Введение к работе
Актуальность работы. Современные антациды представляют собой одну из многочисленных групп лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Все антациды делят на всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, оксид магния) и невсасываю-щиеся (гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидроксид магния, трисиликат магния) [Бельмер, 2004, Васильев 2009].
Большинство применяемых в настоящее время антацидных препаратов - Рении, Bayer Same Баті1іа1е,Франция; Гастал, Pliva, Хорватия; Маалокс, Aventis Pharma, Италия; Тальцид, Bayer, Германия; Гастрацид, Натур Продукт Европа Б.В., Нидерланды; Рутацид, КРКА, Словения - представляют собой механические смеси гидро-ксидов и солей магния и алюминия. Фармацевтические исследования последних лет показали эффективность использования невсасывающихся антацидных препаратов на основе химически связанных гидроксидов магния и алюминия, так как терапевтический эффект достигается меньшей дозой лекарственного средства за счет высокой скорости нейтрализации двойным гидроксидом. Данные препараты позволяют уменьшить дневную дозу лекарственного вещества в 2-3 раза. Таковым является гидроксоалюминат магния МбАІ2(ОН)і8х4,5Н20 (ГАМ), относящийся к классу слоистых двойных гидроксидов (СДГ) гидроталькитного ряда. СДГ, полученные методом соосаждения, содержат примесные ионы исходных растворов реагентов. Целесообразным является повышение эффективности проведения синтеза и очистки ГАМ. Таким образом, поиск эффективных в реализации способов синтеза ГАМ является актуальной задачей.
Цель диссертационной работы - синтез фармакологически активного гидро-ксоалюмината магния, изучение физико-химических закономерностей реакции его образования, исследование состава, строения и свойств.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
разработать способы повышения эффективности и выбрать оптимальные условия синтеза ГАМ;
-
сравнить воздействие выбранных условий синтеза, отличающихся временем синтеза и концентраций исходных растворов, на физико-химические и фар-мако-технологические характеристики суспензий и высушенных образцов ГАМ;
-
сравнить in vitro состав и антацидную активность ГАМ и таблетирован-ных лекарственных препаратов: Ренни (Bayer Sante ГатШа1е,Франция); Гастал (Pliva, Хорватия); Маалокс (Aventis Pharma, Италия); Тальцид (Bayer, Германия); Гастрацид (Натур Продукт Европа Б.В., Нидерланды); Рутацид (КРКА, Словения);
-
адаптировать и валидировать методики количественного определения магния и алюминия в субстанции ГАМ, разработать нормативную документацию на субстанцию ГАМ;
-
исследовать фармакотоксикологические свойства ГАМ.
Научная новизна. Предложены оптимальные условия проведения синтеза субстанции ГАМ. Установлена зависимость качества полученного продукта от концентрации исходных суспензий реагентов, времени и температуры термостатирования. Установлена зависимость фармако-технологических характеристик ГАМ от выбранных условий синтеза.
Модифицированы методики комплексонометрического определения содержания магния и алюминия в субстанции ГАМ. Проведено нормирование субстанции
ГАМ по показателям качества, предусмотренным НД: «Хлориды», «Тяжелые металлы», «Количественное определение» и «Кислотонейтрализующая способность».
В результате исследования in vitro установлено, что субстанция ГАМ обладает пролонгирующим антацидным действием, не уступает известным антацидам Гастал (Pliva, Хорватия), Тальцид (Bayer, Германия), Рутацид (КРКА, Словения) и превосходит Ренни (Bayer Sante Familiale, Франция) и Маалокс (Aventis Pharma, Италия) по буферирующему времени.
По результатам эксперимента in vitro по изучению скорости нейтрализации и буферирующего времени обоснован выбор количества субстанции ГАМ, оказывающей терапевтический эффект - 0,5 г.
Определена острая и хроническая токсичность синтезированного ГАМ, что позволяет отнести ГАМ к группе малотоксичных веществ по действующей классификации (IV класс токсичности).
Практическая значимость, степень внедрения результатов в практику. Практическая значимость работы подтверждена финансовой поддержкой государственного контракта (под руководством автора): при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках реализации Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы, «Проведение научных исследований целевыми аспирантами» «Разработка технологии получения и исследования влияния нового антацидного препарата на основе гидроксоалюмината магния на кислотность желудочного сока и кишечную микрофлору лабораторных животных», Государственный контракт № П1703 от 23.09.2009 (гос.рег. 13244.7303017581.09.1.005.1).
Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке технологического регламента «Гидроксоалюминат магния»: проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Река-Фарм» (акт о внедрении (использовании) результатов кандидатской диссертации Миронычевой Т.С. от 10.11.2011). Материалы исследований включены в руководство по аналитической химии и используются в научной работе и учебном процессе на кафедре «Общей и биологической химии» Ульяновского государственного университета.
Апробация работы. Результаты работы ежегодно докладывались и обсуждались на отчетных научно-технических советах УлГУ в 2009-2011 гг., на производственных совещаниях ЗАО «Река-Фарм». Основные положения диссертации были представлены и обсуждались на: IV Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы экологии и охраны природы. Пути их решения» (УлГУ, Ульяновск, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека (УлГУ, Ульяновск, 2009), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Неорганические соединения и функциональные материалы» (КГТУ, Казань, 2010), Международной научно-практической конференции «Наука и современность - 2010» (НГТУ, Новосибирск, 2010), Научно-практическом семинаре с международным участием «Настоящее и будущее биотехнологии в решении проблем экологии, медицины, сельского, лесного хозяйства и промышленности» (УлГУ, Ульяновск, 2011), Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области биологических наук (УлГУ, Ульяновск, 2012), Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: инновации в технических, естест-
венных, математических и гуманитарных науках» (Москва, 2012), VIII Международной научно-практической конференции «Тенденции и инновации современной науки» (Краснодар, 2013), представлены в материалах международной научно-практической конференции (Тамбов, 2013).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
условия проведения синтеза ГАМ;
-
химико-фармацевтические свойства ГАМ;
-
нормирование основных показателей качества субстанции ГАМ;
-
результаты изучения антацидной активности ГАМ в сравнении с известными фармацевтическими кислотонейтрализующими препаратами;
-
результаты фармакотоксикологического изучения ГАМ при пероральном введении лабораторным животным.
Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 4 статьях в журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, 11 тезисах докладов на конференциях и 1 заявке на получение патента на изобретение (получено положительное решение).
Личное участие автора. Все приведенные в диссертации данные получены при личном участии автора на этапах постановки задач и разработки методологических подходов к их выполнению, проведении экспериментов, статистической обработке и анализе полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении публикаций. Изучение структуры и свойств образцов ГАМ выполнено совместно с зав. химико-аналитической лабораторией Научно-исследовательского технологического института УлГУ к.т.н. Е.В.Лычагиным, ведущим научным сотрудником ГНЦ НИИ Атомных реакторов г. Димитровград к.х.н. СВ. Томилиным, руководителем аналитической группы ЗАО «Река-Фарм» СВ. Яковлевым и старшим научным сотрудником, к.т.н. Г.Г. Галимовым; фармако-токсикологические исследования выполнены на кафедре физиологии и патологической физиологии Ульяновского государственного университета под руководством д.б.н. профессора Т.П. Генинг совместно с к.б.н. Д.Р.Арслановой. Выводы сформулированы автором самостоятельно.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы и экспериментальной части, включающей материалы и методики исследований, 2 главы собственных экспериментальных исследований, выводов, списка использованных литературных источников и приложения. Работа изложена на 131 страницах, содержит 26 таблиц, 21 рисунок и 3 приложения. Список использованных литературных источников включает 160 наименований, в том числе 47 зарубежных.
