Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Современная теория канцерогенеза 10
1.2 Апоптоз 12
1.3 Диагностика и результаты лечения у детей со злокачественными новообразованиями 15
1.4 Онкомаркеры 20
1.5 Новые методы лечения 23
1.6 Заключение по главе 27
Глава 2. Материал и методы исследования 28
2.1 Материал 28
2.1.1 Краткая характеристика материала 28
2.1.2 Клиническая характеристика больных 32
2.1.3 Группа больных со злокачественными новообразованиями, у которых при хирургических вмешательствах применен клей сульфакрилат 36
2.1.4 Материал экспериментальных исследований 37
2.2 Методы исследования 37
2.2.1 Методы исследования у больных 37
2.2.2 Методы исследования в экспериментальных исследованиях 38
Глава 3. Диагностика и лечение детей со злокачественными новообразованиями 40
3.1 Результатыклинических лабораторных исследований при поступлении больных в стационар 40
3.2 Результаты биохимических исследований показателей гомеостаза при поступлении больных 42
3.3 Протоколы лечения опухолей 45
3.4 Осложнения ПХТ в процессе лечения детей 47
3.4.1 Гематологическая токсичность 48
3.4.2 Токсические эффекты на функциональные показатели печени и почек у детей 56
3.5. Результаты комплексного лечения детей со злокачественными новообразованиями за 10 лет (1996-2005 гг.) 60
3.6 Оптимизация методов диагностики злокачественных опухолей у детей 62
3.7 Заключение по главе 68
Глава 4. Изучение терапевтической эффективности местного лечения злокачественной опухоли новой композицией «сульфакрилат-адриамицин» в эксперименте 70
4.1 Идеология создания композиции «сульфакрилат-адриамицин» 70
4.2 Токсикологическая и морфологическая характеристика композиции «сульфакрилат-адриамицин» в эксперименте 77
4.2.1 Результаты исследования токсического действия адриамицина на гемопоэз и ткани в эксперименте 78
4.2.2 Определение высвобождения адриамицина из композиции «сульфакрилат-адриамицин» в физиологическом растворе 80
4.2.3 Изучение действия композиции «сульфакрилат-адриамицин» на организм животных в эксперименте . 86
4.2.4 Изучение местного противоопухолевого и общего действия композиции «сульфакрилат-адриамицин» на аденокарциному Льюиса на биологической модели у мышей 99
4.3 Применение клея сульфакрилат в клинике при хирургических операциях у детей со злокачественными опухолями 111
4.4 Заключение по главе 114
Обсуждение результатов исследования 115
Выводы 126
Практические рекомендации 127
Список литературы 128
- Диагностика и результаты лечения у детей со злокачественными новообразованиями
- Результаты биохимических исследований показателей гомеостаза при поступлении больных
- Определение высвобождения адриамицина из композиции «сульфакрилат-адриамицин» в физиологическом растворе
- Применение клея сульфакрилат в клинике при хирургических операциях у детей со злокачественными опухолями
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема лечения злокачественных новообразований у детей была и остается актуальной на всех этапах развития современной детской хирургии. Частота наиболее распространенных злокачественных опухолей от общего числа новообразований в детской онкологии составляет: нейробласто-ма - 7-11%, нефробластома - 7-11%, саркомы - 4-8% (Мень Т. X., Бондарь И. В., Федякова Ю. С, 2005). За последние годы эти цифры постоянно растут (Мера-бишвили В. М., 2006; Чиссов В. И., 2007; Аксель Е. М., Горбачева И. А., 2007).
Основными методами лечения злокачественных новообразований в настоящее время являются комбинированные и комплексные, включающие: хирургический, полихимиотерапия и лучевая терапия (Д Б. Корман, 2006). В связи с тем, что по-прежнему часто опухоли диагностируются в Ш и IY стадии, выполнение первичных радикальных операций становится невозможным. В этих случаях применяется химиотерапия для уменьшения размера опухоли и последующего хирургического лечения (Ашкрафт К. У, Холдер Т. М, 1999). Известно, что химиопрепараты обладают высокой токсичностью, это может привести к развитию выраженного токсикоза, угнетению функции костного мозга с нарушением гемопоэза.
Для снижения опухолевого токсикоза и уменьшения отрицательного воздействия химиопрепаратов на кроветворение предпрішимаются попытки создашгя новых, менее агрессивных лекарственных средств, в частности для местного воздействия на опухоль, внедряются методы вакцино- и лучевой терапии. Однако результаты лечения нельзя считать удовлетворительными. В экономически развитых странах злокачественные новообразования у детей в структуре смертности по-прежнему занимают одно из первых мест (Е. Dama [et al.], 2006).
Таким образом, в настоящее время актуальна разработка методов ранней диагностики злокачественных новообразований у детей, поиск новых вариантов применения химиопрепаратов, в том числе возможность их местного использования.
Цель исследования: улучшение результатов лечения детей со злокачественными новообразованиями путем местного применения биологической композиции «сульфакрилат» при хирургическом лечении опухолей.
Задачи исследования:
Провести анализ эффективности диагностики и лечения детей со злокачественными новообразованиями различной этиологии.
Изучить диагностическую и прогностическую информативность онкомар-керов для оптимизации ранней диагностики н оценки результатов лечения злокачественных новообразований у детей.
Создать лекарственную противоопухолевую композицию на основе биологического клея «сульфакрилат» для пролонгированной местной химиотерапии злокачественных новообразований, изучить ее эффективность на биологических моделях в норме и патологии.
Разработать показания для включения противоопухолевой композиции в комплексную програмлгу лечения детей со злокачественными опухолями.
Научная новизна. Показана диагностическая и прогностическая информативность альфа-фетопротеина и ракового эмбрионального антигена у детей со злокачественными опухолями.
Разработана лекарственная противоопухолевая композиция «сулъфакрилат-адриамицин» и доказана эффективность ее воздействия на опухоль (в эксперименте).
В эксперименте доказано, что биоклей «сульфакрилат» обладает антиметастатическим и тормозящим рост опухоли эффектом.
Разработаны показания для применения биологического клея в клинике при хирургическом лечении злокачественных опухолей у детей, начато его применение.
Практическая значимость. Повышение онкомаркеров (ОМ): альфа-фетопротеина более чем в 3 раза при поступлении больных в стационар (до 31,62±0,50 ед/мл) и ракового эмбрионального антигена (до 40,10 нг/мл) при опухолях разной морфологии, позволили использовать их для диагностики и прогноза течения заболевания.
Экспериментальное использование противоопухолевой композиции «суль-факрилат-адриамицин» и биологической композиции «сульфакрилат» показало антиметастатический эффект и торможение роста опухоли.
Разработаны показания для применения биологической композиции «сульфакрилат» в клинике при хирургическом лечении детей со злокачественными опухолями.
Положения, выносимые на защиту.
Определение онкомаркеров- альфа-фетопротеина и ракового эмбрионального антигена, позволяет поставить диагноз в более ранние сроки и прогнозировать результаты лечение злокачественного новообразования.
Лекарственная композиция «сульфакрилат-адриамицин» и биоклей «сульфакрилат» обладают антиметастатическим действием и тормозят рост опухоли в эксперименте на биологической модели.
Показаниями для использования биоклея «сульфакрилат» в клинике при местном лечении злокачественных опухолей у детей являются: обработка раневой поверхности при неполном удалении опухоли, введение в опухоль при частичном ее удалении, взятии биопсии неоперабельного злокачественного новообразования.
Внедрение в практику. Результаты исследований используются в клинической практике МУЗ «Новосибирской муниципальной детской клинической больнице скорой помощи Ш 3», включены в тематику проведения семинаров, практических занятий и чтения лекций на кафедре детской хирургии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава.
Апробация. Основные положения диссертации доложены на: научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (г. Новосибирск, 2000); конференции детских хирургов, посвященной 70-летию кафедры хирургических болезней де-
тского возраста РГМУ «Настоящее и будущее детской хирургии» (г. Москва, 2001); научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Новосибирск, 2002); конференции посвященной 70-летию НГМА (г. Новосибирск, 2005); IY Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии н детской хирургии» (г. Москва, 2005); научно-практической конференции, посвященной 45-летию детской хирургической службы г. Новокузнецка (г. Кемерово, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано семь работ, из них одна - в центральной печати (журнал из списка ВАК - ВНМТ г. Тула, - 2008г., - № 2).
Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 142 страницах. Работа состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 32 таблицами, 18 рисунками. Библиография включает 95 отечественных и 56 зарубежных источников.
Личный вклад автора. Автором обработан весь архивный материал, лично наблюдались и обследовались больные со злокачественными опухолями.
В экспериментах, проведенных совместно с сотрудниками ЦНИЛ НГМУ, научно-исследовательского института органической химии им. Ворожцова, института цитологии и генетики СО РАН автор принимал непосредственное участие - оперировал и выводил животных из эксперимента, забирал материал для исследования, проводил обработку полученных данных.
Материалы, представленные в диссертации, собраны, обработаны и проанализированы лично автором.
Диагностика и результаты лечения у детей со злокачественными новообразованиями
Злокачественные новообразования (ЗН) являются одним из определяющих факторов инвалидизации детского населения, влекут за собой необходимость решения обществом сложных психологических и экономических вопросов. Это обусловлено тяжестью заболевания, длительностью его течения, высокой стоимостью лечения, сложным комплексом сопутствующих психологических проблем.
В развитых странах доля ЗН в структуре детской смертности на протяжении последних десятилетий увеличилась за счет снижения удельного веса инфекционных болезней, детского травматизма и заболеваний, связанных с нарушением питания [91]. В 1960-1963 гг. относительный пятилетний показатель выживаемости у детей до 15 лет, больных злокачественными опухолями; составлял 28%, в 1977-1987 гг. — 67%. В этот период также отмечен рост показателей общей выживаемости при остром лимфобластном: лейкозе (73% против 94% ), опухоли Вильмса (33%) против 84%) и неходжкинской лимфоме (18% против 68%) [101]. В возрастной группе 1-14 лет ЗН - вторая по значимости (после несчастных случаев и отравлений) причина смерти детей [104]. По» большинству локализаций и форм рака показатели выживаемости детей в последние 30 лет существенно улучшились [72]. При наиболее распространенных солидных новообразованиях у детей в последние; годы по данным литературы ремиссии достигают 80-90%. В тоже время, вследствие позднего поступления больных, с запущенными опухолями, смертность в этих группах остается достаточно высокой до 30-60% [31, 51, 52, 65;78]v Существующие классификации нозологических форм ЗН опираются на весь возможный; набор признаков, включая клинические особенности, гистологическую; цитологическую и другие характеристики опухоли, их назначение — обеспечить максимально точную диагностику, необходимую для проведения конкретной терапии [95]. Первичный диагностический комплекс у детей со ЗН — это совокупность взаимосвязанных и взаимообусловленных макро-, микро- и хромосомно-генетических характеристик опухолевого процесса в организме пациента (Рис. 2) [59, 61]. При постановке диагноза ЗН в детском возрасте более 90% информации составляют визуализированные данные. Основами, современной диагностической радиологии в онкологии (лучевой диагностики) являются следующие физические явления: рентгеновские лучи (рентгеновские исследования); радиочастотное излучение (МРТ); радиоактивные изотопы, концентрирующиеся в определенных тканях (радионуклидная диагностика); высокочастотные лучи направленных ультразвуковых волн (УЗИ). Все технологии и методики визуализации с использованием рентгеновских лучей основываются на факте выраженного ослабления рентгеновских лучей различными тканями [43]. При рентгеновской .компьютерной томографии (РКТ) экспонируются только тонкие срезы ткани, что значительно превышает характеристики проекционных рентгеновских технологий. Технические разработки в области РКТ быстро меняются. В последние годы появились новейшие модификации: спиральная и многосрезовая РКТ. При использовании программируемых автоматических инъекторов осуществляется отображение различных фаз кровотока в исследуемой области (РКТ-ангиография), что, бесспорно, повысило диагностическую значимость и роль метода [84]. УЗИ - безвредный неинвазивный метод, который может дать достаточно информации об источнике опухоли, вовлечении лимфатических узлов и инвазии крупных сосудов. Появление в клинической практике цветных Doppler ультразвуковых аппаратов сделало этот метод высокоинформативным, особенно при выявлении инвазии сосудов при опухоли Вильмса и гепатобластоме [8, 15]. Ультразвуковая томография (УЗТ) развивается наиболее интенсивно среди всех лучевых методов радиологии. Однако, несмотря на совершенство современных ультразвуковых диагностических приборов, на получение качественного изображения оказывают отрицательное влияние газ, содержащийся в легких и кишечнике, костные структуры, жировая ткань и т.п. Вместе с тем техническое усовершенствование приборов открывает новые возможности. В настоящее время развитие новых технологий УЗТ идет по следующим основным направлениям: применение методик с использованием эффекта Доплера; интраоперационные ультразвуковые исследования; ультразвуковая лапаро- и торакоскопия: использование гибких зондов-катетеров для ультразвуковой эндоскопии; ультразвуковая томография с использованием контрастных препаратов.
МРТ - самый молодой из радиологических методов. Магнитные резонансные томографы могут создавать изображение сечений любой части тела. Ионизирующее излучение не используется, а воздух или кости не являются помехой при визуализации. МРТ позволяет наилучшим образом дифференцировать даже незначительное различие тканевых структур. К основным достоинствам МРТ следует отнести возможность получения масштабных изображение в любой произвольно определяемой плоскости, что повышает наглядность отображения патологических процессов в сложных анатомических областях и облегчает топическую диагностику [137].
Результаты биохимических исследований показателей гомеостаза при поступлении больных
Для определения состояния-общего гомеостаза, проведено исследование функциональных показателей печени и почек, как важнейших органов детоксикации (таблица 9).
Из функциональных проб печени снижен только альбумин во всех группах больных, колебания показателей других проб функции печени и почек в пределах нормы. Альбумин является чувствительным тестом функции печени и его снижение следует расценивать как признак опухолевого эндотоксикоза.
В таблице 10 представлены данные единичных наблюдений редко встречающихся опухолей. Так же как и при анализе гемограммы, наиболее тяжелый опухолевый токсикоз развился при гепатобластоме: гипопротеинемия, низкий показатель альбумина в сыворотке крови. Но и в других наблюдениях этой группы имеет место гипопротеинемия за счет снижения количества альбумина в сыворотке крови, а также снижение трансаминазной активности за счет падения функциональной способности печени.
Проведенный анализ позволил выявить наиболее значимые признаки опухолевого эндотоксикоза у детей со злокачественными новообразованиями. Довольно длительные компенсаторные возможности детского организма почти исключают субъективные жалобы, особенно у детей младшего возраста. Так в I стадии заболевания поступило лишь 2 больных с поверхностным, доступным для внешнего осмотра опухолевым процессом. II стадия является периодом дискомфорта в состоянии больного (слабость, вялость, нарушение аппетита и др.) - это очень важная стадия, когда применение современных методов исследования позволяет поставить, либо заподозрить правильный диагноз. III стадия — выраженны симптомы опухолевого эндотоксикоза с развитием полиорганной недостаточности на фоне роста и трансформации опухоли. IV стадия - это далеко зашедший опухолевый процесс с неблагоприятным прогнозом. Лабораторное обследование (в частности гемограмма) может приводить врача к неправильным оптимистичным выводам, так как, по нашим данным, эпицентром лабораторных изменений крови является ускорение СОЭ, которое не всегда воспринимается как грозный признак тяжелого заболевания, несмотря на изменение поведенческого статуса ребенка. Органы детоксикации (печень, почки) длительно справляются с эндотоксикозом, поэтому сигналом для врача должна служить гипоальбуминемия. Альбумин вырабатывается только печенью и является ее маркером при опухолевом эндотоксикозе. Опухолевый эндотоксикоз: I-II стадии - изменение поведения ребенка, снижение физической и психической активности. Гемограмма - ускорение СОЭ, гипоальбуминемия. III стадия - нарастание всех вышеуказанных симптомов, появление полиорганной недостаточности. IV стадия - потеряфезервных возможностей, неблагоприятный прогноз. Все наши данные свидетельствуют о необходимости поиска маркеров болезни в ранних сроках, до развития полиорганной недостаточности, срыва адаптации, метастазирования. Лечение пациентов проводилось согласно соответствующим протоколам. Основными оперативными методами были: радикальная операция, паллиативная операция, открытая биопсия опухоли (таблица 11). Всем больным либо перед операцией и/или после нее проводилась полихимиотерапия. Количество первичных радикальных операций составляет всего 41,3±6,1%. Второе место по частоте занимает открытая биопсия опухоли -34,8±6,0%. Частичное удаление опухоли произведено в Г5,2±4,9%. В трех наблюдениях при нефробластоме после проведения превентивной ПХТ удалось сделать радикальную операцию. Количество операций превышает количество больных на 4, так как у этих больных проводилась открытая биопсия до операции (3 детей с нефробластомой), либо в процессе проведения ПХТ из-за подозрения на рецидив опухоли. Если суммировать 2 первые группы операций (таблица 11), то радикальное лечение с удалением всей опухоли получили 22 больных, что даже несколько превышает общее количество наблюдений, то есть 52,4±6,2%. В основном это были дети с нефробластомой, поступившие во П-Ш стадии заболевания. Неблагоприятны результаты лечения больных с нейробластомой, у которых радикальная операция была проведена в 3 наблюдениях, у 10 детей с III стадией заболевания из-за прогрессирующего роста опухоли, связи ее с сосудами и другими жизненно важными структурами лечение ограничивалось либо резекцией опухоли, либо открытой биопсией. С противорецидивной целью после операции или превентивной для создания «операбельности» опухоли проводилась полихимиотерапия. У больных, где единственной операцией была открытая биопсия (III-IV стадии с метастазами) этот метод был основным. Для проведения ПХТ применялись следующие лекарственные препараты: 5-фторурацил 225 мг/м2 в сутки (длительные инфузии) Приведенные протоколы лечения агрессивны, требуют проведения параллельной интенсивной сопроводительной терапии, корригирующей гомеостаз организма. Для этого использовались стандартные программы инфузионной терапии, в состав которой входили, в зависимости от показателей, коллоидные и кристаллоидные растворы, витамины, иммунокорректоры и др. Мы наблюдали как местные, так и системные осложнения у детей, которые были относительно специфичными при использовании указанных выше схем химиотерапии. В качестве примера приведены осложнения, которые наблюдались в клинике при наиболее часто используемых препаратах. Винкристин. Нейротоксичность, алопеция, локальный некроз тканей. Адриамицин. Угнетение костного мозга, миокардиопатия, локальный некроз тканей, тошнота, рвота. Цисплатин. Нефротоксичность, понижение слуха, анорексия, тошнота, рвота. Этопозид. Панцитопения, нефротоксичность, потеря слуха, анорексия, тошнота, рвота, гипокальциемия. Определенное значение в плане высокого риска неблагоприятного исхода на фоне ПХТ имеет изучение гемограмм больных, функциональных показателей органов детоксикации (печень, почки) и иммунитета, которые описаны выше.
Для изучения состояния гемопоэза на фоне ПХТ, мы провели анализ гемограмм с ориентиром на степень снижения количества форменных элементов крови, изменения гемоглобина и СОЭ.
Определение высвобождения адриамицина из композиции «сульфакрилат-адриамицин» в физиологическом растворе
У 7 детей АФП оставался повышенным на пике апоптоза, один из пациентов умер. У двух больных уровень ОМ превышал 400,00 ед/мл на пике апоптоза. Один из них умер на фоне ПХТ (Т-клеточная лимфома), у второго (нейробластома шейного отдела) кратковременная ремиссия с неблагоприятным прогнозом.
Двое больных без злокачественных опухолей: отмечено повышение АФП при поступлении и в процессе течения послеоперационного периода. Таким образом, исследование уровня ОМ при различных нозологических формах опухолей показало избирательную диагностическую и прогностическую информативность РЭА - при саркоме Юинга во II стадии заболевания при интенсивной ПХТ. Наибольшую информативность, как в плане диагностики, так и прогноза имело исследование уровня АФП, который бол повышен у 10 из 12 больных со злокачественными опухолями при поступлении и у девяти на пике апоптоза при ПХТ. Четкой зависимости между стадией процесса и результатом терапии выявить не удалось. Результаты анализа информативности ОМ у детей со злокачественными опухолями показали клиническую значимость теста АФП. Можно высказать предположение об информативности РЭА в ранних стадиях диагностики и результативности ПХТ при костных опухолях. На основании проведенного исследования можно рекомендовать включение исследования онкомаркеров РЭА и АФП в комплекс диагностических и прогностических тестов в детской онкологии, в том числе в скрининговое обследования отдельных групп детского населения. В работе представлен анализ 42 больных в возрасте от 0 до 16 лет со злокачественными опухолями, который проводился по архивным данным Новосибирского областного онкогематологического центра и при непосредственном наблюдении и лечении больных в клинике детской хирургии. Преобладали дети младшей возрастной группы. По морфологии количественно лидировали нефро- и нейробластомы, мягкотканые и костные саркомы. Более 50% детей поступали с III стадией заболевания. Параклинические лабораторные методы позволили определить характер опухолевого эндотоксикоза, в частности гематологического, печеночного и почечного. Характеристика больных, у которых преобладала III стадия заболевания с клиническими признаками нарушения гомеостаза, вследствие опухолевого эндотоксикоза, свидетельствовала о неудовлетворительной первичной диагностике заболевания, несмотря на использование современных диагностических методов. Представлен анализ лечения детей со злокачественными новообразованиями, из которых 19 пациентов подверглись первичной радикальной операции, 16 раз произведена открытая биопсия, у троих больных опухоль была удалена после превентивной ПХТ. В семи наблюдениях удалось лишь частично удалить опухоль. Причина такого «половинного» радикализма была связана с поздней диагностикой заболевания. Все пациенты получали ПХТ на основании современных протоколов. Проведен анализ гематологической и органной цитотоксичности. Подробно проанализированы гематологические изменения у больных до и в период ПХТ. Более благоприятно выглядели показатели уровня функциональных проб печени и почек, которые связаны с особенностью детского организма длительно компенсировать полиорганную недостаточность с последующим быстрым неблагоприятным исходом вследствие прогрессирования опухолевого роста или появлением метастазов. Проведенный анализ свидетельствует о необходимости совершенствования ранней диагностики, методов патогенетического лечения и терапии «сопровождения». В целях оптимизации сроков поступления детей в стационар была проделана работа по изучению информативности онкомаркеров, которая мало изучена в детской онкологии. Выявлена диагностическая и прогностическая информативность показателей уровня АФП, который может быть с успехом использован как в доклинической, так и в клинической практике для выявления и прогноза онкозаболеваний у детей. Высказано предположение о целесообразности исследования РЭА для ранней диагностики костных опухолей и определения результативности ПХТ при этих новообразованиях.
Согласно результатам анализа собственных наблюдений и, данным литературы улучшение результатов лечения злокачественных новообразований возможно как при ранней диагностики патологии, так и при повышении эффективности лечения. Последнее может быть достигнуто радикализмом оперативных вмешательств, эффективной химиотерапией. Но эффективность полихимиотерапии пропорциональна ее токсичности, в частности гематологической токсичности, что требует дополнительной сопроводительной терапии.
Для исключения токсического воздействия ПХТ мы изучили возможность длительного (в течение месяца), постоянного воздействия цитотоксического препарата в сочетании с нетоксичным биогерметиком «сульфакрилатом», который при использовании в оперативной хирургии выполняет функции соединения тканей, в сочетании или без сочетания с наложением швов на рану, и рассасывается в течение 35-40 дней, оставляя рубец, не деформирующий раневые структуры. Воздействие «сульфакрилата» на ткани и его склеивающая активность подробно изучена и доказана в докторской диссертации Марченко В.Т., 2003, статьях и руководстве для врачей [33, 44, 45, 46, 58].
Применение клея сульфакрилат в клинике при хирургических операциях у детей со злокачественными опухолями
Несмотря на некоторые успехи в развитии теоретической и клинической онкологии проблема ранней диагностики злокачественных новообразований и эффективного лечения больных далека от решения. Неудовлетворительны результаты лечения опухолей в детском возрасте, так как сохраняется высокая летальность.
Целью нашего исследования был анализ традиционных и новых методов диагностики злокачественных опухолей у детей и разработка в эксперименте эффективного метода местного лечения на биологической модели аденокарциномы. Для достижения цели было сформировано 4 задачи.
В литературном обзоре изложены данные современного состояния представлений и клинических решений проблем онкологии злокачественных новообразований. В последние два десятилетия понимание природы опухолевого роста стало принимать более четкие формы. Наиболее значимыми теориями канцерогенеза в настоящее время являются генетическая, вирусная, иммунологическая, канцерогенная, гормонально-метаболическая.
Достаточно ясное представление о патогенезе новообразований сегодня имеет молекулярная биология, которая выделяет активирующие мутации в онкогенах; инактивирующие мутации в антионкогенах и геномную нестабильность. Злокачественные новообразования являются одним из определяющих факторов инвалидизации детского населения, влекут за собой необходимость решения обществом сложных экономических и психологических вопросов, что обусловлено тяжестью заболевания, длительностью течения, высокой стоимостью лечения и сложным комплексом сопутствующих проблем. По большинству локализаций и форм злокачественных новообразований за последние 30 лет показатели выживаемости детей все-таки улучшились, что связано с появлением методов точной визуальной диагностики, развитием специализированной службы, повышением эффективности методов оперативной и консервативной терапии;. Для ранней диагностики и мониторинга злокачественного заболевания в течение последних 10 лет в онкологии взрослых стали использоваться онкомаркеры; которые однако; еще не получили распространения в онкологии детского.возраста. Среди новых методов лечения злокачественных новообразований; можно выделить точечную терапию, аутогемохимиотерапию, использование моноклональных антител, генную терапию, регионарную (местную) химиотерапию; совершенствование оперативныхтехнологийш др; Несмотря на? развитие; терапевтической базы перед врачом в процессе: лечения: больного встают вопросы опухолевого токсикоза, проблемы апоптозш на фоне химиотерапии; организация терапии:сопровождения и другие.. Таким; образом, остается еще много? нерешенных проблем; особенно1 в разделах ранней диагностики и: агрессивнойполихимиотерапии; Нам представилось важным5 и реальным; изучение информативности онкомаркеров для диагностики;и прогноза в детской: онкологии и;создание из апробированных, медицинских препаратов композиции с депонированием цитостатика для проведения местного лечения.. Для получения подробной характеристики больных мы проанализировали, 42 наблюдения детей со злокачественными опухолями по архивным и текущим клиническим данным. Среди всех больных от 0 до 16 лет преобладали дети младшего возраста — 43,0%. Нозологические формы заболевания имели достаточно традиционный для детской хирургической онкологии характер: лидирующее место занимали нефро- и нейробластомы, мягкотканые и костные саркомы. Среди: единичных пациентов были больные с лимфомой (2 наблюдения); тератобластомой, гепатобластомой и аденокарциномою-по одному наблюдению. Для оценки стадии и распространенности патологического процесса мы использовали классификации международного противоракового союза. Распределение детей по стадиям свидетельствует о позднем поступлении и тяжести пациентов: 52,4±7,8% больных поступило в III стадии заболевания, 26,2±6,5% - IV стадии и только 16,7±5,7% - II стадия. С первой стадией заболевания поступило двое пациентов. Радикальному оперативному вмешательству подверглись при первичном поступлении в стационар 13 детей, после превентивной полихимиотерапии оперировано 3 больных. В 13 наблюдения оперативное лечение ограничилось биопсией опухоли. Изучение параклинических, в частности, лабораторных данных при поступлении в стационар выявило по статистическим суммарным данным ускоренную СОЭ при всех нозологических формах, умеренную анемизацию, при нормальных цифрах гемоглобина. В IV стадии заболевания отмечалась лейкопения, нейтрофилез и анемия гипохромного типа. Исследования функциональных проб печени и почек показало гипоальбуминемию, снижение трансаминазной активности печени в IV стадии заболевания. Все эти изменения являются постоянными показателями опухолевого токсикоза. Клиническая симптоматика выявила жалобы больных на дискомфорт во II стадии (слабость, вялость, нарушение аппетита и др.), III-IV стадии -выражены указанные выше симптомы эндотоксикоза с развитием полиорганной недостаточности. Вся эта симптоматика неспецифична, но может быть учтена квалифицированным педиатром и послужить поводом для целенаправленного обследования ребенка. Учитывая неспецифичность симптомов опухолевого эндотоксикоза на ранних стадиях, необходим поиск маркеров болезни именно в начале развития заболевания.
