Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Интенсивная деятельность человека на современном этапе развития науки, техники и технологии привела к появлению в биосфере громадных масс химических, токсических веществ, которые в разной степени обладают биологической активностью. Это в полной мере относится и к неизученным r биологическом отношении соединениям, которые широко используются а различных отраслях народного хозяйства, в частности, таким как: фосфорсодержащие, азотсодержащие поверхностно-активные вещества (ПАВ), а также детергенты, полученные на основе оксиэтилированных алкилфенолов, изононилфенолов и гликолей. В существующей научной литературе нет сведений о потенциальной опасности и биологической активности новых групп ПАВ для теплокровных животных и биосферы в целом.
Изучение влияния веществ на метаболические и обменные процессы в организме является необходимым условием обоснования безвредных уровней содержания их в объектах окружающей и производственной среды, в том числе, воде водоемов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения.
Детергенты по масштабам производства и ассортименту выпускаемой на их основе продукции занимают первое место з мире и СНГ среди других классов химических соединений (Л.А.Бондарепко, 1995).
Широкий контакт населения с ПАВ ставит задачу своевременного обоснования донозологяческих критериев ранних проявлений биологического действия детергентов и оперативного контроля за состоянием здоровья населения. Решение этих вопросов требует глубокого изучения биотрансформации,
ТОКСККОКИКеТИКИ И бнОХИМИЧеСКИХ МеХаНИЗМОВ, ЛежаЩИХ В ОСНОВе (ЬопМИПОВіШИЯ
структурно-метаболических нарушений. Исходя из этого, актуальным являлось изучение функционального состояния биологических мембран, монооксигеназной системы, свободнорадикального перекисного окисления липидов, рецепторного аппарата клеточных структур, нейрогуморатьной регуляции, биоэнергетики, окислительного фосфорилирования. Большие объемы и широкое внедрение в производство и быт ПАВ ставят важную задачу своевременной экспресс-оценки биологической активности и опасности новых групп детергентов.
Актуальность исследований подчеркивается также тем, что они выполнены по проблеме «Биохимия и патохимия обмена веществ, механизмы их регуляции и медицинская энзимологая» в рамках комплексной государственной программы 0.10.04. (№ государственной регистрации 01860021125) и программы ПСНТ-020 «Новые химические материалы».
Вышесказанное обосновывает актуальность изучения биохимических механизмов формирования структурно-метаболических нарушений при действии на организм детергентов и определение их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы явилось обоснование биохимических механизмов формирования структурно-метаболических нарушений при действии на организм поверхностно-активных веществ и определение прогноза потенциальной опасности их для человека и окружающей среды.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Изучить биологическую активность фосфорсодержащих, азотсодержащих
ПАВ, а также детергентов, полученных на ccnose окснэтилированных
алкилфенолов, изононилфенолов и гликолей в условиях острого и подострого
экспериментов на клеточном, тканевом и организменном уровнях.
2. Исследовать структурно-функциональную организацию биологических
мембран, интенсивность свободнорадикальных процессов и состояние
антиоксидантной системы под воздействием ПАВ в хроническом опыте.
3. Изучить биохимические механизмы формирования структурно-
метаболических нарушений в организме при хроническом поступлении ПАВ, их
биотрансформацию, токсикодинамику и токсикокинетику с учетом влияния
детергентов на иммунобиологическую реактивность, генеративную функцию и
генетический аппарат.
4. Разработать на основании многомерного статистического анализа
математическую модель прогноза острой и хронической биологической
активности детергентов в зависимости от их физико-химических констант.
5. Обосновать концептуальную модель механизма биологического действия
ПАВ и структурно-метаболические эффекты с использованием данных,
полученных на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном,
СИСТеМКОМ И ОрґаКИЗмеНЯОАЇ урОБНЯХ,
V/, І^ЮІУЮПАіД ГХ VI/WUWUU1U *VV/i»HlVl^ivN* tlltYVUkHUllll'JtUUt iijiu.vjjI.iMij/iiu
донозологических показателей ранней диагностики свободнорадакальной патологии у рабочих производств ПАВ и синтетических моющих средств (CMC) при мониторной оценки состояния здоровья и определении биологической активности детергентов в эксперименте и натурных исследованиях.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые проведен комплексный сравнительный анализ биологической активности новых групп детергентов на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном и популяционном уровнях.
Получены новые экспериментальные результаты, объясняющие механизм биотрансформации поверхностно-активных веществ в монооксигеназной системе печени.
Определены метаболиты биологического окисления ПАВ в организме и показана их роль в развитии структурно-метаболических нарушений органов и тканей. В работе обоснованы биохимические механизмы токсикодинамики и токсикокинетики детергентов.
Впервые, на различных уровнях структурно-функциональной организации биологических объектов с использованием системного подхода, изучено влияние веществ на белковый, жировой и углеводный обмен, интенсивность свободнорадикальных процессов, антиоксидантную систему, окислительное фосфорилирование, биоэнергетику, структуру биологических мембран, рецепторное звено, внутриклеточную медиацию, гормональный статус, пул свободных плазменных аминокислот, фонд микро- и макроэлементов. Установлены биохимические механизмы развития свсбоднорадикальной патологии под влиянием ПАВ и определена ее роль в формировании вторичных нарушений со стороны органов, систем и функций организма. Выявлены ключевые звенья нарушения метаболизма, лежащие в основе возникновения тканевой гипоксии, отдаленных эффектов, подавления клеточного и гуморального иммунитета.
Впервые, на большом фактическом материале установлено, что детергенты, а также метаболиты их биотрансформации, биологаческого окисления, способны модулировать в организме развитие радиомиметических эффектов и выступать в роли имиттеров радиотоксинов, что имеет важное научное значение при составлении прогноза потенциальной опасности ПАВ для человека и окружающей среды. В работе раскрыты структурно-метаболические нарушения в организме и обоснована концептуальная модель механизма биологического действия детергентов.
Впервые, с помощью многомерного статистического анализа выявлены количественные корреляционно-регрессионные зависимости между дискрипторами физико-химических параметров детергентов и биолопгаескои активностью н остром и хроническом опытах, что позволило разработать на их основе математическую модель прогноза биологической активности и опасности вновь синтезируемых и внедряемых ПАВ в народное хозяйство. Установлены ведущие физико-химические константы, определяющие биологическую активность молекулы ПАВ, которыми являются гидрофобные радикалы, гидрофильные группы, сила межмолекулярных и внутримолекулярных связей. Доказано, что полное биологическое окисление азот- и фосфорсодержащих детергентов делает эти вещества более токсичными и подтверждает их мембранотропное действие. Установлено, что разработанная модель прогноза острой и хронической биологической активности тесно связана с механизмом окисления, нейтрализации и выведения ПАВ из организма.
Впервые, результаты проведенных комплексных исследований позволили
формулировать глубокое и всестороннее представление о влиянии ПАВ на
метаболические процессы, оценить потенциальную их опасность для человека и
эбосновать критериально-значимые диагностические показатели,
сарактеризующие наличие в организме свободнорадикальной патологии, которая івляется ведущей з формировании радиомиметических эффектов.
Доказано, что информативные высокочувствительные биофизические методы - биохемилюминесценция, фосфоресценция, электрокинетические
свойства ядер клеток буккального эпителия, дают возможность судить о степени нарушения гомеостаза, регистрировать первичные процессы, происходящие на молекулярном уровне в биологических мембранах и скорость старения организма.
Впервые, обосновано применение методов биохемилюминесценции, фосфоресценции, электроотрицательности клеточных ядер в мониторной оценки влияния окружающей среды на формирование радиомиметических эффектов у рабочих производств ПАВ и CMC.
Политропный, мембраноповреждающий характер биологического действия ПАВ позволил обосновать коэффициенты надежности Государственных нормативов.
заключается в том, что результаты исследований были использованы для разработки 24 гигиенических нормативов в качестве предельно допустимых концентраций ПАВ в воде водоемов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения (СанПиН № 4630-88, МЗ СССР, М. - 1988; ГН 2.1.5.690-98). Материалы исследований лапши отражение при составлении и подготовке «Методических рекомендаций по оборудованию, устройству и содержанию производств ПАВ и CMC» (утв. мин. нефтехимической промышленности СССР 12 ноября 1990 г.), «Методических рекомендаций по санитарной охране водоемов от загрязнения сточными водами, содержащими ПАВ» (1999 г.).
Результаты работы положены в основу обоснования технико-экономических расчетов перепрофилирования производства тетрагидрофуранов на Киришском биохимзаводе Ленинградской области и Шсбекинсксм химзаводе Белгородской области.
Сведения, касающиеся механизма биологическою дейсгвия ПАВ, использовались при составлении комплексных лечебно-оздоровительных мероприятий на ПО «Капролактам» г. Дзержинск, НПО «Нижнекамскнефтехим» г. Нижнекамск, НПО «Полимерсинтез» г. Владимир, НПО «Синтез ПАВ» г. Шебекино Россия и ПО «Химпром» г. Первомайск Харьковской области.
Критериально-значимые информативные показатели, характеризующие наличие в организме свободнорадикальной патологии, были использованы в качестве мониторных тестов определения скорости старения организма и интенсивности СРО липидов у рабочих основных профессиональных групп производств ПАВ и CMC, а также для оценки состояния здоровья населения и определения факторов риска.
Исследования по изучению биохимических механизмов структурно-метаболических нарушений под влиянием детергентов были положены в основу разработки метаболически-адаптированного профилактического питания рабочих, имеющего антирадикальную направленность.
Математическая модель прогноза острой и хронической биологической активности детергентов нашла применение при обосновании гигиенических
нормативов безвредных уровней содержания детергентов в воде водоемов, а также в условиях экспресс-оценки биологической активности новых групп ПАВ.
По методическим приемам, используемым в диссертации, получено 7 патентов и изобретений: «Способ определения кожно-резорбтивного действия химических веществ», № 1755199 А1 от 15.08.92; «Устройство для регистрации при комнатной температуре люминесценции биологических мембран», N 203140 С1 от 20.03.95 г.; «Способ лечения ожогов при многофакторном повреждении», № 8273 А от 29.03.96 г.; «Слособ-прогнозирования сепсиса у ожоговых больных», N 8272 А от 29.03.96 г.; «Способ лечения интоксикаций», JVa 8296 А от 29.03.96 г.; «Способ оценки состояния больных на ишемяческий инсульт головного мозга» № 8271 А от 29.03.96; «Способ прогнозирования биологической активности простых полиэфиров», № 8474 А от 6.03.97 г.
Внедрения подтверждены санитарными правилами и нормами, Государственными нормативами, методическими рекомендациями, указаниями, актами и справками о внедрении.
