Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на значительное количество лекарственных средств, применяемых для лечения психических заболеваний, продолжается интенсивный поиск новых соединений, обладающих антидепрессантной, анксиолитической, ноотропной активностью, которые бы имели минимум побочных эффектов и оптимальные фармакокинетические характеристики. Наиболее востребованными отечественной медициной являются лекарственные препараты, эффективно восстанавливающие нарушенные мнестические и мыслительные функции, снижающие психоневрологические дефициты и повышающие резистентность организма к стрессу и экстремальным воздействиям. Ранее проведенные исследования на кафедре фармацевтической и токсикологической химии и в НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета показали, что пиримидиновые производные являются одними из наиболее перспективных соединений для коррекции нервно-психических расстройств. Кроме того, в ряду соединений, содержащих пиримидиновый цикл, найдены вещества, обладающие противомикробным, противогрибковым и противоопухолевым действием. Исследование биологических свойств некоторых производных пиримидина выявило у них иммуномодулирующие, мембраностабилизирующие и кардиотропные свойства. Особый интерес вызывает тот факт, что пиримидиновые рецепторы головного мозга имеют большое сродство ко всем группам психоактивных веществ. Исходя их этого, мы считаем, что поиск новых соединений, обладающих психотропной активностью, следует проводить в ряду производных пиримидина. Для решения этой задачи необходима разработка новых методов синтеза соединений пиримидинового ряда, исходя из доступных исходных веществ. На наш взгляд, такими веществами являются производные урацила, обладающие достаточной реакционной способностью. Поэтому разработка методов синтеза новых производных урацила и исследование их психотропной активности является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является направленный синтез новых производных урацила, содержащих конденсированные с пиримидиновым ядром частично гидрированные тиазоловые, тиазиновые и тиазепиновые циклы, которые являются фармакофорами с психотропной активностью. Достижение указанной выше цели потребовало решение следующих задач:
-
Разработать эффективные методы алкилирования производных 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов терминальными дигалогенопроизводными, подтвердить механизм процесса алкилирования спектральными и квантово-химическими методами.
-
Осуществить реакции функционализации полученных циклических производных 2-тиоурацила за счет введения фрагментов вторичных гетероциклических аминов в положение С5 пиримидиновой системы.
-
Провести комплексное исследование физико-химических и спектральных свойств новых соединений.
-
Изучить психофармакологические свойства новых соединений in vivo.
-
По результатам психофармакологического скрининга новых циклических производных урацила выявить наиболее перспективные соединения для углубленных доклинических исследований.
Научная новизна.
-
Изучены закономерности взаимодействия производных 2-тиоурацила с терминальными дигалогенопроизводными углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов. Разработаны методы получения конденсированных производных 2-тиоурацила, содержащих фрагменты вторичных гетероциклических аминов - пиперидина, морфолина и пиперазина в положении С5 пиримидиновой системы.
-
Проведенный психофармакологический скрининг позволил установить зависимость психотропного действия от структуры полученных соединений. Обнаружено, что наиболее высокой психотропной активностью обладают производные тиазолопиримидина, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидинового цикла, проявляющие антидепрессантную активность.
-
Проведенные исследования показали, что разработанные методы получения производных пиримидина, конденсированных с другими серусодержащими гетероциклами, и выявленные закономерности связи их структуры с фармакологической активностью позволяют получать соединения, обладающие новыми фармакологическими свойствами, в том числе психотропным действием.
Научно-практическая значимость работы. Осуществлен синтез 20 новых циклических производных 2-тиоурацила, в том числе содержащих N-пиперидиновые, N-морфолиновые и N-пиперазиновые заместители, обладающих психофармакологической активностью. В результате психотропного скрининга in vivo синтезированных веществ выявлены соединения: 6-(N-пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-5-он (15) и 6-(N-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он (16), антидепрессантная активность которых сопоставима с имипрамином. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен поиск новых производных 2-тиоурацила с выраженными психотропным свойствами.
Внедрение результатов исследования. Выявленные соотношения, связывающие химическое строение циклических производных 5-(N-пиперидино)-, 5-(N-морфолино)- и 5-(N-пиперазино)-2-тиоурацила с их психофармакологическими характеристиками, используются в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ и в лаборатории фармацевтической химии Волгоградского научного центра РАМН при целенаправленном конструировании новых гетероциклических соединений с заданным типом фармакологической активности.
Апробация полученных результатов. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 2004 – 2008 г.г., заочной электронной конференции Российской академии естествознания «Химическое производство, продукты нефтехимии» (15-20 мая 2008 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 1 научного доклада.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии и кафедры фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (протокол № 4 от 20 декабря 2006 года, номер государственной регистрации 01.2.007 06757)
Положения, выносимые на защиту. На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований:
-
Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила и его аналогов 1,2-дибромэтаном, 1,3-дибромпропаном и 1,4-дибромбутаном в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия при температуре 80 – 100 оС селективно протекает в положение N3 и по экзоциклическому атому серы, что приводит к формированию конденсированных с пиримидиновым ядром частично гидрированных тиазоловых, тиазиновых и тиазепиновых циклов.
-
Реакция тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов с бромом в водно-уксуснокислой среде протекает как замещение, не затрагивает атом серы, и приводит к получению циклических производных 2-тиоурацила с атомом брома в положении C5 пиримидиного цикла.
-
Бромиды тиазолопиримидинов, пиримидотиазинов и пиримидотиазепинов при повышенной температуре вступают в реакцию со вторичными гетероциклическими аминами – пирролидином, пиперидином, морфолином, пиперазином и его производными, давая продукты нуклеофильного замещения брома на соответствующий гетероциклический фрагмент без расщепления серусодержащего цикла.
-
Наиболее выраженными психофармакологическими свойствами в опытах на крысах при однократном внутрибрюшинном введении в дозах 10 и 50 мг/кг обладают циклические производные 2-тиоурацила, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидиновой системы. Спектр психофармакологической активности циклических производных 2-тиоурацила в наибольшей степени зависит от размеров серусодержащего цикла и природы азотсодержащих заместителей.
-
6-(N-Пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пирими-дин-5-он и 6-(N-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]-пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 5 рисунков, 143 литературные ссылки, в том числе 67 на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности замещенных производных урацила, в последующих 3 главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и психотропной активности. Глава 5 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.
