Введение к работе
Актуальность работы. Одной из фундаментальных и одновременно прикладных задач современной фосфорной химии является селективное образование связи фосфор-углерод, включенной в состав молекул со сложной трехмерной архитектурой, поскольку в течение ряда последних лет именно они нашли широкое применение в качестве малых молекулярных зондов для понимания функций белков. Важность включения фосфорных фрагментов обусловлена несколькими причинами: во-первых, фосфор является одним из биогенных элементов и выполняет важные функции в живом организме, во-вторых, фосфор-углеродная связь достаточно устойчива к энзиматическому расщеплению, что создает благоприятные предпосылки для длительного существования в биологических средах. Необходимо также учитывать, что в качестве моделей для изучения биологических процессов часто выступают не «большие», а «малые» молекулы, успешно используемые в качестве химических зондов для исследования лиганд-протеин-взаимодействий и в качестве модуляторов протеин-протеин-взаимодействий; поэтому получение малых молекул, подобных природным соединениям, и отличающихся скелетным разнообразием, структурной сложностью, богатыми стереогенными функциональными группами является одним из приоритетных направлений органического синтеза. Одно из актуальных направлений химии элементоорганических соединений - каскадные реакции, поскольку они экономят материальные и временные ресурсы, позволяя получать молекулы, труднодоступные для синтеза другими путями, через ряд последовательных внутри(меж)молекулярных перегруппировок или трансформаций под воздействием сторонних реагентов в одном реакторе без выделения промежуточных соединений. В химии фосфорорганических соединений также есть примеры каскадных процессов, например трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса и др. К разряду каскадных можно отнести реакцию бензо-1.3,2-диоксафос-форин-4-онов с соединениями, содержащими активированные кратные связи (гек-сафторацетон, хлораль и др.), приводящую к бензо[/]-1,3,2-диокса- и бензо[/)-1.4,2-диоксафосфепинам, в которой первый каскад начинается с хелетропной реакции фосфита и молекулы хлораля (гексафторацетона), после чего следует серия внутримолекулярных трансформаций, результатом которых является расширение шестичленного фосфоринового цикла до семичленного фосфепинового. В качестве другого примера можно привести недавно обнаруженную реакцию бензо-1.3.2-диоксафосфолов с монозамещенными арилацетиленами, которая с высокой степенью селективности приводит через ряд промежуточных стадий к образованию 4-арилбензо[е]-1,2-оксафосфоринов - фосфорных аналогов природных а- и у-пиро-нов, обладающих высокой физиологической активностью.
Целью работы является: 1) разработка метода синтеза 1,2-оксафосфорин-2-оксидов, содержащих алифатические заместители в 4-положении гетероцикла. на основе реакции 2,2,2-тригалогенбензо-1,3,2-диоксафосфолов с терминальными ал-килацетиленами; 2) изучение влияния природы заместителей в ароматическом кольце и при атоме фосфора, различных по своим электронным и пространственным характеристикам, на региохимшо реакции; 3) выявление закономерностей влияния физико-химических факторов на синтетический результат.
Научная новизна работы состоит в том, что в реакцию с Р,Р,Р-тригалоген-бето-1,3,2-диоксафосфолами впервые вовлечены терминальные ацетилены алифатического ряда, что позволило разработать метод получения 4-алкилбензо-1,2-окса-
фосфоринов (4-алкилфоефакумаринов). В ходе реакции осуществляется последовательность каскадных процессов, включающих образование связ» фосфор-углерод, шісо-замещение атома кислорода на углерод и галогенирование аренового фрагмента. При этом продемонстрировано, что галогенирование аренового фрагмента фосфакумаринов существенно зависит от природы галогена при атоме фосфора: при введении к фосфору акцепторного фтора происходит падение общей селективности реакции и образование 6-, 7-, и 8-галогенсодержащих соединений. Впервые показана возможность термической перегруппировки 4-алкил-2-фторбензо[е]-1,2-оксафосфоринов в 4-алкилиден-2-фтор-3-гидробензо[е]-1,2-оксафосфорины. На бензодиоксафосфолах, содержащих донорные и акцепторные заместители в фени-леновом фрагменте, выявлена зависимость региохимии процессов готсо-замешения атома кислорода в диоксафосфоленовом фрагменте и галогенирования аренового фрагмента оксафосфоринов от электронного влияния заместителей. Показано, что донорные заместители вне зависимости от их положения слабо влияют на региосе-лективность галогенирования, в то время как акцепторные существенно ее изменяют. При этом, от/;ет-бутильные группы в ароматическом кольце бензодиокса-фосфолов подвергаются unco-замещению на галоген как в 6-, так и 8-положениях. На примере нафто[2,Зч/]-1,3,2-диоксафосфола впервые показано, что гадогениро-ваншо способны подвергаться разные кольца нафталинового фрагмента.
Впервые изучено влияния природы амина, как третьего компонента, в реакции 2,2.2-трихлорбензо-1,3,2-диоксафосфола с ацетиленами и показано, что пиридин, образующий с фосфолами наиболее устойчивые и стабильные гексакоордини-рованные производные, позволяет значительно повысить селективность процесса галогенирования аренового фрагмента оксафосфоринов. Впервые изучено влияние физико-химических факторов на реакцию 2,2,2-тригадогенбензо-1,3,2-диоксафос-фолов с терминальными ацетиленами: природы растворителя и степени разбавления реакционной среды. В случае Р-бромфосфолов при разбавлении выявлена тенденция снижения содержания негадогенированного бензо[е]-1,2-оксафосфорина в реакционной смеси и повышения содержания 6-бромбензо[е]-1,2-оксафосфорина.
Практическая значимость работы заключается в разработке препаративно удобного метода синтеза 4-алкилфосфакумаринов - Р-аналоюв природных гетеро-шіклов кумаринов, а-хроменов, неофлавонов на основе реакции Р,Р,Р-тршалоген-бензо-1,3,2-диоксафосфолов с ацетиленами, выявлении влияния заместителей на региохимию процесса, позволяющего прогнозировать синтетический результат реакции и в определенной степени управлять процессом. Фосфакумарины, полученные в этой работе, обладают низкой токсичностью и перспективны для дальнейшего исследования биологических свойств; к настоящему времени выявлены и описаны в литературе цитостатическая активность, ингибирование ВИЧ-протеазы, и ряд других свойств. Предприняты также попытки изучения поверхностно-активных свойств 4-алкилбензо[е]-1,2-оксафосфоринов жирного ряда и выявлены высокие показатели, в частности, критические концентрации мицеллообразования некоторых фосфоринов оказались ниже общепринятых стандартов, что потенциально позволяет применять подобные фосфакумарины в качестве эффективных ПАВ.
Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на XIV, XV Международных конференциях по химии фосфорных соединений (Казань, 2005; С-Петербург, 2008), VIII-XII Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005; Москва, 2006: Уфа, 2007; Екатеринбург, 2008: Суздаль, 2009), VI-1X Научных конференциях молодых уче-
пых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006-2009). 7 Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие Д.Е. Фаворского в органической и металло-рганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010). По материалам работы опубликовано 10 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ (07-03-00180, 10-03-00525). Работа входит в г/б темы «Разработка новых регио- и стереоселективных методов фосфорилирования синтетических и природных соединений с целью получения фосфорэлементосодержаших кольчатых и каркасных структур» (№ гос. регистр. 0120.0503490, 2006-2007 г.), «Научные основы и технологические аспекты получения новых практически важных фосфорорганических соединений и материалов на их основе» (2008-2009 г, № гос. регистр. 0120.0803971) Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии Казанского научного центра РАН им. А.Е. Арбузова.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 219 стр.. содержит 1 таблицу, 36 рисунков и состоит из введения, 3 глав, выводов и приложения. Список цитируемой литературы содержит 177 наименований. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез и химические свойства производных арено- 1,2-гетерофосфоринов», в котором систематизированы методы получения 1,2-гетерофосфоринов, а также их бензо- и дибензопроизводных. Кроме этого, приведены некоторые химические свойства фосфоринов, затрагивающие как гетероциклическую систему, так и аннелированные фрагменты. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов, в третьей главе описаны методики проведения экспериментов и спектральные характеристики синтезированных веществ.
![Синтез 2,5-дизамещенных 7Н-циклопента[1,2-b; 4,3-b']дитиофенов и анса-цирконоценов на их основе](/i/i/4292/49036.png "Синтез 2,5-дизамещенных 7Н-циклопента[1,2-b; 4,3-b']дитиофенов и анса-цирконоценов на их основе Лаишевцев Илья Павлович")
![Реакция 2-R-бензо[d]-1,3,2-диоксафосфорин-4-онов с соединениями, содержащими активированные кратные связи](/i/i/4597/48775.png "Реакция 2-R-бензо[d]-1,3,2-диоксафосфорин-4-онов с соединениями, содержащими активированные кратные связи Загидуллина Эльвира Рафаэлевна")