Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Одной из актуальных проблем современной фармации и медицинской химии является рациональный поиск- биоло-гически активных соединений. Он основан на исследованиях закономерностей взаимосвязи структура - активность, прогнозе и последующем синтезе целевых структур с заданными свойствами.
С точки зрения структурного многообразия 'и спектра фармакологической активности значительный интерес представляют производные бенз-й-пирона - кумарины, характеризующиеся полифунк-цйональноетью.
В этой связи наиболее перспективным является поиск антиал-лергических^.лротивовоспалштельных, .антикоагулирудацих^ протива-микробных .и- гипотензивных: средств . среди 3-карбонилпроизводных-.. данной группы соединений.:;
Учитывая общность ряда механизмов:, биохимических. .процессов, кумарина и биогенетически связанных с ним халкона и хромона представляется интересным сочетание структурных особенностей данных соединений в одной молекуле для получения высокоэффективных БАВ.
Именно эти предпосылки явились обоснованием для проведения экспериментальных исследований, реализации которых посвящена настоящая работа.
ЦЕЛИ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью нашего.исследования является поиск оптимальных путей целенаправленного синтеза соединений, обладающих противоаллергической, противовоспалительной, антикоагулирующей, противомикробной и гипотензивной видами действия среди производных кумарина, и выявлению закономерностей структура - активность среди полученных вешеств..
- 4 -Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:
осуществить отбор структурных признаков, определяющи: антиаллергическую, противовоспалительную, антимикробную и гипотензивную виды активности;
обосновать прогноз структур в ряду производных кумарина обладающих вышеукаванными видами активности и на его основе ре ализовать синтез целевых соединении;
опираясь на данные биологического скрининга выявить ос новные качественные закономерности взаимосвязи структура - ак тивность внутри рядов полученных соединений;
осуществить квантово - химический расчет синтезировании .соединений;
- используя данные квантово - химического расчета выявит
количественные соотношения взаимосвязи электронная структура
активность.
Исходя из основных биохимических механизмов действия ку маринов и биогенетически связанных с ними соединений (халконов коричных кислот, хромонов), осуществлен прогноз антиаллергичес кой, противовоспалительной, антимикробной, гипотензивной актив ностей производных 4-й-3-циннамоилкумарина и 1-(кумарин-3' ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона. Показано, что одной из причи полифункциональных, свойств прогнозируемых соединении, являете сочетание в одной молекуле структурных фрагментов кумарина халкона и хромона, как наиболее достоверных фармакофоров пере численных видов биологического действия.
Осуществлена, модификация синтеза производных 4-і?-3-циї намоилкумарина,»....заключающаяся в использовании в качестве катг
- 5 -лизатора пиперидина ацетата в реакции конденсации 4-Я-3-ацетил-кумарина с ароматическими альдегидами.
разработан синтез и впервые получены производные 1-(ку-марин-3'-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона.
Для синтезированных производных 3-циннамоилкумарина,. 4-гидрокси-З-циннамоилкумарина и 1-(кумарин-3*-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона проведен комплекс скрининговых биологических исследовании.
-Данные по изучению взаимосвязи электронная, структура -
антиаллергическая активность выявили электронные параметры, ко
торые с наибольшей достоверностью определяют изменение уровня
активности. '
модификация реакций конденсации 4-Я-3-ацетилкумарина с ароматическими альдегидами позволяет повысить выход целевых, продуктов реакции (4-1^3-щпшамоилкумаринов) до 60-80%;
предложенный способ получения 1-(кумарин-3'-ид)-3-(хро-мон-3*-ил)-пропенона может найти применение для синтеза новых производных кумарина;
синтезированы новые соединения, показавшие антиаллергическую, противовоспалительную, антйкоагулирующую, антимикробную и гипотензивную активности;
выявленные закономерности взаимосвязи электронная структура - активность могут быть использованы для целенаправленного синтеза новых высокоактивных соединений в ряду производных кумарина, обладающих антиаллергическим действием.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Кафедрой физиологии, патологии и микробиологии Пятигорской государственной фармацевтической академии включены в план НИР для дальнейшего углубленного фармако-
логического исследования:
3-(2*,3'-диметоксициннамоил)-кумарин, 1-(кумарин-3'-5-фенилпентадиенон-1, показавшие высокую антиаллергическую тивность;
4-гидрокси-3-(4'-диметиламшоциннамоил)-кумарин, 4-рокси-3-(2*,4'-диметоксициннамоил)-кумарин, обладающие вые антиаллергическим и антикоагулирувдим действиями;
4-гидрокси-3-(4'-бромциннамоил)-кумарин, характери щийся противомикробным действием.
В НИИ технологии и безопасности лекарственных средств регистрировано 30 соединений, которые включены в банк данны указанным видам активностей.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ: НА ЗАЩИТУ.
-
Модификации реакции конденсации 4-1?-3-ацетилкумарин ароматическими и гетероциклическими альдегидами.
-
Новые производные 4-Ії-3-циннамоилкумарина и 1-(к рин-3'-ил)-3-(хромон-3'-ил)-пропенона, обладающие антиалле ческой, противовоспалительной, антикоагулирующей, антимикрої и гипотензивной видами действия.
-
Закономерности взаимосвязи электронная структура -тиаллергическая активность в ряду производных.4-1?-3-циннаМ' кумарина.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТ! СКИХ НАУК.
Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-следовательских работ Пятигорской государственной фармацеї ческой академии (номер государственной регистрации 018900751 и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "< мацевтическая химия".
- 7 -АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные результаты исследований доложены на:
научных конференциях Пятигорского фармацевтического института (Пятигорск 1993-1994 гг.);
республиканской научной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск 1993 г.);
1-й научной конференции молодых ученых и студентов Ставропольского края (Ставрополь 1994 г.);
По материалам диссертации опубликовано 6 работ. Получено положительное решение о выдачи патента РФ.
Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (I глава), экспериментальной части (3 главы), общих выводов и списка литературы, включающего 148 источников, в том числе 70 иностранных. Содержит 24 таблицы, 13 рисунков и 4 схемы.
Работа выполнена на кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Изучение биологической активности полученных соединений проводилось на базе лаборатории скрининга БАВ при кафедре органической химии Пятигорской государственной 'фармацевтической академии. Определение антиаллергической активности осуществлялось, д.ф.н. А.С.Сарафом, нейротропной, антикоагулирущей и гипотензивной активности - к.м.н., доцентом М.Н.Ивашевым. Антимикробная активность исследовалась на кафедре физиологии, патологии и микробиологии ассистентом Ю.Э.Барановской. Изучение противовоспалительной активности проводилось на кафедре фармакологии Смоленского медицинского института. Квантово-химические расчеты проведены аспирантом Погребняком А.В.
