Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 8
1.1. Реакция Сузуки Мияура 8
1.2. Палладий-катализируемое аминирование 32
1.3. Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов 41
1.4. Биологическая активность пиранокумаринов, фуранокумаринов и их аналогов 56
Глава 2. Обсуждение результатов 63
2.1. Синтез неофлавоноидов с участием реакции Сузуки 63
2.2. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов 67
2.2.1. Некаталитическое аминирование 67
2.2.2. Палладий-катализируемое введение азолов и амидов в 4-положение метоксизимещенных кумаринов 70
2.3. Синтез бензопирановых производных с применением арильных орто-замещенных производных висмута 71
2.4. Синтез бензопирановых производных с применением свинецорганических производных 74
2.5. Синтез дигидроизохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания 77
2.6. Цитотоксические исследования ряда синтезированных неофлавоноидов 82
Глава 3. Экспериментальная часть 83
3.1. Общие условия, реагенты и растворители 83
3.1.1. Приборное обеспечение 83
3.1.2. Общие условия 83
3.1.3. Очистка растворителей 83
3.1.4. Синтез и очистка исходных соединений 84
3.2. Синтез неофлавоноидов с участием реакции Сузуки 85
3.3. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов 92
3.4. Синтез бензопирановых производных с применением арильных орто-замещенных производных висмута 99
3.5. Синтез бензопирановых производных с применением свинецорганических производных 103
3.4. Синтез дигидроизохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания 106
Выводы
Литература 111
- Палладий-катализируемое аминирование
- Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов
- Палладий-катализируемое введение азолов и амидов в 4-положение метоксизимещенных кумаринов
- Синтез и очистка исходных соединений
Введение к работе
Настоящая работа посвящена разработке методик синтеза неофлавоноидных производных, имеющих в 4-положении кумаринового скелета гетероарильный или аминовый фрагмент, с кислородсодержащими заместителями, а также тетрациклических бензопирановых и изохинолиновых производных кумаринов исходя из 4-гидроксикумарина.
Система микротрубочек тубулина была открыта несколько десятилетий назад. Она играет важную роль в жизни клетки, в частности, отвечает за формирование веретена деления, образующегося на стадии профазы процесса митоза (неполового деления клеток). Клинический и коммерческий успех двух противоопухолевых препаратов "Таксола" и "Таксотера" (Taxol, Taxotere) привел к возрождению интереса к поиску новых ингибиторов для митотического веретена, как к одному из средств борьбы с раком [1].
Рис. 1.
Первыми агентами, проявившими антитубулиновую активность, которая заключается в блокировании митоза клетки за счет ингибирования полимеризации тубулина, были алкалоиды vinca и колхицин I, открытые ранее [2] (Рис.1). В последнее время появилось новое поколение тубулиновых ядов, таких как: МТС [3], комбретастатин А-4 (combretastatin) II [4] (Рис. 1), ротенон (rotenone) [5], подофиллотоксин (podophyllotoxin) [6-7] и др. Широкое применение этих производных обусловлено тем, что они менее токсичны, чем агенты первого поколения. Это стало причиной исследований и синтеза большого количества производных и аналогов комбретастатина, направленных на повышение растворимости, стабильности, а также терапевтического индекса получаемых соединений (баланс биологической активности - токсичности при клинических испытаниях).
Анализ "структура - физиологическая активность соединения", проведенный на ингибиторах тубулина, показал, что эти вещества должны содержать двойную г/г/с-связь с двумя некомпланарными поликислородсодержащими арильными или гетероарильными фрагментами [8-9].
Этим требованиям удовлетворяют флавоноидные производные, такие как кверцетин и генистеин [10-12]. В последнее время из природных объектов были выделены различные неофлавоноидные (4-фенилкумариновые) производные, проявляющие антитубулиновую активность [13-16]. Эти соединения не только содержат некомпланарные ароматические кольца, подобно комбретастатину, но и в отличие от него не дезактивируются за счет цис-траис изомеризации, что значительно повышает их эффективность.
Кроме того, в 2003 г Ж.-П. Фине и В. Пейро были получены первые два представителя 4-арилкумаринов III (Рис. 1), проявляющих высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека, сопоставимую с таковой для таксола и комбретастатина [17].
Многие исследования показывают, что действие этих соединений заключается в нарушении обратимости процесса полимеризации и деполимеризации а- и (З-тубулина [17], что приводит к нарушению формирования митотического веретена, образование которого предшествует делению клетки.
Кумариновое ядро входит в скелет многих природных соединений, проявляющих физиологическую активность, таких как 4-гидрокси-3-(3',4'-метилендиоксифенил)-5,6,7-триметоксикумарин IV, выделенный из Milettia griffoniana [18], антибиотик новобиоцин V [19-20], выделяемый из Eclipta alba веделолактон VI, применяемый как антидот при укусе змеи [21] (Рис. 2).
VI он
Рис.2
Несмотря на существование большого количества соединений, проявляющих антитубулиновую активность, практическое применение находят лишь некоторые из них. Это связано с тем, что синтетические агенты обладают низким терапевтическим индексом. Поэтому синтез соединений, обладающих высокой активностью ингибиторов митоза, является актуальным.
Работа посвящена разработке методик синтеза неофлавоноидных производных, имеющих в 4-положении кумаринового скелета гетероарильный или аминовый фрагмент, с кислородсодержащими заместителями, а также тетрациклических бензопирановых и изохинолиновых производных кумаринов исходя из 4-гидроксикумарина.
В работе предложена эффективная методика синтеза 4-
гетероарилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки-
Мияура между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и
соответствующими гетероарилборными кислотами. Синтезирован ряд новых 4-гетероарилкумаринов с выходами, близкими к количественным.
Синтезирован ряд новых 4-аминокумаринов по реакциям каталитического аминирования, а также присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами. Все 4-аминокумарины получены с высокими выходами и охарактеризованы.
Предложена методика синтеза новых тетрациклических бензопирановых и изохинолиновых производных кумаринов с применением каскадных реакций (3-4-стадийный one-pot синтез) на основе новых висмут-и свинецорганических реагентов, содержащих в оршо-положении арильного фрагмента легко функционализируемые хлор(или бром)метильные и азидометильные фрагменты.
Исследована противоопухолевая активность ряда неофлавоноидных производных. Показано, что несколько новых кумариновых производных проявляют высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочных желез человека HBL100.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 7 статей и тезисы 4 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Основные положения диссертационной работы доложены на X Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2003" (Москва, 15-18 апреля 2003 г.), IX Нижегородской сессии молодых ученых (естественные науки, г. Дзержинск, 26-30 апреля 2004 г., секция Химия), Международной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклов" (2-7 октября 2006 г., Харьков, Украина), Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова (5-9 июня 2007 г., Новосибирск)
Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 4 таблицы; список цитируемой литературы включает 325 наименования.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-33021, № 05-03-32658а и № 06-03-32772), INTAS (гранты № 03-514915 и № 05-109-5412 INTAS YSF),
ФЦП «Интеграция» № 03-03-06404, ФЦП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы" мероприятие 1.3 «Работы по проведению проблемно-ориентированных поисковых исследований и созданию научно -технического задела в области индустрии наносистем и материалов по критической технологии "Технологии создания биосовместимых материалов"» (госконтракт № 02.513.11.3089).
Палладий-катализируемое аминирование
В середине 90-х Buchwald и Hartwig независимо друг от друга и практически одновременно выдвинули идею о проведении аминирования арилбромидов в присутствии каталитических количеств комплексов палладия без участия оловоорганических соединений [144-146]. Реакции проводили в толуоле при 80-100 С в присутствии катализаторов Pd[P(oolyl)3]2Cl2, Pd[P(oolyl)3]2 или комбинации Pd2(dba)3 и лиганда Р(оolyl)3 и соответствующего основания (как правило, t-BuONa) были получены продукты N-арилирования с хорошими выходами:
Реакция начинается со стадии окислительного присоединения арилгалогенида или сульфоната к комплексу ноль-валентного палладия А с образованием палладийорганического галогенида или сульфоната В. Затем происходит координация и депротонирование амина. На заключительной стадии в результате восстановительного элиминирования регенерируется палладиевый катализатор, который может вступать в следующий каталитический цикл. Конкурирующим процессом на этой стадии является 3-гидридное элиминирование, в результате которого палладиевый амид С приводит не к N-ариламину, а к ароматическому продукту восстановления (АгН). Эта побочная реакция становится доминирующей в случае использования электрон-донорных арилгалогенидов/сульфонатов. Это ограничение в выборе субстратов может быть преодолено подбором соответствующих лигандов для палладиевого катализатора [147].
Хотя, как было показано, стерически затрудненные монодентатные лиганды P(oolyl)3 применимы для аминирования арилбромидов, в настоящее время отдается все большее предпочтение хелатирующим бидентатным фосфиновым лигандам, способным предотвратить образование побочного продукта восстановления. В качестве предкатализатора (безлигандного палладия) обычно используют Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3. Наиболее широко используемыми для Pd-катализируемого аминирования лигандами являются: BINAP и dppf [147].
Палладий-катализируемое аминирование в присутствии лиганда dppf позволяет получать с практически количественными выходами продукты сочетания большинства электрон-донорных, электрон-акепторных арилбромидов или йодидов с анилинами [148-149]. Pd(dppf)CI2 н СЛ-Х + H2N-R f Y R f-BuONa YK X=Br, I R =Alk, Ar 52-96 % R= OMe, Ph, Alk, CN, C(0)Ph, C(0)NEt2 В случае же сочетания нейтральных арилгалогенидов с алкиламинами целевые продукты получаются с более высокими выходами при катализе на основе лиганда BINAP, чем при использовании dppf, что обусловлено главным образом за счет снижения количества образующегося побочного продукта диарилирования [150-151].
В последние годы методики аминирования арилгалогенидов улучшаются за счет появления новых поколений лигандов (Рис. 9). Так, предложенный в качестве лиганда PHANEPHOS позволил осуществить аминирование хирального дибромида [152]; применение DPEphos значительно повысило выходы диариламинов по сравнению с теми же реакциями в присутствии BINAP или dppf [153-154]. Модифицированный КшпасГой лиганд на основе ферроцена L17 позволяет получать с высокими выходами диалкиламины в гораздо более мягких условиях [155]. Сульфированный лиганд BISBI [156-157] позволяет аминировать электронацепторные арилгалогениды в двухфазных системах, где одной фазой является вода, а другой - полярный или неполярный органический растворитель [158].
Катализаторы третьего поколения на основе стерически затрудненных акилмонофосфинов (например Р(?-Ви)3) позволяют во многих случаях получать аминировать арилгалогениды более эффективно, нежели в присутствии арилфосфинов. Данные лиганды за счет стерической затрудненности облегчают стадию восстановительного элиминирования в противовес побочному, снижающему выходы целевого продукта /?-гидридному элиминированию. Они позволяют арилировать ациклические вторичные, а также первичные амины, с получением в случае последних лишь продуктов моноарилирования [159]. Кроме того, они значительно ускоряют стадию окислительного присоединения, обеспечивая высокие значения TON реакции [160-161]. Свою эффективность эти лиганды на примере Р(ґ-Ви)3 показали и в аминировании бромтиофенов [162], для которых обычно вследствие высокой электронной плотности кольца окислительное присоединение и восстановительное элиминирование замедлено относительно простых арилбромидов. Применение же диалкилфосфинобиарильных лигандов (MAP и его аналоги [74, 163], L18 [75, 164-165], L19 [75, 166], МОР [74, 167]), карбеновых лигандов L20-L22 [168-172] позволяет получать продукты арилирования первичных, вторичных циклических и ациклических аминов с высокими выходами и в мягких условиях (комн. температура в случае арилбромидов и активированных арилхлоридов).
Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов
Реакции сочетания с участием арильных производных непереходных элементов нашли широкое применение для создания связей Ar-С и Аг-Гетероатом [190-201]. Среди этих гетероатомных соединений наиболее часто применяют производные висмута (С-, N- и О-арилирование) [190-193, 200-203], свинца (С- и N-арилирование) [190-191, 194-198, 201], йода (С-, О-, N-, S- и Se-арилирование) [190-191, 199, 201], а также арилборные кислоты (О-, N- и S-арилирование) [190, 201]. Арильные соединения серы, фосфора, сурьмы, селена, теллура и таллия в результате реакций восстановительного сочетания могут приводить к симметричным, а в случае с серой и к несимметричным, биарилам [191]. И, наконец, производные кремния и олова могут выступать в качестве N-арилирующих агентов в присутствии каталитических количеств солей Cu(II) [201].
Несмотря на то, что реакции арилирования являются наиболее общими для всех этих элементоорганических производных, возможен перенос и других органических фрагментов, например, алкенильных [195, 204-207], алкиннльных [208-210], перфторалкильных [211-213], 3-оксоалкильных [214] и 2-оксоалкильных [215-218] групп.
Реакции С-арилирования с участием арильных производных непереходных элементов в присутствии оснований. Наибольшее значение в органическом синтезе представляют реакции с арильными производными висмута, свинца и йода (рис. 10) [191-199].
Предполагается, что на первой стадии происходит ионизация органического субстрата под действием основания. Постулируется, что образовавшаяся на первой стадии нуклеофильная частица вступает в реакцию типа нуклеофильного замещения с арильным производным непереходного элемента, приводя к появлению неустойчивого ковалентного интермедиата А и отщеплению уходящей группы. Последующее восстановительное элиминирование из интермедиата А завершается образованием продукта арилирования Ar-Nu и понижением валентного состояния атома металла или йода.
Реакции С-арилирования с участием производных висмута, свинца и йода применимы для функционализации фенолов, анилинов, а также енолизующихся субстратов, а именно, р-дикетонов, (З-кетоэфиров, (3-кетолактонов, р-нитроэфиров, кетонов, кремниевых енолятов и енаминов с хорошими, даже количественными выходами целевых продуктов (рис. 10) [191-199].
В случае производных висмута традиционными С-арилирующими агентами являются соединения типа Ar3BiX2 (X = ОАс, CI), Ar3BiC03 или Ar4BiY (Y = OTs, OTf, ОАс). В качестве оснований наиболее эффективны триэтиламин и їч[,1Ч, І ,К -тетраметшігуанидин (TMG). Реакции проводятся в несильно полярных растворителях (дихлорметан, ТГФ) в температурном интервале от комнатной температуры до 60 С, как правило, приводя к высоким выходам продуктов С-арилирования [191-193, 202-203].
При использовании свинецорганических производных наиболее эффективной арилирующей системой оказывается арильный триацетат свинца [АгРЬ(ОАс)3] - пиридин [191, 194-198]. Применение других оснований вместо пиридина приводит, как правило, к значительному снижению выходов продуктов арилирования. Реакции проводят в хлороформе в температурном диапазоне от 20 до 65 С. Применение данных арилирующих систем (АгРЬ(ОАс)3 - пиридин - СНС13) к ряду субстратов, приведенных на рис. 10, позволяет получать различные типы продуктов арилирования с выходами 50-95%.
Следует отметить, что в отличие от арильных триацетатов свинца и йодониевых солей висмуторганические аналоги в реакциях с амбидентными нуклеофилами в присутствии оснований могут приводить как к продуктам С-, так и к продуктам О-арилирования. Однако О-арилирование проходит в редких случаях и требует жестких условий. Конкуренция между реакциями С- и О-арилирования при использовании висмуторганических реагентов будет рассмотрена ниже.
Образование ковалентного интермедиата. Одним из первых прямых доказательств существования ковалентных интермедиатов в реакциях арилирования явилось выделение относительно устойчивого 4-нитрофенокситетрафенил висмута, полученного по реакции Ph5Bi с пара-нитрофенолом [219].
Разложение этого производного при кипячении в толуоле приводило к О-фениловому эфиру с количественным выходом. Эта реакция привела Д. Бартона к идее того, что направление разрушения пятивалентного висмуторганического интермедиата контролируется природой пятого лиганда [220-221], при этом наличие в составе элементоорганического реагента электроно-акцепторного лиганда будет приводить к продуктам О-арилирования (схема 8, интермедиат XIII), а группы с электроно-донорными свойствами будут способствовать С-арилированию (схема 8, интермедиат XIV).
Эти данные показывают, что в отличие от реакций С-арилирования, реакции О-фенилирования фенолов и спиртов лучше согласуются с механизмом ароматического нуклеофильного замещения, предполагающего атаку нуклеофильного атома кислорода фенола или спирта на ароматический атом углерода, присоединенный к непереходному элементу. При этом акцепторная трифторацетатная группа увеличивает частичный положительный заряд на гтсо-атомо углерода, что облегчает процесс нуклеофильного замещения [219, 221].
В качестве альтернативного варианта интермедиатам типа XIII-XV рассматривалась также возможность образования переходного состояния, содержащего Bi-C связь. Интермедиаты такого типа могут принимать участие в ш/Л2-фенилировании стерически затрудненных 2,6-ди-трет-бутилфенолов [222] (интермедиат XVI).
Следует отметить, что аналогичные интермедиаты рассматриваются и в случае реакций арильных триацетатов свинца с амбидентными нуклеофилами (фенолами и Р-дикетонами) [224-228]. Однако изучение механизма реакций со свинецорганическими соединениями усложняется тем, что эти процессы требуют присутствия комплексообразователя - двух-трех эквивалентов координирующих оснований, таких как пиридин, 2,2 -бипиридил, 1,10-фенантролин или координирующего растворителя, например, диметилсульфоксида [191, 194-198]. Поэтому в этом случае интермедиат, участвующий в сочетании, может иметь еще два азотсодержащих лиганда в координационной сфере гетероатома.
Палладий-катализируемое введение азолов и амидов в 4-положение метоксизимещенных кумаринов
В случае использования вместо донорных аминов азолов и амидов потребовалось привлечение методов палладий-катализируемого аминирования. При проведении реакции 4-трифторметансульфонатов 5,7-кумарина lac имидазолом в присутствии каталитической системы Pd(dba)2 -BINAP (2,2 -бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил) продукт сочетания был выделен с низким выходом (10 %). При использовании же более эффективных лигандов Бухвальда (L19 и L18) удалось повысить выходы продукта реакции 21а до 76 и 80 % соответственно .
При использовании лиганда L18 получен также 4-имидазоло-5,6,7-триметоксикумарин с выходом 96 %, а также индольное 22, и бензимидазольное 23 производные кумаринов с выходами 96 и 75%, соответственно. В случае же наименее основного бензотриазола выделить желаемый продукт 24 не удалось.
Амидирование трифлатов кумаринов. Имеющиея в литературе примеры каталитического амидирования винилтрифлатов показывают, что такие субстраты вступают в реакции с амидами лишь при использовании высокоактивных фосфиновых лигандов, в том числе лигандов Бухвальда.
В результате оптимизации условий было показано, что лучшей для проведения реакции является каталитическая система: Pd(dba)2 - Xanthphos (9,9-Диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) - фосфат калия в качестве основания. Реакция проводилась при кипячении в абсолютном диоксане. В данных условиях получен ряд 4-амидокумаринов 25-27. В случае ацетамида и /7-толуиламида целевые продукты получены с высокими выходами (90 и 96%, соответсвенно), в случае же акриламида выход составил 72%.
В качестве модельного реагента для синтеза оксафенантреновых соединений нами предложен трис[о/?шо-хлорметилфенил]висмут 28. Это производное было получено по реакции 2-йодбензилхлорида с изопропилмагнийбромидом с последующей обработкой треххлористым висмутом .
Предложенный метод включает три one-pot стадии: а) получение диацетата трис[о/?то-хлорметилфенил]висмута 29 по реакции трис[о/?шо хлорметилфенил]висмута 28 с диацетатом йодбензола; Ь) реакция восстановительного сочетания, сопровождающаяся переносом арильнои группы от висмуторганического производного к субстрату; с) спонтанное внутримолекулярное нуклеофильное замещение с образованием бензопиранового продукта 30 .
Реакции проводили по общей методике: к трис[2-хлорметил фенил] висмуту 28 в дихлорметане прибавляли диацетат йодбензола в соотношении 1:1,1. После окисления производного трехвалентного висмута до диацетата трис[2-хлорметилфенил]висмута 29 (6-8 часов, 20С, инертная атмосфера) к реакционной смеси добавляли основание (триэтиламин или гидрид натрия) и соответствующий субстрат. По окончании реакции (контроль по ТСХ) растворитель удаляли при пониженном давлении, реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля для отделения металлоорганических производных и основания. Продукты циклизации выделяли с применением препаративной тонкослойной хроматографии. Строение синтезированных соединений было доказано с применением ЯМР-спектроскопии.
В случае реакции с пентадионом-2,4 (в качестве основания использовали гидрид натрия) было получено бициклическое производное 31 с выходом 35% (суммарный выход всех трех стадий).
При использовании в качестве субстрата производного 4-гидроксикумарина 32а (основание - триэтиламин) образуется тетрациклическое производное 33а с хорошим выходом (46 % - суммарный выход трех стадий).
Показано, что висмуторганический реагент 28 также эффективен для функционализации фенолов. В реакциях с Р-нафтолом, 3,4,5-триметоксифенолом и 3,5-диметоксифенолом продукты циклизации 34-36 были получены с высокими выходами (55, 49 и 48 % соответственно). При использовании в качестве субстратов 4-ш/?ет-бутилфенола и 4-метоксифенола с менее донорной л-системой выходы продуктов (37, 38) уменьшились до 24 и 5 % соответственно.
Таким образом, к преимуществам предложенного метода следует отнести хорошие выходы бензопирановых продуктов, мягкие условия осуществления этих реакций и низкую токсичность используемых исходных реагентов. Однако, несоблюдение в данной методике принципа экономии лигандов (в реакции участвует только один из трех лигандов) и стремление повысить выходы продуктов заставило нас обратиться к использованию свинецорганических соединений. 2.4. Синтез бензопирановых производных с применением свинецорганических производных
В качестве оснований нами были выбраны: пиридин, триэтиламин, тетраметилгуанидин, opmo-фенантралин, а также системы оснований: пиридин-4-диметиламинопиридин, пиридин - триэтиламин, орто-фенантралин - mpem-бутоксид калия.
Очевидно, роль основания можно определить следующими функциями: активирование енольной формы субстрата, связывание выделяющихся уксусной и бромоводородной кислот, а также координация по металлоцентру свинецорганического реагента.
В соответствии с классической методикой восстановительного сочетания, в качестве основания применяют пиридин (3 экв. по отношению к производному свинца). Однако, при взаимодействии 2-бромметилфенилборной кислоты 40 с 4-гидроксикумарином 32г и 4-гидрокси-5,7-диметоксикумарином 32а в этих условиях продукты были выделены с низкими выходами: производное ЗЗг с выходом в 15%, а соединение 33а с выходом 11% (табл. 4).
При использовании в качестве основания триэтиламина или тетраметилгуанидина (традиционных оснований для реакций с участием висмуторганических производных), были обнаружены лишь следовые количества продуктов реакции. Однако при использовании смеси пиридина и триэтиламина образовывались тетрациклические производные с несколько большими выходами (ЗЗг - 25%, 33а - 24%). Следует отметить, что повысить выходы целевых продуктов варьированием времени протекания реакции и температуры проведения синтеза не удалось (табл. 4). Аналогичные результаты получены при использовании смеси оснований пиридин - диметиламинопиридин. Выход диметоксизамещенного производного 33а составил 23%, а незамещенного тетрацикла ЗЗг - 20%.
Применение бидентатного основания opmo-фенантралина, способного к более эффективной координации по металлоцентру, значительно увеличило выходы продуктов циклизации до 34, 41, 33 и 58 % для соединений ЗЗа-г соответственно (табл. 4). Еще более эффективной оказалась система оснований ортио-фенантралин (3 экв.) - mpew-бутоксид калия (1 экв.). Эта система позволила получить продукты ЗЗа-г с хорошими суммарными выходами 45, 46, 47 и 76 % соответственно.
Синтез и очистка исходных соединений
Коммерчески доступные ("Lancaster") Pb(OAc)4, Hg(OAc)2, и орто-фенантролин использовали без предварительной очистки. Ацетилацетон перегоняли непосредственно перед использованием в синтезе. Т.кип. 138С. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (Ц бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(Щ дихлорид (Pd(dppf)Cl2), (9,9 диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) (Xanthphos), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) Pd2(dba)3-CHCl3, 2,2 бис(дифенилфосфино)-1,1 -бинафтил (BINAP), 2 бис(дициклогексилфосфино)-1,1 -бифенил и 2-бис(ди(т/7ет-бутил)фосфино)-Ц -бифенил (фирмы "Aldrich") использовали без дополнительной очистки. 4-Гидрокси кумарин, 4-гидрокси-5,7-диметокси кумарин, 4-гидрокси-6,7-диметоксикумарин и 4-гидрокси-5,6,7-триметоксикумарин синтезировали в соответствии с известными методиками, перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2:Et20 2:1. Трифлаты кумаринов получали из соответствующих 4 гидроксикумаринов под действием трифторметансульфонового ангидрида в присутствии триэтиламина_[316]. 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-Г1,3,21диоксаборолан-2-ил)-1Я-индол (Aldrich) и 1-метил-6-(4А5,5-тетраметил-П,3,21диоксаборолан-2-ил)-1Я-индол (Acros), а также 3-хинолил-, 4 -метокси-3 -пиридинил-, 2-фурил- и 2 ,4,-дибензилокси-3 ,5,-пиримидил-, 4-индолил, 5-бензофуранил- и 5-(2,3-дигиро)бензофуранилборные кислоты (Химмед) использовались без дополнительной очистки. Синтез исходных аминоспиртов для получения продуктов 16-20 приведены в литературе [324]
Синтез 4-гетероарилзамещенных кумаринов. Общая методика. Смесь 4-трифторметилсульфонилкумарина 1а-г (0.15-0.4 ммоль, 1 экв.), гетероарилборной кислоты (1.3 экв.), К3Р04 (3 экв.), Bu4NBr (0.1 экв.) и PdCb(dppf) (0.05 экв.) в безводном ацетонитриле (1-2 мл) перемешивали при 80 С в атмосфере аргона до полного исчезновения исходного 4-трифторметилсульфонилкумарина (0.5-3 ч; реакция контролировалась с применением метода ТСХ). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над безводным Na2S04, легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-петролейный эфир 3:2). Pd-катализируемое аминирование трифлатов кумаринов (общая методика). В круглодонную колбу помещали 0.13-0.14 ммоль (1 экв.) трифлата 1а,в, 1.05 экв. азола, 2 экв. К3Р04, 0.05 экв. Pd(dba)2 и 0.075 экв. лиганда. Колбу заполняли аргоном, добавляли 2 мл безводного толуола, и реакционную смесь перемешивали при ПО С в течение 1.5-24 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливали в воду (5 мл, экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл), органический слой сушили над безводным Na2S04, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-петролейный эфир 3:2). В круглодонную колбу помещали 0.54 г (0.14 ммоль) трифлата 1а, 0.014 г (0.21 ммоль) имидазола, 0.075 г (0.35 ммоль) К3Р04, 0.004 г (0.007 ммоль) Pd(dba)2 и 0.0011 ммоль лиганда L18 или L19. Синтез проводили в соответствии с общей методикой в течение 1.5 ч. Бесцветный поликристаллический порошок, т. ил. 165 С, выход 76%) при использовании лиганда L19 и 80% при использовании лиганда L18. Найдено (%): С, 61.48; N, 10.02; Н, 4.63. Ci4H,2N204 (272.08). Вычислено (%): С, 61.76; N, 10.29; Н, 4.44. Спектр ЯМР Н (CDC13, CD3OD, 5, м.д, J/Гц): 3.59 (с, ЗН, ОМе), 3.88 (с, ЗН, ОМе), 6.06 (ы, 1Н, Н-3), 6.28 (д, 1Н, Н-6, J = 2.2), 6.53 (д, Ш, Н-8, J = 2.2), 7.07 (с, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.61 (с, Ш). 4-(1#-имидазол-1-ил)-5,6,7-триметоксикумарин 21в. Синтез проводили в соответствии с общей методикой в течение 3 ч. при использовании лиганда L18. Желтое масло, 96%. Найдено (% ): С 59,42; Н 4,80; N 9,43). С И Оз (302,28). Вычислено (%): С, 59.60; N, 9.27; Н, 4.67. Спектр ЯМР Н (CDC13; 8, м.д.; J/Гц): 3,47 (ЗН, с, ОСН3-5); 3,78 (ЗН, с, ОСН3-7); 3,96 (ЗН, с, ОСН3-6); 6,28 (1Н, с, НЗ); 6,92 (1Н, с, Н8); 7,17 (1Н, д, Н4 , У=2,4); 7,45 (1Н, д, Н5\ У=2,4); 8,02 (Ш, с, Н2 ). Спектр ЯМР 13С (CDC13, CD3OD, 5, м.д.): 57,11 (ОСН3); 62,48 (ОСН3); 65,51 (ОСН3); 97,80 (С-8); 104,95; 111,83; 122,81; 141,08; 143,30; 149,55; 151,39; 156,44 (С-7); 162,01 (С=0). 4-(1Я-индол-1-ііл)-5,6,7-трііметоксіікумарші 22в. Синтез проводили в соответствии с общей методикой в течение 3 ч. при использовании лиганда L18. Оранжевое масло, 96%. Найдено (% ): С 68,72; Н 4,80; N 3,53). CsHuNA (351,35). Вычислено (%):С 68,37; Н 4,88; N 3,99. Спектр ЯМР Н (CDC13; 5, м.д.; J/Гц): 3,17 (ЗН, с, ОСН3-5); 3,83 (ЗН, с, ОСН3-7); 3,97 (ЗН, с, ОСН3-6); 6,37 (Ш, с, НЗ); 6,77 (1Н, с, Н8); 7,16 (1Н, т, Н5 , J=7,6); 7,26 (1Н, т, Н6 , J=7,6); 7,44 (1Н, д, НЗ , J=2,3); 7,48 (1Н, д, Н4 , J=8,l); 7,57 (1Н, д, Н7 , J=8,0); 8,87 (1Н, м, Н2 ). Спектр ЯМР 3С (CDC13, CD3OD, 5, м.д.): 56,28 (ОСН3); 61,35 (ОСН3); 61,67 (ОСН3); 96,39; 96,98; 107,64; 111,54; 113,41; 114,07; 119,77; 120,54; 122,52; 124,63; 126,86; 135,64; 148,97; 151,46; 152,08; 156,56; 161,44 (С=0). 4-(1Я-беіпішидазол-1-ил)-5,6,7-трішетоксикумарин 23в. Синтез проводили в соответствии с общей методикой в течение 8 ч. при использовании лиганда L18. Оранжевое масло, 75%. Найдено (%): С 64,52; Н 4,70; N 7,73). C19Hi6N205 (352,34). Вычислено (%):C 64,77; H 4,58; N 7,95. Спектр ЯМР Н (CDC13; 8, м.д.; J/Гц): 3,15, 3,75 и 4,00 (9Н, с, ОМе); 6,44 (1Н, с, Н-3); 6,96 (1Н, с, Н-8); 7,26 (1Н, м, СН-Аг); 7,38 (1Н, м, СН-Аг); 7,56 (1Н, м, СН-Аг); 7,87 (1Н, м, СН-Аг); 8,57 (1Н, с, Н-2 ). Спектр ЯМР I3C (CDC13, CD3OD, 5, м.д.): 56,27; 60,97; 61,15 (ОМе); 96,72; 101,47; 105,14; 111,65; 120,72; 124,51; 127,63; 134,29; 139,36; 142,17; 143,81; 146,11; 149,77; 151,74; 156,17; 161,75. 4-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-5,6,7-триметоксикумарин 24в. Синтез проводили в соответствии с общей методикой в течение 24 ч. при использовании лиганда L18. Продукт аминирования обнаружен не был. Pd-катализируемое амидированис трифлатов кумаринов (общая методика). В круглодонную колбу помещали 0.13-0.14 ммоль (1 экв.) трифлата 1в, 1.2 экв. амида, 2 экв. К3РО4, 0.05 экв. Pd(dba)2 и 0.05 экв. лиганда Xantphos. Колбу заполняли аргоном, добавляли 2 мл абсолютного диоксана и реакционную смесь перемешивали при 100 С в течение 12 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливали в воду (5 мл, экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл), органический слой сушили над безводным Na2S04, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-петролейный эфир 4:1).
У-(5,6,7-триметоксикумарин-4-ил)ацетамид 25в, бесцветн. кристаллы, т. пл. = 169-170 С, 90%. Найдено (%): С 57,41; Н 4,90; N 4,73). C14Hl5N06 (293,27). Вычислено (%):С 57,34; Н 5,16; N 4,78. Спектр ЯМР Н (CDC13, CD3OD, 5, м.д., J/Гц): 2,25 (ЗН, с, СНз); 3,88, 3,92, 4,11 (9Н, с, ОСН3); 6,66 (1Н, с, СН-3); 7,44 (1Н, с, СН-8); 10,49 (1Н, с уширен., NH). Спектр ЯМР 13С (CDC13, CD3OD, 5, м.д.): 25,66 (СН3); 56,33 (ОСН3); 61,30 (ОСН3); 62,49 (ОСН3); 96,40 (С-8); 97,44 (С-3); 100,54 (С-10); 138,62 (C-N); 143,30; 149,55; 151,39; 156,44 (С-7); 162,01 (С=0); 169,20 (C(O)-N). /У-(5,6,7-трішетоксикумаріш-4-ил)акріілам.іід 26в, желтоватое масло, 72%. Найдено (%): С 59,22; Н 4,80; N 4,72). C15HI5N06 (305,283). Вычислено (%):С 59,01; Н 4,95; N 4,59. Спектр ЯМР Н (CDC13, CD3OD, 5, м.д., J/Гц): 3,89, 3,93 и 4,11 (9Н, с, ОСН3); 5,90 (1Н, м, СН-3 ); 6,69 (2Н, м, СН-З и СН-3); 7,10 (1Н, м, Н-2 ); 7,28 (1Н, с, СН-8); 10,69( 1Н, с уширен., NH).
Синтез бснзопирановых производных 31, 33а, 34-38 с участием внсмуторганического реагента 28 (общая методика). К 1 экваленту трис[2-(хлорметил)фенил]висмута 28 в СН2С12 (1 мл на 4 ммоль соединения 28) прибавили 1.2 экв. диацетата йодбензола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 8 ч, до полного исчезновения исходного продукта 28 (ТСХ - элюент: эфир-гексан 1:4). После этого к реакционной смеси добавили по каплям 3 эквивалента триэтиламина и 0.9 эквивалентов субстрата в СН2С12 (1 мл на 6 ммоль субстрата). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. По окончании реакции растворитель удаляли при пониженном давлении.
