Введение к работе
Актуальность темы. Введение этанола в организм животных и человека сопровокдается нарушением гормонообразующей функции семенников (Badr P.M. et al.1977; Eriksson С.J.P. et al., 1983). Если при однократном введении это состояние носит транзигорішй характер, то в заключительных стадиях хронической интоксикации развивается алкогольный гипогонадизм со всеми характерными проявлениями - атрофией гонад, нарушением сперматогенеза, бесплодием, феминизацией, импотенцией (Van ТМеГ D.H., 1975). Злоупотребление алкоголем, принимащее все Солее широкомасштабный характер, обусловливает необходимость изучения механизмов гонадоток-сичности этанола и поиска эффективных средств ее профилактики и коррекции.
В какой-то мере, действие этилового спирта обусловлено его нейрохимическими и нейроэндокринными эффектами, приводящими к сншкению тропной стимуляции клеток Лейдига (Cicero Г.J. et aL.,1977; Cicero T.J. et aL.,1979). Показано, однако, что индуцируемое этанолом угнетение биосинтеза тестостерона отмечается, также, в системах 1л rltro - в препаратах макросомі культуре клеток Лейдига, в модели перфузируемого органа (Cobb C.F. et al.,1980; Gordon G.G. "etaP. ,.1980 )^ Это доказывает наличие собственной активности у данного соединения 1л situ. В качестве возможных механизмов обсуждается роль изменения окислительно-восстановительного потенциала клеток семенников (Cicero T.J. et al.,1983), прямого повревдащего действия этанола и продукта его метаболизма - ацетальдегида - на ферменты стероидогенеза (Andersaon S.H.G..1986).
В то же время, известно, что введение этанола усиливает образование свободных радикалов и процессы п&рекисного окисления липидов (ПОЛ) в печени и ряде других органов (ТаМпо Т. et al.,1988; liujdot U. et al.,1986). Считается .что эффект обусловлен не этанолом, который проявляет антиоксид'антные свойства, а продуктами его окисления, один из механизмов образования которых состоит в функционировании микросомальной этанолокислящой системы. Недавно, наличие последней было показано в клетках Лейдига (Иигопо В.P. et al., 1987). Входящий в ев состав цитохром P^gg чрезвычайно эффективен в индукции НАДФ-зависимого ГОЛ (Georglon М. et aL.,1987). Это означает, что образование свооодно-радикалышх продуктов может интенсифицироваться в клеточном компартменге, где осуществляются конечные этапы биосинтеза тес-
тостерона. Известно, что эти продукты могут угнетать биосинтез гормона (Tyopponen J.Г.,1987). В то же время, свсбодно-радикялыше продукты вовлечены в нормальный каталитический акт и регуляцию активности ряда ферментов стероидогенеза (Georgian Ї. et al.,1987). Поэтому, логично допустить, что всякое изменение скорости этих процессов, может приводить к нарушению образования стероидов.
Таким образом, изучение взаимоотношений процессов биосинтеза тестостерона и переписного окисления липидов при алкогольной интоксикации перспективны в плане поиска механизма повреждения етанолом гормонообразующей функция семенников.
Цель работы. Целью настоящего исследования являлся анализ состояния ПОЛ при алкогольной интоксикации в семенниках и оценка его роли, как возможного фактора, опосредующего угнетение биосинтеза тестостерона этанолом.
Основными задачами работа были:
изучение влияния острой и хронической алкогольной интоксикации на функциональную активность семенников и процессы ПОЛ;
исследование влияния индукции перекисного окисления липидов на биосинтев стероидных гормонов в организме крыс;
изучение взаимоотношений процессов биосинтеза тестостерона и перекисного окисления липидов в модельных системах In Yltro;
изучение влияния витаминов А и Е, обладающих антиоксидантами свойствами, на показатели функциональной активности семенников при алкогольной интоксикации.
Научная новизна. 6 работе впервые проведено комплексное изучение особенностей биосинтеза тестостерона при алкогольной интоксикации. Установлено, что наиболее чувствительным к действию этанола этапом является превращение Зр-ОН-Б-бн- стероидов в З-оксо-4-ен-староида, катализируемое ЭР- гкдроксистероиддчгидро-ґеназой\изсмеразой (К.Ф. 5.3.3.1.). Продемонстрировано, что этот феномен обусловлен скорее изменением структуры формонта. или РГО лилидного окружения,чем смещением при окксл-ипш этанола ооотпо-иенмн ІЩ'ШЛ'И.
Впервые охарактеризованы особенности перекисного окисления липидов при острой и хронической алкогольной интоксикации. Спектр формирующихся нарушений сопоставлен со сдвигами в реакциях стероидогенеза. Выявленные закономерности проверены в модельных ситуациях Ln vitro. Это позволило впервые сформулировать тезис о том, что индукция ПОЛ при алкогольной интоксикации является одним из факторов, обусловливаидих угнетение биосинтеза тестостерона.
Практическая значимость. Получены новые сведения, расан-ряпцие существующие представления о состоянии регуляции биосинтеза тестостерона в организме вквотшх н механизме гонадотокси-ческого действия этанола.
Выяснение роли перекисного окисления липидов в механизма ингибирущего действия этанола на стероидогенва позволяет целенаправленно подойти к поиску способов профилактики и коррекции алкогольного гипогонадизма. В основу могут лечь .полученные сведения об особенностях действия на фона алкогольной интоксикации природных антиоксидантов - витаминов А а Е.
Разработана эффективная хршатографическвя система разделения интермедиатов стероидогенеза, что носат быть использовано в практике биохимических исследований для изучения отдельных стадий этого процесса в семешшках.
Основные ПОЛ02Є1ИЯ, Еыносшше на защиту.
1. Острая и хроническая алкогольная интоксшшция у крыс
приводит к нарушении биосинтеза тестостерона.
2. Наиболее чувствитолышм к действии этанола в і адом
является превращение 3(3-СН-5-ен-стероидов и З-оксо-4-ен-
стероиды, катализируемое За- гидроксистероиддегидрогеназой/
изсмеразой.
-
Введение этанола в орі анизм крас усиливает перекпсное окисление лшшдов в семенниках.
-
Индукция ПОЛ при алкогольной интоксикации является одним из факторов в механизме угнетения биосинтеза тестостерона.
Апробация работы. Материалы диссертации били представлены я обсуждены на 7-ой Гродненской областной конференции молодых ученых и специалистов "Молодежь и научнотехнический прогресс"
(Гродно, 1990), Всесоюзной конвенции "Клиническая витаминология" (Москва, 1991). Международной конференции, посвященной 35-летию Гродненского медицинского института (Гродно, 1993), совместных заседаниях лабораторий Института биохимии АН Беларуси и кафедры биохимии Гродненского государственного медицинского института (1992, 1993).
Публикации. По томе диссертации опубликовано 6 работ.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, изложения результатов и их обсукдения, списка литературы (216 источников) Работа излокона на 232 страницах текста, илгоострирована 23 pj сунками, содержит 8 таблиц.
