впервые получен молекулярный комплекс кристафона с моноаммонийной солью глицирризиновои кислоты с улучшенной биоусвояемостью (по сравнению с кристафоном). Стехиометрия комплекса в присутствии гидроксида аммония 1:1.
Впервые получен кристаллический фосфатный гидратный комплекс кристафона, изучены его физико-химические свойства. Доказано образование пирофосфатного комплекса в процессе хранения из первично образующегося фосфатного гидратного комплекса.
Разработаны нормы качества на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат».
Обоснованы составы жидких лекарственных форм в виде растворов фосфатного комплекса кристафона, выявлены пути стабилизации фармацевтических композиций введением органических биогенных кислот или протогенного димефосфона в смеси с Ш раствором фосфорной кислоты.
Впервые экспериментально показано улучшение иммунотропной активности фосфатного комплекса по сравнению с кристафоном, проявление туберкулостатической активности при уменьшении острой токсичности.
Практическая значимость, степень внедрения результатов в практику
Жидкие лекарственные формы кристафона фосфата, проявляющие туберкулостатическую и иммуномодулирующую активность, могут быть предложены в качестве лекарственных средств для перорального и инъекционного применения.
Результаты исследований использованы при подготовке нормативной документации (проект Фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Интелфарм» на фармацевтическую субстанцию «Кристафона фосфат»).
Материалы исследований рекомендованы для использования в научной работе и учебном процессе на кафедрах «Фармацевтической химии и фармакогнозии» и «Управления экономикой фармации и фармацевтической технологии».
На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах и научной новизне.
Апробация работы
Результаты работы были представлены на III Межвузовской научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития пищевой промышленности: производство, наука, подготовка кадров» (Нижний Новгород, 2008); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); X Научной сессии «Современные решения актуальных научных проблем в медицине», секция Фармация (Нижний Новгород, 2011).
По результатам исследований опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций.
Структура и объем диссертации
