Введение к работе
Актуальность темы
Заболеваемость бронхиальной астмой составляет от 2 до 15 % от общей численности мирового населения. В распространённость данной нозологии среди взрослого населения составляет около 7 %, в детской популяции этот показатель достигает 10 %. Смертность от бронхиальной астмы в России превосходит среднемировое значение более чем в 3 раза. Ингаляционный путь введения является предпочтительным для препаратов, применяющихся для терапии бронхиальной астмы. Данный путь введения позволяет препаратам быстрее оказывать лечебное действие, снижать дозу препаратов и добиваться более благоприятного соотношения эффективности и безопасности по сравнению с системной терапией.
В России в настоящее время зарегистрировано 102 препарата для ингаляций, из них всего 26 выпускаются отечественными производителями. Несмотря на относительно невысокий процент (менее 1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных средств) от номенклатуры других лекарственных средств (ЛС), социальная значимость ингаляционных препаратов чрезвычайно высока. Данные ЛС крайне востребованы – так, в список ЖНВЛС входят более 75 % из всех ингаляционных препаратов, обращающихся в настоящий момент на рынке. Потребность только в аэрозоле сальбутамола в РФ составляет более 12 млн. упаковок в год. Для подобного широкомасштабного производства ЛС, предназначенных для длительного, часто пожизненного применения, особенно актуален выпуск стабильно качественных, эффективных и безопасных препаратов. Кроме того, расширение спектра выпускаемых препаратов, появление новых производств, замена хладонов 11 и 12 на озоннеразрушающие пропелленты в существующих аэрозолях, диктуют необходимость выработки единого методического подхода к стандартизации ингаляционных ЛС.
Первостепенной характеристикой препаратов для ингаляций, отражающей их биофармацевтические свойства и позволяющей судить об их фармакологической эффективности, является респирабельная фракция (RF), т.е. количество лекарственного вещества, предположительно проникающего в легкие во время ингаляции. Для определения RF используют аэродинамическое фракционирование с помощью импакторов или импинджеров, с последующим прямым определением содержания действующего вещества в полученных фракциях, независимо от наличия вспомогательных веществ.
До настоящего момента аэродинамические характеристики отечественных препаратов для ингаляций не изучались; соответственно, не проводилось экспериментального сравнительного анализа аэродинамических свойств ЛС зарубежного и отечественного производства, и не исследовалось влияния сторонних факторов на эффективность препаратов in vitro. Связано это с тем, что действующая в РФ нормативно-правовая база не предусматривает оценки аэродинамических свойств ингаляционных ЛС ни на этапе разработки, ни при рутинном контроле качества. Кроме того, нормативные требования к ингаляционным препаратам, изложенные в общей статье Государственной фармакопеи (ГФ) XI издания «Аэрозоли» и в ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств», в настоящее время устарели, поскольку не охватывают весь спектр выпускаемых лекарственных форм (ЛФ) и предлагают, преимущественно, косвенные методы стандартизации и оценки качества обозначенной группы препаратов. Фактически можно констатировать несопоставимость национальных стандартов, регламентирующих качество ЛФ для ингаляций, с положениями общих статей ведущих зарубежных фармакопей. Очевидна необходимость пересмотра существующей нормативной базы с целью повышения уровня требований, предъявляемых к качеству ЛФ для ингаляций.
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Информационно-аналитическое и экспериментальное обоснование методических подходов к стандартизации лекарственных препаратов для ингаляций. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Задачи исследования
-
Изучить рынок лекарственных препаратов для ингаляций в РФ и определить перечень ЛС для дальнейших исследований.
-
Осуществить информационно-аналитическое исследование нормативно-правовой базы, регламентирующей качество ЛС для ингаляций в России и за рубежом, провести сравнительный анализ требований, предъявляемых к качеству ингаляционных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ.
-
Разработать и валидировать унифицированные методики оценки RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих беклометазона дипропионат (БДП) и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и формотерола фумарат (ФФ).
-
В ходе экспериментальных исследований, с помощью каскадного импактора Андерсена, получить профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и рассчитать значения RF испытуемых образцов. Экспериментально изучить влияние различных факторов на аэродинамические характеристики ЛС для ингаляций.
-
Разработать проекты общих фармакопейных статей (ОФС) «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII издания.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное экспериментальное изучение аэродинамических характеристик препаратов для ингаляций отечественного и зарубежного производства (аэрозоли для ингаляций дозированные, порошки для ингаляций дозированные).
Экспериментально проведен анализ влияния различных факторов на профили аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц в отечественных ингаляционных ЛС.
Разработаны и валидированы методики определения RF аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества БДП и сальбутамол, а также порошков для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующего вещества будесонид и ФФ.
Впервые разработаны проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц» для включения в ГФ XII.
Практическая значимость и внедрение в практику
-
Подготовленные проекты ОФС представлены для включения в ГФ XII
(3 часть) в качестве национального стандарта качества. -
Разработанная методика определения RF в аэрозолях, содержащих сальбутамол, апробирована на производстве ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко» и включена в проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на препарат «Сальбутамол, аэрозоль для ингаляций дозированный 100 мкг/доза».
-
Разработанная методика определения RF в порошках, содержащих будесонид, используется при внутрипроизводственном контроле качества препарата «Бенакорт, порошок для ингаляций дозированный 200 мкг/доза» (ЗАО «Пульмомед»); в дальнейшем предполагается включение раздела «Респирабельная фракция» в ФСП для рутинного контроля.
-
Полученные данные для препарата «Беклоспир, аэрозоль для ингаляций дозированный 50, 100 и 250 мкг/доза» производства ОАО «Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга» вошли в отчет по доклиническим исследованиям препарата; разработанная методика определения RF для аэрозолей, содержащих БДП, будет включена в раздел «Респирабельная фракция» ФСП для рутинного контроля.
Положения, выносимые на защиту
-
Разработанные методики оценки аэродинамических показателей аэрозолей для ингаляций дозированных, содержащих в качестве действующих веществ БДП и сальбутамол, и порошков для ингаляций дозированных, содержащих будесонид и ФФ.
-
Результаты сравнительного изучения профилей аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц и RF наиболее широко используемых препаратов для ингаляций зарубежного и отечественного производства.
-
Результаты изучения влияния насадок (спейсеров), дозировки и размера капсул на аэродинамические характеристики ингаляционных ЛС.
-
Подготовленные проекты ОФС «Лекарственные формы для ингаляций» и «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц».
Апробация работы
Апробация работы состоялась на расширенном заседании Секции № 2 ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития 24 июня 2010 г. Результаты исследований были доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).
Личный вклад автора
Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтической химии, фармакогнозии.
Публикации по работе
По результатам проведенных исследований опубликовано 7 работ, из них 3 – в рекомендованных ВАК изданиях.
Структура и объем диссертации
