Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Постинсультные когнитивные нарушения и их место в структуре сосудистых познавательных расстройств. возможности диагностики и лечения (обзор литературы) 12
1.1. Постинсультные когнитивные нарушения и их место в структуре сосудистых познавательных расстройств 12
1.2. Постинсультные когнитивные нарушения: определение, клинико-патогенетические варианты и их нейропсихологические особенности 14
1.3. Факторы, влияющие на развитие постинсультных когнитивных расстройств 18
1.4. Методы диагностики постинсультных когнитивных нарушений 20
1.5. Использование когнитивных вызванных потенциалов в оценке познавательных функций 23
1.6. Лечение постинсультных когнитивных расстройств 26
1.6.1. Ноотропная терапия с применением препарата М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон 27
1.6.2. Антихолинэстеразная терапия с использованием препарата ипидакрин 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика наблюдений 34
2.2. Методы исследования 35
2.3. Распределение пациентов в терапевтические группы и схемы проводимого лечения 43
2.4. Методы статистической обработки 45
2.5. Клиническая характеристика пациентов 45
Глава 3. Характеристика когнитивных функций пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 48
3.1 Клиническая характеристика пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 48
3.2 Характеристика когнитивных функций пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 49
3.3 Характеристика факторов, влияющих на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 56
3.4 Параметры когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 77
Глава 4. Характеристика изменений когнитвных функций пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта под влиянием ноотропной и антихолинэстеразной терапии 90
4.1 Характеристика когнитивных функций пациентов при втором исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 90
4.2 Характеристика когнитивных и аффективных функций, выраженности неврологического дефицита и адаптационных нарушений пациентов по группам терапии в начале исследования 102
4.3 Показатели когнитивных и аффективных функций, неврологических и адаптационных нарушений в процессе терапии у пациентов, принимавших плацебо 105
4.4 Влияние терапии препаратом М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 110
4.5 Влияние терапии препаратом ипидакрин на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 137
4.6 Изменение параметров когнитивных вызванных потенциалов на фоне терапии ипидакрином в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта 161
Глава 5. Заключение 166
Выводы 182
Практические рекомендации 183
Список литературы 184
Приложения 209
- Постинсультные когнитивные нарушения: определение, клинико-патогенетические варианты и их нейропсихологические особенности
- Характеристика когнитивных функций пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
- Параметры когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
- Влияние терапии препаратом М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
Введение к работе
Актуальность проблемы. Инсульт на протяжении многих лет остается важнейшей медико-социальной проблемой [Путилина М.В., 2011]. По данным ВОЗ, из числа лиц, выживших после инсульта, лишь половина сохраняет функциональную состоятельность [Commuing T., Brodtmann A., 2010]. Когнитивные нарушения различной степени тяжести возникают у значительного числа пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и замедляют процесс функционального восстановления, повышают риск повторного инсульта и летального исхода [Leys D., Pasquier F., 2007].
В восстановительном периоде инсульта возможен как регресс, так и существенное нарастание когнитивного дефицита [Pasi M. et al., 2012]. Однако сведения о клинических особенностях познавательных нарушений и факторах, влияющих на их развитие в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, остаются недостаточно изученными. Не существует надёжных прогностических признаков неполного восстановления когнитивного дефицита после первого ишемического инсульта. В ряде исследований показана информативность метода когнитивных вызванных потенциалов в диагностике деменций различной этиологии и оценке эффективности их терапии [Kimiskidis V.K., Papaliagkas V.T., 2012]. При этом остаются недостаточно изученными изменения когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, отсутствуют сведения о их сопряженности с регуляторными функциями и роли этого метода в прогнозировании состояния познавательной сферы.
В настоящее время не существует специфических рекомендации по ведению пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Общепризнанным направлением лечения является коррекция имеющихся сосудистых факторов риска. Эффективность холинергической терапии убедительно доказана при сосудистой деменции [Damaerschalck B.M., Winqerchuk D.M., 2007], однако её влияние на умеренные постинсультные когнитивные расстройства требует дальнейшего изучения. Действие ноотропных препаратов, широко применяемых в нашей стране при познавательных нарушениях сосудистого генеза, также нуждается в подтверждении в плацебо-контролируемых исследованиях. Особый интерес представляют собой возможности терапевтического воздействия на когнитивные нарушения в первые месяцы после инсульта, поскольку в данный временной промежуток возможно наиболее активное восстановление нарушенных функций. Раннее распознавание и коррекция постинсультных когнитивных расстройств способствуют более эффективной реабилитации и могут замедлить их отставленное прогрессирование [Erkinjuntti T., 2009] .
Цель исследования: изучить клинические особенности когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта и определить возможности восстановления познавательных функций под влиянием антихолинэстеразной и ноотропной терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить состояние когнитивной сферы и клинические особенности познавательных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
-
Выявить факторы, влияющие на выраженность и компенсацию познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
-
Изучить параметры когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта и сопоставить их с клиническими особенностями познавательных нарушений.
-
Оценить влияние ноотропной терапии с применением препарата N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) на когнитивные функций пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
-
Определить возможности компенсации познавательных расстройств и изменение параметров когнитивных вызванных потенциалов в результате антихолинэстеразной терапии с использованием препарата ипидакрин (нейромидин) в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
Научная новизна исследования. В результате комплексного изучения познавательных функций с использованием клинико-нейропсихологического исследования и метода когнитивных вызванных потенциалов выявлены особенности и гетерогенность когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
Определены клинические факторы (выраженность неврологического дефицита, левосторонняя локализация очага инсульта, низкий уровень образования пациентов, первичные мнестические расстройства), имеющие неблагоприятное прогностическое значение в отношении компенсации постинсультных когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.
Впервые выявлено увеличение латентных периодов компонентов N200 и P300 когнитивных вызванных потенциалов относительно возрастных норм в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта. Установлена сопряженность латентного периода P300 с состоянием регуляторных функций у данной категории пациентов.
Впервые показана клиническая эффективность препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и ипидакрин в коррекции когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.
Практическая значимость работы. На основании полученных в результате исследования данных показана необходимость когнитивного тестирования пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Определены клинические факторы, влияющие на недостаточную компенсацию постинсультных когнитивных нарушений у данной категории пациентов. Установлено, что методика когнитивных вызванных потенциалов может использоваться в комплексной диагностике познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Показано, что удлинение латентного периода Р300 более чем на 3 сигмы для нормативного возрастного значения является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления когнитивных функций через 3 месяца после инсульта. Показана целесообразность применения препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и ипидакрин для коррекции познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У пациентов в начале раннего восстановительного периода первого полушарного ишемического инсульта имеют место когнитивные нарушения различной степени тяжести, характеризующиеся в первую очередь расстройством регуляторных и нейродинамических процессов, а также нарушением зрительно-пространственных функций и кратковременной памяти. На состояние познавательной сферы в этот период оказывают влияние возраст, выраженность неврологического дефицита, локализация очага ишемии и уровень образования.
-
Увеличение латентности P300 относительно возрастной нормы сопряжено со снижением познавательных функций в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта. Удлинение латентности P300 на 3 сигмы для значений своего возраста и более в одном из центральных отведений, наряду с клиническими феноменами (когнитивное снижение до уровня деменции, первичные мнестические нарушения, возраст, тяжесть инсульта, левосторонняя локализация очага инсульта, низкий уровень образования), является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления когнитивных функций.
-
Применение препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон или ипидакрин в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта способствует выраженному улучшению когнитивных функций и повседневной активности пациентов.
Личный вклад диссертанта в исследование. Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Клиническое и нейропсихологическое обследование больных проводилось лично диссертантом на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России. Исследование когнитивных вызванных потенциалов на электронейромиографе Нейро-МВП с функциями регистрации вызванных потенциалов фирмы «Нейрософт» (г. Иваново) выполнено самостоятельно под руководством и контролем врачей-нейрофизиологов к.м.н. Селивохиной О.И. и к.м.н. Шиляевой Е.А. на базе консультативно-диагностического центра «Нейромед» и кабинета функциональной диагностики ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница».
Внедрение результатов работы в практику. Основные положения работы внедрены в лечебную работу ГБУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн», и в учебный процесс на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2009), конференции молодых ученых «Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы» (Пермь, 2010), 10-ой международной конференции «Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases» (Барселона, Испания, 2011), Российско-Французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011), межрегиональной научной сессии молодых ученых «Молодые ученые здравоохранению Урала» (Пермь, 2011), Республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Когнитивные способности и когнитивные нарушения» (Пермь, 2011), VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва 2012), 11-ой международной конференции «Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases» (Флоренция, Италия, 2013), научной сессии ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2012 и 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 123 отечественных и 108 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 73 таблицами, 17 рисунками и 2 клиническими примерами.
Исследование выполнялось на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина (заведующий – Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор А.А.Шутов) ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (ректор - Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор И.П. Корюкина). Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (регистрационный № 0120.0800816) и в проблемно-тематический план научно-исследовательских работ Научного совета по неврологии РФ на 2012 г. (№139).
Постинсультные когнитивные нарушения: определение, клинико-патогенетические варианты и их нейропсихологические особенности
Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) понимают любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, т. е. выявляются в первые 3 месяца после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздние ПИКН) [70]. Трехмесячный интервал введён в критериях сосудистой деменции NINDS-AIREN как одно из доказательств причинно-следственной связи между цереброваскулярным заболеванием и деменцией [122].
По распространенности когнитивного дефицита, возникающего после инсульта можно выделить:
фокальные (монофункциональные) когнитивные нарушения, связанные с очаговым поражением головного мозга и захватывающие только одну когнитивную функцию (афазия, амнезия, апраксия, агнозия);
множественные (системные) когнитивные нарушения разной степени выраженности (от лёгких когнитивных нарушений до сосудистой деменции).
Термин «постинсультные когнитивные нарушения» отражает лишь временную связь между острым нарушением мозгового кровообращения и развитием когнитивного дефицита и далеко не всегда предполагает причинно-следственную связь. Эпидемиологические наблюдения показывают, что ПИКН - гетерогенное состояние [181]. Можно выделить три основных клинико-патогенетических варианта ПИКН [53]:
когнитивные нарушения, развившиеся в результате единичного инсульта с поражением «стратегических» для когнитивных функций отделов головного мозга;
когнитивные нарушения как результат декомпенсации ранее существующего сосудистого поражения головного мозга;
когнитивные нарушения вследствие смешанного (сосудисто-дегенеративного) поражения головного мозга.
Когнитивные нарушения вследствие поражения «стратегических» для когнитивных функций отделов головного мозга являются наиболее редким вариантом ПИКН и встречаются, по данным исследований, не более чем в 5% случаев [20, 53, 63]. Для данного варианта ПИКН характерно монофазное течение: острое развитие когнитивного снижения с последующей стабилизацией или регрессом. Среди подобных «стратегических зон» в различных источниках упоминаются отделы головного мозга, входящие в бассейн передней и задней мозговых артерий (префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус), базальные ганглии (прежде всего хвостатое ядро, в меньшей степени - бледный шар), прилегающее белое вещество, а также область стыка затылочной, височной и теменной коры (особенно угловая извилина) [44, 181]. Нейропсихологический профиль в данном случае определяется локализацией инфаркта и относительно специфичен при поражении каждой из стратегических зон. Например, инсульт в теменно-височных отделах доминантного полушария по клинической картине может удивительно напоминать проявления болезни Альцгеймера (БА) [40, 119, 155, 222].
Когнитивные нарушения вследствие декоменсации ранее существующего диффузного или многоочагового сосудистого поражения головного мозга представляют собой наиболее распространенный клинико-патогенетический вариант ПИКН. Нейропсихологический профиль этого варианта ПИКН определяет расстройство «управляющих» функций в виде снижения скорости психических процессов, нарушения произвольного внимания, инертности при смене деятельности, персевераций или «застревания» на одном из этапов программы, импульсивности [85, 88, 207, 211, 223] Патофизиологической основой данного нейропсихологического дефекта является разобщение лобной коры, отвечающей за управление произвольной деятельностью, и других церебральных структур вследствие диффузного поражения белого вещества головного мозга, обусловленного хронической цереброваскулярной патологией [44, 52, 75, 90, 118].
Когнитивные нарушения вследствие смешанного поражения головного мозга составляют около 30% случаев ПИКН. В пользу сочетанного сосудисто-дегенеративного процесса свидетельствуют мнестические расстройства по гиппокампальному типу с нарушением свободного воспроизведения, узнавания запомненного материала и опосредованного запоминания, последующее прогрессирующее течение когнитивного дефекта, наличие церебрального атрофического процесса преимущественно височно-лимбических структур по данным нейровизуализации. [20, 21, 85]
Когнитивное снижение у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, нередко сочетается с эмоциональными нарушениями [39, 87, 208]. Постинсультная депрессия является самым частым аффективным расстройством и значительно ухудшает течение основного заболевания: снижает эффективность реабилитационных мероприятий, оказывает негативное влияние на течение сопутствующих соматических заболеваний, увеличивает риск развития повторного инсульта и смертность. [34, 98, 156, 200]. В различных исследованиях в зависимости от категории исследуемых больных (амбулаторные или стационарные), периода инсульта, методик оценки психического статуса и диагностических критериев частота постинсультной депрессии варьирует от 25 до 79% [87, 138, 206, 220]. В литературных источниках приводится множество противоречивых сведений о возможных факторах риска постинсультной депрессии, среди которых обсуждаются пол, возраст, локализация очага поражения головного мозга, преморбидный психиатрический статус, срок инсульта и др. Развитие депрессии возможно в ранние и в поздние сроки после инсульта, но большинство исследователей отмечают тенденцию к появлению постинсультной депрессии в позднем восстановительном периоде через 6-12 месяцев после инсульта [16, 34]. В ряде исследований показано, что расстройства настроения, в частности, депрессивные эпизоды в анамнезе, являются фактором риска возникновения постинсультной депрессии [220]. У авторов отсутствует однозначное мнение о связи локализации очага инсульта с развитием постинсультной депрессии. В некоторых работах такой связи не было установлено, часть исследований свидетельствуют о более частом появлении постинсультной депрессии при левополушарном поражении, другие исследования - при правополушарном поражении [98]. Некоторые авторы наблюдали влияние стороны поражения не на частоту постинсультной депрессии, а на её клинические проявления [137]. Для больных с очагами в левой лобной области были характерны раздражительность, тенденция к «катастрофической» реакции из-за трудностей выражения своих потребностей и чувств, для пациентов с очагами в правых теменных областях - апатия, отсутствие интереса к реабилитационными мероприятиями, психомоторная заторможенность. Большинство авторов на основании проведенного статистического анализа не выявили достоверного влияния возраста и пола пациента на возникновение депрессивных расстройств [199, 228], однако по данным некоторых работ депрессивные расстройства чаще выявляются у женщин и больных пожилого возраста [16, 58].
В большинстве случаев постинсультная депрессия представлена легкими или умеренными депрессивными расстройствами [16, 87]. В клинической картине обычно преобладают эмоциональные симптомы (угнетенное, подавленное настроение, сужение круга или полная утрата интересов, снижение самооценки и уверенности в себе, пессимистическое представление о будущем) [122]. Иногда соматические симптомы (снижение или потеря аппетита, расстройства сна, патологическая фиксация на неприятных физических ощущениях) выходят на первый план и формируют атипичную клиническую картину депрессии [56].
Почти всегда постинсультную депрессию сопровождают когнитивные симптомы (снижение памяти, внимания, концентрации, повышенная утомляемость при умственной работе). Взаимосвязь когнитивных и эмоциональных нарушений имеет сложный характер: с одной стороны, они могут быть параллельными проявлениями основного цереброваскулярного заболевания, с другой стороны, когнитивное снижение может быть следствием депрессии и имитировать деменцию («псевдодеменция»). Поэтому при исследовании когнитивных способностей больного важно учитывать его эмоциональное состояние [87, 100]. Помимо депрессии, у пациентов, перенесших инсульт, могут развиваться эмоциональная лабильность, апатия, тревога и др. [98].
Практически у всех больных с ПИКН наблюдается очаговая неврологическая симптоматика: гемипарезы, нарушения ходьбы, экстрапирамидные расстройства, псевдобульбарный синдром, тазовые нарушения [39, 108]. Сочетание двигательных и когнитивных расстройств приводит к социальной дезадаптации пациентов, перенесших инсульт
Характеристика когнитивных функций пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
При первом исследовании через месяц после инсульта жалобы со стороны когнитивной сферы у большинства больных отсутствовали: субъективное снижение памяти отмечал лишь 41 пациент (38,7%), нарушение концентрации внимания - 30 обследуемых (28,3%). Комплексное нейропсихологическое обследование позволило диагностировать лёгкие и умеренные когнитивные нарушения у большинства испытуемых. Деменции среди пациентов зарегистрировано не было. У 4 (3,8%) больных выраженность когнитивного снижения соответствовала уровню легкой деменции: необходимость в некоторой посторонней помощи или присмотре у этих пациентов определялась наличием не только двигательного, но и когнитивного дефицита. Однако согласно критериям МКБ-10, диагноз «деменция» может быть установлен лишь при сохранении выраженных когнитивных нарушений в течение не менее 6 месяцев [117].
Далее приведены данные нейропсихологического тестирования пациентов через месяц после ишемического инсульта (первое исследование). По результатам теста MMSE когнитивные нарушения были выявлены у 65 (61,4%) пациентов основной группы: у 50 (47,2%) больных зафиксированы умеренные когнитивные расстройства, у 15 (14,2%) - нарушения достигли уровня деменции (рис. 3.2). Лишь 6 (5,7%) пациентов основной группы набрали максимальный суммарный балл (30 баллов).
Таким образом, по результатам теста MMSE, у большинства больных имели место умеренные когнитивные расстройства.
Средний показатель теста MMSE у больных, перенесших ишемический инсульт, составил 26,52 ± 2,70 баллов и был достоверно (р = 0,0000) ниже результатов контрольной группы (28,71 ± 1,07 баллов). Зарегистрированы значимые различия с контрольной группой по следующим субтестам MMSE: «серийный счёт», «память», «речевые функции», «рисунок» (табл. 3.1).
Таким образом, при помощи скрининговой методики MMSE у большинства пациентов, перенесших ишемический инсульт, выявлено снижение общего уровня когнитивных функций, в первую очередь снижение концентрации внимания, повышение тормозимости следа памяти интерференцией, а также нарушение зрительно-пространственных и речевых функций.
По данным теста FAB когнитивные нарушения наблюдались у 88 (83,0%)) пациентов основной группы: умеренная лобная дисфункция отмечена у 56 (52,8%), деменция лобного типа - у 32 (30,2%) больных (рис. 3.2). Суммарный балл FAB имел максимальное значение только у 3 (2,8%) пациентов. Таким образом, в основной группе преобладали пациенты с умеренным расстройством фронтальных функций. Средний показатель FAB в основной группе составил 12,83 ± 2,90 баллов. Было зарегистрировано статистически значимое снижение, в сравнении с группой контроля, суммарного балла FAB и показателей следующих субтестов FAB: «концептуализация», «беглость речи», «динамический праксис», «усложненная реакция выбора» (табл. 3.2).
Таким образом, для больных через месяц после ишемического инсульта характерны дизрегуляторные расстройства в виде трудностей осмысления и поиска связи между понятиями, принадлежащими к одной семантической категории; нарушения контроля результата деятельности, повышения импульсивности, трудностей при удержании инструкции, торможении повторений, переходе с одного этапа деятельности на другой. Проведено ранжирование степени снижения суммарных баллов MMSE и FAB следующим образом: 1 - нет снижения, 2 - умеренное снижение, 3 -выраженное снижение. В результате сопоставления данных выявлено преимущественное снижение FAB у 47 больных, MMSE - у 9 обследуемых, сопоставимые показатели - у 50 испытуемых.
Средний показатель теста рисования часов в основной группе составил 8,96 ± 1,37 баллов и был достоверно ниже результатов контрольной группы, что отражало расстройство организации произвольной деятельности и зрительно-пространственные нарушения (табл. 3.3, рис. 3.3.).
Больные основной группы продемонстрировали достоверно более низкие, в сравнении с испытуемыми группы контроля, результаты тестов на семантическую (16,09 ± 6,31 слов) и фонетическую (7,82 ± 3,95 слов) вербальную беглость, что свидетельствовало о нарушении «управляющих функций», снижении психической скорости, семантической памяти и когнитивной гибкости, т.е. способности к переключению между субкатегориями (табл. 3.3).
Помимо этого у больных, перенесших инсульт, было зарегистрировано увеличение среднего времени (100,40 ± 47,63 сек) и времени лучшей попытки (87,78 ± 46,18 сек) выполнения теста на внимание (таблицы Шульте), в сравнении с испытуемыми группы контроля, что отражало снижение возможностей концентрации внимания (табл. 3.3).
По результатам теста повторения цифр в прямом порядке не было выявлено статистически значимых различий в основной (3,98 ±0,14 балла) и контрольной группах (4,00 ± 0,00 балла) (табл. 3.3). Однако средний показатель теста повторения цифр в обратном порядке у больных, перенесших инсульт, составил 3,28 ± 0,70 балла и был достоверно ниже результатов контрольной группы, что также свидетельствовало о нарушении функции внимания, снижении объёма кратковременной и оперативной памяти (табл. 3.3).
При первом исследовании средний результат теста «5 слов» был сопоставим с данными контрольной группы и составил 9,75 ± 0,79 баллов (табл. 3.3). Таким образом, для больных, перенесших инсульт, не характерны мнестические нарушения, связанные с поражением гиппокампа и глубинных отделов височных долей.
Однако необходимо отметить, что у 7 (6,6%) пациентов основной группы (5 мужчин и 2 женщины, средний возраст 65,00 ± 6,98 лет) результат теста «5 слов» составил менее 9 баллов, при этом наблюдалась неэффективность подсказок семантической категории при отсроченном воспроизведении слов. Такой тип мнестических нарушений отражает заинтересованность гиппокампа и глубинных отделов височных долей головного мозга и считается высоко специфичным для БА. Кроме того, у этих больных отмечено достоверное, в сравнении с пациентами, имевшими нормальный показатель теста «5 слов» ( 9 баллов), снижение результатов большинства других когнитивных тестов: MMSE (22,14 ± 4,30 и 26,83 ± 2,28 баллов соответственно, р = 0,0000), FAB (8,29 ± 3,30 и 13,15 ± 2,60 баллов соответственно, р = 0,0000), теста рисования часов (7,57 ± 1,28 и 9,06 ± 1,90 баллов соответственно, р = 0,0050), тестов на семантическую (9,43 ± 2,70 и 16,57 ± 6,24 баллов соответственно, р = 0,0034) и фонетическую (4,40 ± 2,51 и 8,00 ± 3,93 баллов соответственно, р = 0,0461) вербальную беглость, внимание [среднее время (157,86 ± 57,73 и 96,30 ± 44,39 баллов соответственно, р = 0,0007) и время лучшей попытки (151,86 ± 59,75 и 83,20 ± 41,81 баллов соответственно, р = 0,0001) выполнения задания] и теста повторения цифр в обратном порядке (2,33 ± 0,52 и 3,33 ± 0,67 баллов соответственно, р = 0,0005). Сочетание особого типа мнестических нарушений с выраженным расстройством управляющих и нейродинамических функций позволяет предположить смешанную сосудисто-нейродегенеративную природу когнитивных расстройств в этой группе из 7 пациентов.
По данным шкалы Спилбергера-Ханина в основой группе преобладали лица с умеренной реактивной (64,0%) и личностной (57,3%) тревожностью. Средние показатели шкалы были сопоставимы с данными контроля (табл. 3.3).
По результатам CES-D сниженный фон настроения или гипотимия (CES-D 19 баллов) отмечался у 13 (12,3%) больных через месяц после инсульта. Средний балл CES-D в основной группе составил 9,66 ± 7,62 баллов и был сопоставим с данными контроля (табл. 3.3).
Параметры когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
Исследование когнитивных вызванных потенциалов (КВП) было проведено у 31 больного (группа КВП) через месяц после ишемического инсульта. В группу регистрации КВП вошло 15 мужчин и 16 женщин. Средний возраст пациентов составил 58,23 ± 9,74 лет. Среди обследованных у 17 больных очаг ишемии локализовался в левом полушарии, у 14 - в правом. 6 пациентов имели неполное среднее, 11 - среднее, 10 - среднее специальное и 4 - высшее образование. Неврологический дефицит был сопоставим с показателями основной группы в целом и, по данным шкалы NIHSS, составил 4,52 ± 2,63 балла. Индекс Бартел также не имел статистически значимых различий с данными основной группы и достигал 96,77 ± 7,37 баллов (табл. 3.18). При оценке когнитивных функций и эмоциональной сферы было выявлено, что группа исследования КВП и основная группа были сопоставимы по всем показателям (табл. 3.18). Выраженное снижение фона настроения (CES-D 19 баллов) было зарегистрировано у 4 (12,9%) больных. В группе КВП, в сравнении с данными контроля, наблюдалось снижение средних показателей суммарного балла MMSE (р = 0,0002) и субтестов MMSE «серийный счёт» (3,71 ± 1,47 и 4,87 ± 0,34 соответственно; р = 0,0005), «речевые функции» (7,23 ± 1,02 и 7,74 ± 0,54 соответственно; р = 0,0333), «рисунок» (7,74 ± 0,54 и 0,87 ± 0,34 соответственно; р = 0,0213) (табл. 3.18); суммарного балла FAB (р = 0,0000) и субтестов FAB «концептуализация» (1,65 ± 1,23 и 2,77 ± 0,71 соответственно; р = 0,0001), «беглость речи» (1,55 ± 1,12 и 2,69 ± 0,68 соответственно; р = 0,0000), «динамический праксис» (1,48 ± 1,00 и 2,58 ± 0,58 соответственно; р = 0,0000), «усложненная реакция выбора» (2,10 ± 0,75 и 2,69 ± 0,55 соответственно; р = 0,0014) (табл. 3.18).
Также от показателей группы контроля значимо отличались результаты теста рисования часов (р = 0,0332), теста «5 слов» (р = 0,0298) за счёт отсроченного воспроизведения (р = 0,0192), теста на семантическую (р = 0,0024) и фонетическую вербальную беглость (р = 0,0000), теста на внимание (р = 0,0003) и теста повторения цифр в обратном порядке (р = 0,0044) (табл. 3.18). Таким образом, группа исследования КВП отражала основные характеристики когнитивного и эмоционального состояния, неврологического статуса и бытовой независимости пациентов основной группы. Отмечались аналогичные основной группе изменения в когнитивной сфере при сравнении с данными контроля: снижение интегральных показателей, нарушение регуляторных, нейродинамических, зрительно-пространственных функций.
Латентный период компонента N2 у пациентов группы КВП варьировал от 201 до 347 мс. Средние показатели латентности N2 статистически значимо превышали нормативное значение, рассчитанное для данной возрастной группы (221,54 ± 3,60 мс), и составили 266,45 ± 46,91 мс в левом центральном отведении (СЗ) и 262,45 ± 49,75 мс в правом центральном отведении (С4) (табл. 3.19). Удлинение латентного периода компонента N2 у больных, перенесших ишемический инсульт, свидетельствовало о затруднении процессов дифференцировки и опознания значимых стимулов.
Латентный период пика РЗ был представлен в диапазоне от 266 до 475 мс и в среднем составил 374,90 ± 49,99 мс в отведении СЗ и 376,29 ± 49,75 мс в отведении С4. Отмечалось статистически значимое увеличение средних показателей латентности РЗ в обоих отведениях, в сравнении с нормативным значением, рассчитанным для данной возрастной группы (354,15 ± 9,06 мс) (табл. 3.19). Удлинение латентного периода компонента РЗ в основной группе было связано с затруднением принятия решения, счёта значимых стимулов и удержания результата. Такие изменение параметров КВП, по данным литературы, отражают снижение когнитивных функций, в первую очередь внимания и объёма оперативной памяти.
Амплитуда РЗОО варьировала в пределах от 1,00 до 12,00 мкВ, средний показатель составил 6,71 ± 3,03 мкВ в отведении СЗ и 4,86 ± 2,66 мкВ в отведении С4, что было сопоставимо с нормативным значением, рассчитанным для данной возрастной группы (6,61 ± 0,81мкВ) (табл. 3.19).
Наблюдалась обратная связь между длительностью латентного периода РЗ в отведениях СЗ и С4 и суммарным баллом MMSE, субтестами MMSE «память» (R = - 0,42; р = 0,0172 и R = - 0,36; р = 0,0447 соответственно) и «речевые функции» (R = - 0,61; р = 0,0002 и R = - 0,58; р = 0,0006 соответственно); суммарным баллом FAB и субтестом FAB «беглость речи» (R = - 0,44; р = 0,0128 и R = - 0,46; р = 0,0088 соответственно), тестом на семантическую и фонетическую вербальную беглость (рис. 3.10). Помимо этого, была зарегистрирована прямая связь между результатами теста на внимание и латентностью РЗ в обоих центральных отведениях (рис. 3.10).
Длительность латентного периода РЗ в отведении СЗ коррелировала с результатами субтестов FAB «простая реакция выбора» (R = - 0,42; р = 0,0185) и «усложненная реакция выбора» (R = - 0,37; р = 0,0389) и личностной тревожностью (R = 0,39; р = 0,0472), а в отведении С4 - с показателями субтеста FAB «концептуализация» (R = - 0,39; р = 0,0288). Таким образом, нарастание латентного периода РЗ отражало увеличение когнитивного дефицита: снижение интегральных показателей, кратковременной памяти, речевых функций, регуляторных процессов, вербальной беглости, внимания. Корреляций между когнитивными функциями пациентов и средним значением амплитуды РЗ выявлено не было.
Длительность латентного периода N2 была связана с индексом Бартел (R = - 0,39; р = 0,0305) в отведении С4. Корреляций с результатами других когнитивных тестов не наблюдалось.
Таким образом, длительность латентного периода компонента РЗ была сопряжена с выраженностью снижения когнитивных функций: их интегрального показателя - суммарного балла MMSE, кратковременной памятью, речевыми функциями, регуляторными процессами, вербальной беглостью и вниманием. Увеличение длительности латентного периода компонента РЗ позволяет объективизировать когнитивный дефицит у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.
Выраженность неврологического дефицита. Результаты сопоставления латентных периодов компонентов N2 и РЗ у больных с разной тяжестью инсульта приведены в таблице 3.21. Статистически значимых различий в основных параметрах КВП между подгруппами больных с инсультом различной степени тяжести выявлено не было. Латентности N2 и РЗ не коррелировали с выраженностью неврологического дефицита (табл. 3.22). Это соответствовало и данным нейропсихологического исследования: в группе КВП не было выявлено влияния выраженности неврологического дефицита на состояние когнитивной сферы при первом исследовании.
Образование. Латентный период РЗ в обоих центральных отведениях и N2 в отведении СЗ у лиц с неполным средним образованием был статистически значимо увеличен, в сравнении с испытуемыми, имевшими более высокий уровень образования (среднее, среднее специальное и высшее) (табл. 3.26). Это соответствовало результатам неиропсихологического исследования: у лиц с неполным средним образованием средние показатели тестов MMSE (р = 0,0332), FAB (р = 0,0109) и теста «5 слов» (р = 0,0448) были достоверно ниже, чем у больных с более высоким уровнем образования. Основные параметры КВП и когнитивные функций пациентов в исследуемой группе не коррелировали с уровнем образования (табл. 3.27).
Локализация очага ишемии. Результаты сопоставления параметров КВП у больных с разной локализацией очага ишемии представлены в таблице 3.28. Из таблицы следует, что статистически значимых различий в средних значениях латентных периодов N2 и РЗ у больных с локализацией очага ишемии в правом и левом полушариях головного мозга выявлено не было. Однако при сопоставлении результатов когнитивного тестирования у больных с очагом ишемии в левом полушарии, в сравнении с пациентами с поражением правого полушария, выявлено более выраженное снижение лобных функций (11,24 ± 3,31 и 14,00 ± 2,66 соответственно; р = 0,0173), семантической (14,41 ± 5,41 и 18,64 ± 5,56 соответственно; р = 0,0408) и фонетической вербальной беглости (5,24 ± 2,70 и 9,36 ± 3,91 соответственно; р = 0,0017). При сравнении основных параметров КВП в пораженном и клинически интактном полушарии у больных с инсультом в левом каротидном бассейне достоверных различий отмечено не было (табл. 3.29). Межполушарных различий в латентных периодах N2, РЗ у больных с очагом ишемии в правом полушарии также не наблюдалось (табл. 3.30).
Влияние терапии препаратом М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта
На фоне применения препарата 1М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) наблюдалось уменьшение выраженности гемипареза, чувствительных нарушений, недостаточности черепных нервов и речевых расстройств, о чём свидетельствовало статистически значимое (р = 0,0001) снижение показателя NIHSS. Помимо этого, было отмечено достоверное (р = 0,0050) увеличение независимости пациентов в повседневной жизни по данным индекса Бартел (табл. 4.10).
При статистическом анализе связанных выборок в группе больных, получавших фенотропил (без разделения на подгруппы по дозам), на фоне лечения отмечено статистически значимое улучшение по основным нейропсихологическим показателям. Зарегистрировано достоверное (р = 0,0002) увеличение, в сравнении с исходным уровнем, суммарного балла MMSE и показателей следующих субтестов MMSE: «память» (р = 0,0029), «речевые функции» (р = 0,0227), «рисунок» (р = 0,0047). При этом исчезли достоверные различия с данными контрольной группы по результатам суммарного балла MMSE и субтестов MMSE «память» и «рисунок». Средние баллы субтестов MMSE «ориентировка во времени», «ориентировка в пространстве» и «восприятие» не изменились в процессе терапии, вероятно, потому что были изначально высокими и не имели достоверных различий с контрольной группой. Не отмечено статистически значимого улучшения, в сравнении с первым исследованием, данных субтеста MMSE «серийный счёт», вследствие чего сохранялись достоверные различия с группой контроля (табл. 4.8).
Таким образом, на фоне терапии фенотропилом отмечено статистически значимое улучшение суммарного балла MMSE -интегрального показателя, характеризующего выраженность когнитивных нарушений исследованных больных. При этом суммарный показатель MMSE у больных, перенесших инсульт, приблизился к значению контрольной группы, вследствие чего достоверные различия между группами исчезли. Наблюдалась статистически значимая положительная динамика мнестических, речевых и зрительно-пространственных функций. Зарегистрировано отсутствие статистически достоверной положительной динамики в процессе терапии и стойкое снижение, в сравнении с контрольной группой, результатов субтеста MMSE «серийный счёт», отражающего процессы создания и реализации программы, внимания и кратковременной памяти.
Также на фоне лечения в терапевтической группе 1 отмечено статистически значимое (р = 0,0000) улучшение, в сравнении с исходным уровнем, суммарного балла FAB и следующих субтестов FAB: «концептуализация» (р = 0,0000), «динамический праксис» (р = 0,0000), «простая реакция выбора» (р = 0,0006). Не наблюдалось достоверного увеличения, в сравнении с первым исследованием, результатов субтестов FAB «беглость речи» и «усложненная реакция выбора». Однако положительная динамика показателей этих субтестов выражалась в исчезновении статистически значимых различий с группой контроля. Результат субтеста FAB «хватательный рефлекс» имел максимально возможное значение и совпадал с данными группы контроля при первом и повторном исследованиях (табл. 4.9).
Таким образом, на фоне применения фенотропила отмечена статистически достоверная положительная динамика интегрального показателя FAB, характеризующего состояние лобных функций. Зарегистрировано значимое улучшение результатов субтестов FAB, связанных с процессами осмысления и поиска связи между понятиями одной семантической категории; программирования серии движений; контроля результата деятельности; устойчивости к интерференции. При этом суммарный балл FAB и результаты всех субтестов FAB у исследованных пациентов и лиц без инсульта в анамнезе стали сопоставимы.
В процессе терапии отмечено статистически значимое улучшение результатов теста рисования часов (р = 0,0367) (табл. 4.10). Статистически достоверных изменений показателей теста «5 слов», в сравнении с первым исследованием, выявлено не было, что может быть объяснено нормальными показателями ассоциативной памяти у больных уже при первом исследовании (табл. 4.10). На фоне применения фенотропила зарегистрирована статистически значимая (р = 0,0032) положительная динамика показателя семантической вербальной беглости, что привело к исчезновению достоверных различий с результатами контрольной группы при втором исследовании (табл. 4.10). Однако статистически значимого улучшения результатов теста на фонетическую вербальную беглость не наблюдалось (табл. 4.10). Также в процессе терапии не отмечено достоверного улучшения функции внимания (табл. 4.10). По окончании курса терапии сохранялось статистически значимое снижение показателей фонетической вербальной беглости (р = 0,0256) и внимания [среднего (р = 0,0013) и лучшего (р = 0,0080) времени выполнения теста], в сравнении с данными группы контроля (табл. 4.10). Показатели тестов повторения цифр в прямом и обратном порядке не изменились в процессе терапии, вероятно, потому что имели исходно высокое значение и не отличались от результатов контрольной группы при первом и втором исследованиях (табл. 4.10). Также не было отмечено изменений в состоянии эмоциональной сферы больных: показатели CES-D, реактивной и личностной тревожности соответствовали данным контроля до начала и после окончания курса терапии (табл. 4.10).
Таким образом, в процессе лечения препаратом фенотропил отмечено статистически значимое улучшение зрительно-пространственной функции и категориальной речевой беглости, которая в большей мере отражает состояние семантической памяти и психическую скорость. Не изменились показатели теста «5 слов», вероятно, в связи с исходным отсутствием нарушений ассоциативной памяти. Не выявлено положительной динамики тестов повторения цифр в прямом и обратном порядке, характеризующих процессы внимания и кратковременной памяти. Зарегистрировано стойкое снижение внимания и фонетической вербальной беглости, отражающей, в первую очередь, состояние управляющих функций, без достоверного улучшения на фоне терапии. Не было отмечено изменений в состоянии эмоциональной сферы больных. Наблюдались статистически значимые уменьшение выраженности неврологического дефицита и нарастание бытовой независимости пациентов.
Клинический пример 1. Больной К., 64года, среднее образование, слесарь-сантехник, в настоящее время на пенсии.
1 исследование. За месяц до обследования перенёс ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии. В остром периоде ишемического инсульта отмечалась слабость и онемение в левых конечностях, снижение чувствительности в левой половине лица. В течение 5 лет наблюдается у терапевта с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения II функциональный класс». Неуточнённое время (не менее 10 лет) страдает артериальной гипертензией с максимальными подъемами АД до 170/100 мм рт. ст. Антигипертензивные препараты принимает эпизодически.
Предъявляет жалобы на онемение в левых конечностях. После перенесённого инсульта отмечает снижение памяти, трудности сосредоточения, быструю утомляемость при умственной работе. Пациент полностью самостоятелен (индекс Бартел - 100 баллов), корректно рассказывает анамнез.
Неврологический статус. Правильно ориентирован в месте и времени. Псевдобульбарный синдром: речь дизартрична, вызываются рефлексы орального автоматизма. Легкий левосторонний центральный гемипарез со снижением мышечной силы в конечностях до 4 баллов. Сухожильные рефлексы S D, оживлены. Патологических стопных рефлексов нет. Левосторонняя гемигипестезия. Результат шкалы NIHSS составил 2 балла (лёгкий инсульт).
Когнитивное тестирование: MMSE - 27 баллов (умеренные когнитивные расстройства). Дважды ошибся в серийном счёте, не вспомнил одно слово из трех. FAB - 14 баллов (умеренная лобная дисфункция). Затруднения при выполнении следующих заданий: «концептуализация», «беглость речи», «динамический праксис», «усложнённая реакция выбора». Тест рисования часов - 9 баллов (незначительные неточности в расположении стрелок). Тест «5 слов» - 10 баллов. Снижение фонетической вербальной беглости (8 слов) более выраженное, чем уменьшение семантической вербальной беглости (15 слов). Нарушение внимания (таблицы Шульте - 61, 68 и 65 секунд). Тест повторения цифр в прямом и обратном порядке — 4 и 3 балла соответственно. Шкала Спилбергера: умеренная реактивная (42 балла) и высокая личностная (56 баллов) тревожность. CES-D - 7 баллов.
МРТ головного мозга: признаки острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне правой СМА. Визуализируются многочисленные перивентрикулярные разнокалиберные очаги демиелинизации, лакунарные кисты с ободком глиоза в семиовальных центрах, линейные зоны лейкоареоза. Умеренная диффузная церебральная атрофия.
