Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1 Методы прогнозирования терапевтических и токсических свойств на основе количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство» 8
2 Гетерогенные системы в фармации, методы контроля их качества, пути стандартизации 23
2.1 Методы измерения размера частиц в гетерогенных системах 23
2.2 Перспективы применения новых, более совершенных методов контроля качества и стандартизации гетерогенных лекарственных средств 30
3 Современные положения теории лазерной дифракции и аппаратное обеспечение 31
Глава 2. Методы исследований 41
1 Применение метода количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство» для расчета топологических индексов химических соединений 41
2 Метод лазерной дифракции для определения размерных спектров частиц дисперсной фазы 58
3 Метод интерференции лазерного света для экспресс-контроля жидких лекарственных средств 65
Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение 75
1 Разработка и применение пакета программ для прогнозирования биологической активности 75
2 Применение топологических индексов для исследования свойств лекарственных средств 82
2.1 Топологические индексы для индивидуальных лекарственных веществ 82
2.2 Комбинирование метода «количественные корреляции структура-активность» и кинетической теории клеточных превращений 97
3 Развитие системы «количественные корреляции структура-активность» для жидких лекарственных форм 102
3.1 Исследование размерных спектров частиц в лекарственных формах методом лазерной дифракции 102
3.2 Исследование надмолекулярных структур в лекарственных средствах методом лазерной интерферометрии 123
Глава 4. Разработка фармакопейной статьи «определение размера частиц с помощью дифракции света» 129
Заключение 140
Выводы 142
Библиографический список 143
Приложение
- Гетерогенные системы в фармации, методы контроля их качества, пути стандартизации
- Перспективы применения новых, более совершенных методов контроля качества и стандартизации гетерогенных лекарственных средств
- Метод лазерной дифракции для определения размерных спектров частиц дисперсной фазы
- Топологические индексы для индивидуальных лекарственных веществ
Введение к работе
Создание новых лекарственных средств диктует необходимость разработки доступных методов прогнозирования их терапевтических и токсических свойств на этапе отбора веществ-кандидатов. Для решения этой задачи в последние десятилетия стали использоваться топологические индексы, позволившие эффективно проводить ККСА (QSAR) -исследования (исследования количественных корреляций «структура-активность/структура-свойство»). Использование ККСА-подходов позволяет количественно характеризовать физико-химические свойства лекарственного вещества и их влияние на его биологическую активность. ККСА-исследования позволяют существенно ускорить создание нового лекарственного средства на этапе поиска вещества-кандидата, что связано с возможностью использования современного программного и аппаратного обеспечения, частично автоматизирующего данный этап работы. Среди многочисленных направлений ККСА-исследований наиболее эффективными являются анализ уравнения зависимостей логарифма коэффициента распределения гидрофильная/гидрофобная среда IogP (или константы распределения Нернста logKn) и логарифма обратной концентрации log(l/C), необходимой для достижения определенного уровня биологической активности, электронных влияний заместителей, выраженных константой Хамметта, стерических коэффициентов Тафта, параметров Верлупа, уравнения Ханша, графики Крейга и схемы Топлисса [78].
Одним из перспективных направлений ККСА-исследований является разработка и применение дескрипторов химических веществ, в частности топологических индексов. Топологические индексы позволяют математически описать химическую формулу, что дает возможность осуществлять линейный регрессионный анализ зависимости
«топологический индекс - биологическая активность» и статистическую обработку результатов исследований [83].
Метод ККСА хорошо зарекомендовал себя для прогнозирования биологической активности индивидуальных лекарственных веществ [95,96]. Однако ККСА-метод не позволяет достоверно прогнозировать биологическую активность комбинированных лекарственных средств сложного состава и учитывать влияние компонентов лекарственной формы. Ранее была предложена [41] комбинированная система, позволяющая дополнить метод ККСА для жидких гомогенных и гетерогенных лекарственных форм - суспензий, эмульсий, настоек, галеновых препаратов кинетическими характеристиками клеточных превращений при воздействии лекарств на клетку и лазерными методами измерения дисперсности. Нам представлялось весьма актуальным разработать новые дескрипторы, позволяющие осуществлять стандартизацию и контроль качества жидких гомогенных и гетерогенных лекарственных форм с учетом указанных дополнений.
В этом направлении нами впервые в отечественной фармацевтической практике были использованы лазерные методы измерения дисперсности для контроля качества и обоснованы параметры стандартизации некоторых лекарственных средств. На основе полученных результатов была разработана нормативная документация. Проект фармакопейной статьи «Определение размера частиц с помощью дифракции света» является основой для организации процедуры контроля качества на производстве, при хранении и реализации фармацевтической продукции. Гармонизация проекта Фармакопейной статьи с ведущими фармакопеями мира [72,98,99,116].
Целью настоящей работы явилась разработка новых современных методов прогнозирования биологической активности лекарственных средств и контроля их качества на основе топологических расчетов,
кинетики клеточных превращений и применения лазерных методов исследования дисперсности.
Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:
Разработать методологию создания баз данных химических соединений для оценки биологической активности и обеспечить соответствующее компьютерное программное обеспечение этой оценки.
Осуществить отбор топологических индексов, позволяющих вести поиск корреляций с параметрами биологической активности лекарственных веществ отдельных фармакологических групп.
Изучить фармакологические группы антибактериальных химиотерапевтических средств - антибиотиков макролидов и азалидов, сульфаниламидных препаратов, противотуберкулезных средств, нейротропных средств, нестероидных противовоспалительных средств для поиска корреляций топологических индексов с их терапевтической активностью.
Разработать методику на основе метода лазерной дифракции для контроля гомогенности растворов лекарственных средств, в которых согласно нормативной документации должна отсутствовать дисперсная фаза.
Исследовать методом лазерной интерферометрии ряд готовых лекарственных форм для разработки рекомендаций по стандартизации и контролю их качества.
Разработать проект фармакопейной статьи определения размера частиц дисперсной фазы лекарственных средств с помощью дифракции света.
На основе сочетания метода ККСА с исследованием кинетики клеточных превращений при воздействии лекарств на клетку впервые показана эффективность использования топологических индексов для прогнозирования свойств лекарственных веществ разных химических
классов одной фармакологической группы. Создано инновационное программное обеспечение для проведения поиска биологической активности химических веществ. На основе метода лазерной интерферометрии предложены критерии для стандартизации жидких лекарственных форм. Разработана новая методика стандартизации и контроля качества жидких гетерогенных лекарственных форм с помощью метода лазерной дифракции.
Использование топологических индексов позволяет более
целенаправленно вести поиск новых лекарственных веществ с заданными свойствами. Полученные в ходе исследовательской работы результаты могут быть использованы при экспресс-контроле качества жидких лекарственных форм, оценке биологической активности лекарственных средств. Проект фармакопейной статьи (ФС) является основой для создания соответствующей государственной нормативной документации. Внедрение новой ФС позволит по сравнению с имеющимися фармакопейными методами измерения частиц -микроскопией и седиментационным анализом - существенно ускорить и повысить репрезентативность измерений. Разработанные компьютерные программы внедрены в учебный процесс преподавания предмета «Токсикологическая химия» в Российском Университете Дружбы Народов.
Гетерогенные системы в фармации, методы контроля их качества, пути стандартизации
В нормативной документации, в первую очередь в фармакопейных статьях Фармакопеи США, Японии, Великобритании и Европейской Фармакопеи, для контроля качества лекарственных средств используют различные методы оценки дисперсности [102,115].
Световая микроскопия. Это метод позволяет непосредственно увидеть форму частицы. Метод можно использовать в качестве проверочного (в тех случаях, когда в системе присутствуют агломераты частиц). Метод относительно дешев, и в некоторых моделях микроскопов возможен анализ изображения с последующей компьютерной обработкой результатов [54,70,71,115].
Для проведения прямого измерения обычно пользуются окуляр-микрометром. Наиболее точные окуляр-микрометры имеют интервал между штрихами в 50 мкм. Измерения можно проводить и по фотографиям после микрофотографирования.
С помощью световой микроскопии в настоящее время проводят дисперсионный анализ порошков, суспензий и эмульсий. Определение размеров частиц с помощью микроскопа можно проводить прямым измерением, методом сравнения, методом счета [65,70].
В методе сравнения на предметное стекло наносят контрольный образец с известным размером частиц, затем на него помещают препарат исследуемой суспензии. Анализ дисперсности сводится к определению отношения размеров контрольных и исследуемых частиц.
Этот метод нельзя использовать для контроля качества фармацевтической продукции по следующим причинам. Из всей пробы может быть проанализировано лишь небольшое количество частиц, попадающих в поле видения окуляра. В этом случае результат не является репрезентативным. Кроме того, если определяется массовое распределение частиц по размеру, то увеличиваются ошибки - потеря или игнорирование одной частицы размером Юмкм приведет к аналогичному эффекту, что и потеря одной тысячи частиц размером 1 мкм.
Электронная микроскопия. В практической электронной микроскопии достигают разрешения порядка 5.0-10.0 нм, которое рассматривается как удовлетворительное среднее значение. При определении размеров и формы частиц получают ряд фотографий, регистрирующих несколько сотен частиц. Затем строят гистограммы и, используя методы математической статистики, определяют тип и основные параметры распределения частиц по размерам.
Существенный недостаток электронной микроскопии состоит в том, что для наблюдения в проходящем пучке объект должен быть в твердом состоянии и помещен в тонкий слой. Каплю раствора наносят на тончайшую коллодиевую пленку и выпаривают. При этом свойства анализируемой системы могут существенным образом измениться, в результате чего наблюдаемые параметры в значительной степени отличаются от истинных [46].
В электронной микроскопии процесс пробоподготовки сложен и длителен, а при обычной микроскопии может быть проанализировано лишь небольшое число частиц (примерно около 2000 частиц за день опытным оператором). Кроме того, результаты, полученные разными операторами при измерении одного и того же образца, могут отличаться. Несмотря на указанные недостатки метода, электронная микроскопия является очень ценным методом анализа гетерогенных систем.
Ультрамикроскопия отличается от обычной микроскопии тем, что гетерогенная система освещается мощным пучком света под углом 90 к оси микроскопа [9]. Частицы кажутся светящимися точками на темном фоне, даже если их диаметр намного меньше разрешающей силы объектива микроскопа. Применение ультрамикроскопа позволяет подсчитать число частиц и определять их размер для частиц с диаметром до 2-3 нм.
Необходимо отметить, что недостатками метода ультрамикроскопии является сильный нагрев образца, вследствие чего возникает опасность его разложения, а также сложность математической обработки результатов измерения.
Турбидиметрия. Этот метод исследования основан на измерении интенсивности света, прошедшего через гетерогенную систему.
Интенсивность падающего светового потока ослабляется в результате его рассеяния частицами дисперсной фазы. Преимущество турбидиметрического метода заключается в простоте подготовки и проведения измерений. Для турбидиметрических измерений используют широко распространенные фотоэлектроколориметры, предназначенные для определения оптической плотности окрашенных растворов [9]. В основу действия большинства фотоэлектроколориметров положен принцип уравнивания двух сравниваемых световых потоков через кюветы с исследуемым и стандартным золями с помощью переменной щелевой диафрагмы.
Применение метода ограничивается гетерогенными системами, отличающимися сравнительно высокой мутностью. Нефелометрия. Нефелометрический метод исследования основан на измерении интенсивности света рассеянного гетерогенной системой. Более высокая чувствительность и точность этого метода по сравнению с достигаемой в турбидиметрии позволяют определить концентрацию и размер частиц дисперсной фазы. Для определения размера частиц и концентрации исследуемого золя необходимо иметь стандартные образцы.
В процессе определения необходимо измерить значение интенсивности света, рассеянного под разными углами. Основной экспериментальной трудностью измерений является очистка исследуемых объектов от пыли, создающей недопустимый фон рассеянного света. Для этой цели используют стеклянные и полимерные фильтры.
Нефелометр аналогичен фотоэлектроколориметру. Принципиальное отличие состоит в том, что в нефелометре детектор рассеянного света расположен под углом к источнику света. Детектором для регистрации рассеянного света служит фотоумножитель.
Перспективы применения новых, более совершенных методов контроля качества и стандартизации гетерогенных лекарственных средств
За последние годы метод лазерной дифракции стал широко применяться в различных видах промышленности - пищевой, сталелитейной, при строительстве и др. для определения размера частиц сыпучих материалов [100]. В настоящее время метод лазерной дифракции для измерения размера частиц стал внедряться и в фармации [2,8,22,88,101]. В 2006 году впервые в нормативной документации фармации описание метода лазерной дифракции для определения размера частиц в виде фармакопейной статьи было включено в Государственную Фармакопею США - «USP29 - NF24 429 Light diffraction measurement of particle size» [116]. Подготовлен проект фармакопейной статьи «PharmEuropa 16.4-2004 2.9.31 Particle size analysis by light diffraction» no определению размера частиц методом лазерной дифракции [98]. Планируется включение фармакопейной статьи по методу лазерной дифракции в Европейскую Фармакопею [72], которая будет гармонизирована с фармакопейной статьей из Фармакопеи США.
По сравнению с традиционными методами измерения размера частиц - седиментацией, микроскопией и др. этот метод обладает рядом преимуществ. В первую очередь это экспрессность, измерение проходит в течение нескольких минут. Во-вторых, метод не требует калибровки, он не требует большого физического напряжения. Объектами для измерения могут выступать аэрозольные частицы [58,62,64], которые невозможно измерить с помощью других методов.
В диссертационной работе для исследования лекарственных средств используются физические методы, основанные на рассеянии света -интерференции и дифракции. Известно [45], что интерференция волн -взаимное усиление или ослабление двух (или большего числа) волн при наложении их друг на друга при одновременном распространении в пространстве. Под интерференционным эффектом понимается отличие результирующей интенсивности волнового поля от суммы интенсивностей исходных волн. Интерференция - это одно из основных свойств волн любой природы, с интерференцией связаны такие характерные волновые явления, как излучение, распространение и дифракция. Дифракция волн -это огибание волнами препятствий, в более широком смысле - любые отклонения при распространении волн от законов геометрической оптики. К дифракции волн фактически относят все эффекты, возникающие при взаимодействии волн с объектом любых размеров, даже малых по сравнению с длиной падающей волны. В картине волнового поля, возникающей за препятствием, Юнг усматривал сочетание дифракции волн и интерференции. Согласно Френелю, дифракционное поле может быть представлено как результат интерференции фиктивных источников, распределенных по всей не закрытой препятствием части фронта падающей волны и имеющих амплитуду и фазу, пропорциональные таковым у этой волны.
Основные принципы анализа размера частиц с помощью метода лазерной дифракции представлены в статье [103,104], автор которой является сотрудником «Malvern Instruments Limited», мирового лидера в приборостроении на основе этого метода. Для оценки результатов измерений размера частиц разными методами необходимо определиться с вопросом - что из себя представляют частицы? Этот вопрос является одновременно и простым, и фундаментальным. На рис. 1.6 представлены частицы песка различной формы. Как определить какого они размера? Существует только одна форма, которая может быть однозначно описана единственным параметром - это сфера. Только эта форма однозначно описывается одним параметром - радиусом (диаметром). Исторически в методе лазерной дифракции используют приближение Фраунгофера, а также обратное световое рассеяние [86]. Наиболее распространен метод лазерной дифракции при малых углах рассеяния лазерного света (МРЛС). Этот метод стал предпочтительным стандартным методом во многих отраслях промышленности для характеристики размера частиц и контроля качества дисперсных систем [103,104].
Согласно стандарту ISO13320-1:1999 [86] измерения проводятся в диапазоне от 0,1 до 3000 мкм. Приборы для этого метода создавались в течение последних 20 лет. В основу метода положен тот факт, что угол рассеяния обратно пропорционален размеру частицы, от которой происходит рассеяние лазерного света (рис. 1.9). После измерения углов дифракции и математических преобразований можно оценить размер частиц.
Лазер как источник интенсивного когерентного света заданной длины волны. Наиболее распространены He-Ne газовые лазеры ( X = 0,63 мкм ), так как они предоставляют наибольшую стабильность (особенно в отношении температуры) и большее соотношение сигнал/шум, чем высоковолновые диодные лазеры. Ожидается, что небольшие диодные лазеры будут способны работать на длине волны 600 нм и менее и станут более надежными, чтобы заменить существующие большие газовые лазеры;
Детектор. Обычно в качестве детектора служит пластина фоточувствительного кремния с множеством дискретных элементов. Экспериментально определено, что оптимальное количество элементов находится в интервале от 16 до 32. Дальнейшее увеличение числа элементов не приводит к увеличению точности измерений;
Дополнительные приспособления для прохождения лазерного луча через анализируемый образец. На практике можно измерять размер частиц аэрозолей, непосредственно распыляя их через луч лазера. Это упрощает традиционно сложные измерения. Порошки можно распылять через луч лазера при помощи создания разности давлений. Частицы суспензий могут быть измерены при перемешивании образца, помещенного в кювету непосредственно в лазерный луч.
Эти предположения не справедливы для многих материалов и для небольшого числа материалов даже могут приводить к ошибкам, приближающимся к 30 %, особенно когда отношение коэффициентов преломления материала и среды близки к 1. Когда размер частицы приближается к длине волны света, рассеивание становится сложной функцией с минимумами и максимумами.
Метод лазерной дифракции для определения размерных спектров частиц дисперсной фазы
Размерные спектры гигантских гетерофазных кластеров (ГГК) воды, растворов лекарственных средств, частиц дисперсной фазы определяли с помощью лазерного малоуглового измерителя дисперсности (particle sizer) «Malvern 3600 Ее» фирмы «Malvern» (Великобритания) (рис.2.1) и оригинального отечественного прибора «Измеритель дисперсности лазерный-1» («ИДЛ-1») (рис.2.2), разработанного кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Российского Университета Дружбы Народов совместно с Государственным океанографическим институтом и ИККХВ НАН Украины. «Malvern 3600 Ее» оборудован маломощным гелий-неоновым лазером, излучающим монохроматический пучок света (Атах=633 нм), проходящий через экспериментальную ячейку с последующей фокусировкой дифракционной картины на мультиэлементном фотоэлектрическом детекторе. Прибор фирмы «Малверн» позволяет получать распределения частиц по размеру для 32 размерных групп. Кювета для анализируемого образца оборудована встроенный в прибор магнитной мешалкой. Расчет размерных спектров производили на основе программного обеспечения фирмы «Malvern» по результатам обработки 5 тысяч мгновенных дифракционных изображений [103,104].
Методом лазерной дифракции были исследованы настойки, суспензии, эмульсии, микрокапсулированные витаминные препараты, глазные капли, назальные капли, инъекционные препараты, рентгеноконтрастные лекарственные средства на основе сульфата бария различных производителей (табл.2.2).
Измерения на приборе «Малверн» проводили в соответствии со следующей методикой. После подключения прибора к персональному компьютеру и его включения, проводили измерение фона. Для этого в программном обеспечении к прибору предусмотрен специальный режим. В зависимости от того, какой растворитель применялся для приготовления анализируемого лекарственного средства, кювету при помощи пластиковой пипетки, наполняли этиловым спиртом или бидистиллированной водой.
Проводили измерение фона. После этого в кювету помещали анализируемый образец лекарственного средства и проводили предварительное измерение. Оно необходимо для того, чтобы удостовериться, что образец пригоден для измерения - имеет прозрачность и мутность в тех пределах, с которыми способен работать прибор. Для оценки этого в программном обеспечении прибора имеется соответствующий показатель - obscuration, а также допустимый диапазон его значений. В случае, если значение этого параметра было вне допустимого диапазона, проводили последовательные разведения до достижения оптимального значения параметра obscuration. Далее проводили измерение размера частиц анализируемого образца. В результате получали численное и объемное распределения частиц по размеру, а также параметры, характеризующие дисперсную фазу анализируемого образца - удельная площадь поверхности (м /см), объемная концентрация (%). Измерение занимало 2-3 минуты. Результаты измерений выводили на печать в виде, содержащем интегральную и дифференциальную зависимости, как для численного, так и для объемного распределения частиц по размеру, а также таблицу с данными по 32 размерным группам.
Отечественный прибор «ИДЛ-1» содержит в себе красный диодный лазер, излучающий когерентный пучок света, который проходит через кюветный отсек, оптическую систему зеркала и проецируется на экран.
Далее дифракционная картина регистрируется камерой, результаты поступают для дальнейшей обработки в персональный компьютер. По индикатрисе рассеивания, путем решения обратной математической задачи, получали распределение частиц по размеру и дополнительные параметры, характеризующие дисперсную систему - количество частиц в 1 см3, площадь удельной поверхности и т.д. Прибор «ИДЛ-1», в отличие от прибора фирмы «Малверн», позволяет получать распределения частиц по размеру для 480 размерных групп.
Измерения на приборе «ИДЛ-1» проводили с наибольшим соответствием методике, использованной при измерениях размера частиц на приборе «Малверн». Прибор «ИДЛ-1» подключали к персональному компьютеру и загружали в память программное обеспечение прибора (рис.2.3). Проводили измерение фона, для этого в кюветный отсек прибора помещали кювету с растворителем (бидистиллированная вода или этиловый спирт). Затем в течение 1-2 минут происходило накопление сигнала фонового образца, о чем можно судить по стабильности кривой индикатрисы рассеивания (на рис.2.3 в правом нижнем углу), а также по положению луча лазерного света (рис. 2.3. левый нижний угол) -необходимо, чтобы положение луча было максимально приближено к пересечению осей. Далее запоминали фоновый сигнал в памяти компьютера, в кюветный отсек помещали анализируемый образец и выполняли измерение размера частиц. Измерение занимало 1-2 минуты, о завершении измерения свидетельствовало стационарное положение индикатрисы рассеивания. Результат измерения представлен в виде размерного спектра частиц анализируемого образца (рис.2.3 верхний правый угол).
Топологические индексы для индивидуальных лекарственных веществ
Первые попытки сопоставить биологическую активность и химические свойства соединений относятся к середине 19-го столетия. Еще в 1863 г. Крое (Cros) обнаружил, что токсичность спиртов по отношению к млекопитающим увеличивается по мере снижения растворимости спиртов в воде [87]. В конце 19 в Мейер (Meyer) и Овертон (Overton) связали токсичность органических соединений с их липофильностью [87]. В 20 в с развитием компьютерных вычислений метод ККСА вышел на новый уровень. Разрабатываются новые подходы к поиску биологической активности, компьютерные алгоритмы, реализующиеся в современном программном обеспечении [67,111,114]. Индекс Холла использовали Buolamwini J.K. et al. (1996) для изучения ингибирующей активности HIV-1 интегразы на флавоновые производные и Vera A. et al. (1992) для определения канцерогенной активности алифатических нитрозаминов. Goel A. et al. в 1994 г применили индекс Винера для прогнозирования антивирусной активности 5-винилпиримидиновых аналогов. Топологический индекс OASIS был применен впервые для поиска бронхоспазмо-литической активности и токсичности теофиллиновых производных [96,97].
Для успешного поиска корреляционных зависимостей между биологической активностью и структурой химических соединений чрезвычайно важно осуществить выбор молекулярных дескрипторов, отражающих эту структуру. Различные дескрипторы могут описывать разные свойства молекул - топологию, геометрию, распределение заряда и др. Необходимо подобрать набор дескрипторов, которые отражают различные свойства молекул и не коррелируют друг с другом. С этой целью среди множества молекулярных дескрипторов нами были выбраны топологические индексы Винера (W), Руврэ (R), Балабана (J), обхода (1р) и электропии (1е).
Как уже отмечалось в обзоре литературы, индексы W, R и J основаны на топологической матрице расстояний, индекс 1р - на топологической матрице обхода и индекс 1е - на топологической матрице смежности. Индекс W в основном отражает размеры и сложность молекулы - наличие функциональных групп, количество связей и атомов, в то время как индекс Балабана учитывает и число циклов и сопряжений. Индексы W, R, J, 1е и 1р также являются вершинно- и реберно-взвешенными графами, т.к. они учитывают как тип атомов (вершин графа), так и химических связей (ребер графа).
Оказалось, что в случае индексов W и R наблюдается практически линейная зависимость между ними (см. рис.3.7). На основании полученных результатов был сделан вывод, что эти индексы являются взаимнокоррелирующими и отражают одни и те же свойства молекул и, следовательно, один из них можно использовать в качестве контроля правильности расчета.
Остальные индексы (см. рис.3.6-3.10) не давали линейной зависимости, т.е. отражали разные свойства молекул рассмотренных лекарственных веществ. Итак, индексы W, J, 1р и 1е были выбраны для расчета в качестве основных, а индекс R - для контроля правильности расчета индекса W.
Проанализировав полученные зависимости видно, что разные фармакологические группы лекарственных средств, обладающих отличными видами биологической активности, располагаются в разных областях графиков корреляционных зависимостей. В этом отношении особенно четко выделяется группа макролидов (см. рис.3.6).
Для более полного отображения областей с разной биологической активностью для исследованных лекарственных средств совместили графики J(W) и Ip(W) (см. рис.3.6) в трехмерных координатах (рис.3.11). Значения топологических индексов лекарственных средств располагаются в виде "зон" для каждой фармакологической группы (см. рис.3.6-3.10).
В область графиков корреляционных зависимостей макролидов попадают два препарата из группы противотуберкулезных лекарственных средств - рифампицин и рифамицин (рис.3.12), что отражает их сложную макроциклическую структуру.
Их структура в определенной степени подобна структуре макролидов (рис.3.12) и азалидов, не используемых для лечения туберкулеза. Близость структур объясняется продуцированием их одним родом Streptomyces и характеризуется широким спектром антибактериальной активности - в высоких концентрациях активны как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов.
