Введение к работе
Актуальность . проблемы. Интерес к проблеме использования комплексов переходных метал л on в качестве pcareinou ятя окислительного расщепления нуклеиновых кислот (ПК) существенно возрос » последние годы. Это обусловлено, в первую очередь, ПОИСКОМ НОВЫХ ПОДХОДОВ в создании противоопухолевых препаратов, а также некоторыми задачами генно-инженерных тсхноло»mi.
Деструкция ПК. под действием металлокомплексов (МК) непосредственно связана со способностью последних гснсрировліь активные формы кислорода в реакциях сопряженного окисления подходящих восстановителен (аскорбиновой кислоты, тио.то» и др.). Непосредственным окислителем НК выступает шлроксплышй радикал.
К настоящему моменту получено большое коллчестпо данных о том.
что многие органические комплексы переходных металлов (Со, Fe, Мп и
др.) могут и определенных условиях (УФ-актииации, наличие окпелшедыю-
восстановитсльной системы) вызывать псспеиифичсское растепление
фосфодиэфирнон связи в нукденноиых кислотах. Все они образуют класс
так называемых 'химических нуклеаз". Термин "химическая тклеазл",
применяется для синтетических реагентов, способных вызывать
расще.ление сахарофосфатного* остова НК, по аналогии с <1>срмснтамн -
нуклеазам».
В Институте злементоорганическнх соединении РАН на протяжении ряда лет ведутся исследования каталитических своіїств широкого круга комплексов переходных мсіалло» и реакциях окисления природных восстановителей с целью поиска новых комплексов, проявляющих активность в биологических системах. Эти исследования позволили выявить новые источники активных кислородных радикалов среди комплексов кобальта с макроциклическими п хслатмруюшими лигандами. Именно эти комплексы представляли интерес для исследования их н качестве "химических нуклеаз" в настоящей работе.
Целью настоящей работы* является изучение окислительной деструкции НК под дсііствием комплексов 3-х типов:
комплексе? кобальта и железа с лигандами фталоииаиннопого ряда;
комплексов органокобальта л тридентатнымн основаниями Шиффа;
комплекса кобальта с корринопым лнгандом.
Выбор этих групп комплексов для .исследования в качестве "химических нуклеаз" имел цель расширить поиск новых типов комплексов, обеспечивающих образование активных кислородных радикалов, и наметить пути для увеличения избирательного действия комплексов при расщеплении ПК.
* В руководстве работой принимала участие к.х.я. Н.Ф. Крииецкая..
LU!y4Ha»jiojm;«i.?.jij^
Нперпые показана способность широкого круга фталоцианинопых комплексов кобальта її железа вызывать растепление МК и процессе сопряженного темпового окислення аскорбиновой кислоты в отличие от и тесі iioio ,-аіісс фотонндушфусмого расщепления ПК. Изучены условия окисдіиедьною растепления РНК. и ДНК » присутствии этих метадлокомилскеоп. выпилена зависимость эффективности расщепления НК как от структуры МК, так и от структуры мсталлокомпдексон. Окупалось, что зффекттжное растепление 5S РНК E.coli ньпьшаюг фт.иоцнлнчпм кобальта, и железа как с катонными, так и с анионными заместителями в макро.шгл.чде, а ДНК-плазмиду pUC, содержащую супере кр^іеі шум к ред икс провапную формы, эффективно расшепляют только фіалониаиіши. содержащие катиопные заместители и макролпганде. Сделан им їм о юм. что дли эффективного расшеплення г7 К необходима просірлисгіїеііііая сближенность последней с МК, определяемая как гидрофобными, так и ;>лектрослаіичсскнмн взаимодействиями.
Показані нукле.пнан акінінюсть ряда комплексе"» органокобальта с тршешашыми основаниями Шпффи при их гомолизе is кислых растворах (рП < 7). Обнаружен факт рсікою увеличения эффективности расшеплення І'НК :ігнчп ко.шілесамн її присутствии аскорбиновой кислоты. Предложен механіпм двухступенчатого леіістшія комплексов органокобальта.
Ограоогаїп.і меюлы ковалентною ирисоелиненин Со-коррнноною и рмдл ф.алошишпювых комплексов кобальта и железа к олніонуклсотндам с целью получении "алресонапнич" реагентои для направленного расщепления НК. - так называемых сант-спеипфичсских химических нукдеа». Покліано, что Со-корриноншї комплекс при присоединена)! к 'адресующему" одигонукдеогиду сохраняет нуклеазную активность, при этом места расщепления СНК-мишенп определяются нукдеогидкой послелоїительнїч-шо "адресующею" о.нпонуклеотпда.
A'tWlOiHuuLPsiO,-»!!..!. Отдельные результаты работы докладывались на IV Международном конференции по Оионсоріаничсскон химии (Сап-Диего, США, 1993 r.i. Першії международно!) конференции по биокеюрдина-іціотшоіі химии (Иваново. Россия. 1994 г.)
Ш&УШУиши По материалам диссертации опубликованы 1 статья. 2 тезисов докладов и 2 статьи находятся и печати.
06K>LJLc^XKIiKU^.ieecp.raiiii.iL Ляссертапия ипожена на 95 стр. машинописною текста, содержит "Ъ*а рисунков Ю таблиц. Диссертация состоит из введения, ліпсраіуриоги обзора ііа тему "Синтетические химические нуклеазы: тлимолеііствпе с нуклеиновыми кислотами, эффективность и селективность действия"., обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемо»! литературы из _92 ссылок.
