Введение к работе
Актуальность п^оодсмы: j; смечи с и п\ гг', іиак гика заболевании сердечно-сосудистой системи явячетен одной из наиболее актуальных проблем современно!'! медицини. С.'С/: :і її г и х наоол еуши;; широкое распространение имеет іис.чичеокші болезнь сердца, палоодее опасным ирояи'.-еннем которой ян'іясгея пару; енне сердечп то ритма иі.Л.Чл--он, ГУД, Iі. ;';!").
Возможности лекарственного лечения пригмий заметно ограни-
'.'"ЗПїУГСП "?-3"l J""'l '!Г'^г>-;"ТГ""' !П.'^ rv:''"К'-ОВ, ПГ>"!,ИК,!У."1:"» Г;рИ ПГЧ1-
енепии нротизоаритмичесенх сг^лств UJ.K. ['"врисчк, л .'t. byrat*,
1900; Ю.З.Анімілевич с сомит., ІЧ12; В.Г.Стороуук, ІЧі5; '!.3.Каве
рин», І'Р86; !1.А.Мазур, 1986; Н.М. Мухарлямов, 1987; Б.И.Метелица,
I%w; П. В. Костин, ПРО; С..0. Гердяев, Г'92; М.С.Куаіиковскнії, І('92;
Н1. В1 в I f в I d ,, I97T). И частности, угнетение сократительно!! актив
ности миокарда, замедление проводимости, выбиваемые интиаритмика-
ми, могут быть причиной усугубления явлений сердечной недостаточ
ности (В.К.Говриспк, Л. В. Бугай, 1980; S.Dhein . 1989;Л.Polzot
et а!. , 1090), а иногда и нарушения ритма оерчца (Н.А.М^яур,
Р.Л.Курбанов, V.i'M; Ь88; s Лиц I i.wi п і М. лі. , ї'ч'0).
Всі; ото делает необходимы;! поиск новых протиьоаритмичлеких
средств, стлича»"г;ихся высоко!! активностью и лишенных отрицатель
ного инотгопного и дромотроппого и!",; ектоз (Б.Л. Метелица , ІЧіО,
1987; И.В.Каверина, 1900, l\Vh, 1-8,7, Ivl"t; К.И.Чазов, 1.82, I98't;
А.Л.Турилоэа, 1990; Т.Ю.Кирсанова, 1995; М.І. Марковский, 199'.;
S. Tagllavinl et al. , 1990).
Вместе-с тем, успех фармакологической коррекции наруїмт.::; ритма .сердечной деятельности зависит от причин возникновения этих нарушений. Известно, что главный механизм нарушения заключается в изменении кальциевого гомеостази, а также перераспределен!!:; конов Ыа и К"1 по обе стороны мембран кардиомноцитоз. Работа ионных насосов - энергозависимый" процесс, который связан о образованием АТФ, поэтому при использовании антиаритмического средства нельзя не-учитывать его влияния на энергетический обмен интимного сердца, а также действие препаратов, направленное на торможение ведущих механизмов клеточного повреждения. Ими могут быть: повреждение митохондрий, распад кл;очев;;х гшергетнческнх соединении (В.П.Скулачез, IP69;Noduchl Katsuhiko et аГ.П-90), перекисное окисление липидов (С.Д.Артамонов и др., 198'»; ;3.ii.Чернов и др., 199'0. Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что нап-
равленное воздействие на электролитный баланс миокарда с помощью фармакологических препаратов прямого или косвенного действия, а также на энергетический баланс делает весьма актуальным поиск и изучение антиаритмических и противоишемических средств. Этой важной проблеме и посвящена настоящая работа.
Работа составляет часть научного плана НИР Воронежской медицинской академии в составе комплексной темы "Экспериментальное обоснование применения фармакологических средств и способов оптимизации лечения ишемической болезни сердца". Номер государственной регистрации 01.85.0077585.
Цель и основные задачи.
Целью настоящего исследования явилось экспериментальное обоснование механизма действия и терапевтического применения в качестве противоаритмического средства производных 2-окси-З-фе-нилпропиофенона - этафона и соединений К-72п.
Были поставлены следующие задачи:
-
На различных моделях нарушения ритма сердца установить спектр антиаритмической активности этафона и соединения К-72п.
-
Изучить влияние этафона на гемодинамику интактного и ишемизированного сердца.
-
Исследовать .некоторые биохимические механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия этафона (влияние на процессы окислительного фосфорилирования митохондрий сердца и активность ферментов).
В связи с тем, что действие противоаритмических средств определяется степенью функционирования клеточных мембран и окислительно-восстановительными процессами в миокарде, работа выполнена с использованием современных фармакологических, биохимических и электрофизиологических методов.
Для изучения были отобраны новые перспективные соединения, обладающие антиаритмическим действием, производные *2 -окси-3-фе-нилпропиофенона - этафон и соединение К-72п, синтезированные на кафедре органической химии Воронежской технологической академии доцентом М.П.Алексюком. Наш выбор обусловлен полным отсутствием данных об их воздействии на важнейшие биохимические процессы интактного миокарда, а также'неполные сведения по их фармакологическим свойствам и влиянию на электрофизиологические параметры сердца.
\
0.+ ' -Л*
X -3
e*-^ ^- -<^.,*
дл*
ne**
?*л; ^
J/
Со,
>Ст.(
*"<'Э5
""»'»« 7и^ь J: »ъ" оас~'"">. or,, '* ХйЖ і:
*ч <:::* i:> г <>::<
0 O* >>
c-*j
?i^e
животных и при окоиериментчх, связанных с нонсоением им болевого раздражения, иополі гонили внутривенный наркоз (этнмиппл натрия, '(О мг/кг Ї.
Определение octj 1'й токеичнаггп oia;.ona и соединения К-72п - проводили на белых мыгеах методом""Литч'Іилі.дп" ;і""3.і)ік6кооТГа—СМ.Л.Ге-лпш.кив, Г.-ь О .
П| оизвиднш! 2 -окси-і-.; енилн| опиофеиона вводили внутривенно, перорнлі.но и и види пластыри н концентрациях: :>тафон - I мг/кг; '» мг/кг; 10 «г/кг; ЭТ мг/кг; соединение К-7?п - 0,?'> мг/кг; 0,'і мг/кг; Т мг/кг.
/ли ичучецич противонритмичрскоіі активности наследуемых соединений исііолі.:іоп'іліі слилуищие модели окенеї,:.ментальных аритмий:
-
Чарушенил ритма сердца у крыс смешанного предсерлпо-желулочковего тина, зо.<тши:,.иіц н результате внутривенного введения раствора аконитина - 'іО mkj/кг (И.А.йрпвичус и др., ІУ80).
-
<Іиіри/ілинию желудочков у крыс, моделированную внутривенным введением токсических доз хлористого кальция - 200 мг/кг (Т.Н.Хрусталева, 1<ЛЛ).
-
Строфантинову» аритмию на наркотизированных крысах, вызванную внутривенным введением отрсфантина "К" в дозе ,8 мг/кг (З.И.Сооиевв и др., ЬЬ5).
'I. Фибрилляцию - оотрой окклюзией ниохоляаей ветви левой коронарной артерии анестезированных собак с последующей репер-ФуэиеЯ (Г. Г.Сторожу к, Ь<Рг0.
Регистрировали Физиологические показатели: ЭКГ в трех отведениях (I, П, 10, показатели скорости кровотока в аорте, АД, ЦцД, ЧСС о помощью монитора хирургического МХ-01. Помимо этого, в ооответотвии о требованиями фармакологического Комитета, общепринятыми методами изучали влияние эталона на следующие параметры центральной и периферической гемодинамики: АЛСр ЦДЛ ; ЛЛs«sІ ^diast. Осуществляли синхронную ^игіиоь электрокардиограмм во 'П стандартном отведения-. Для оптимизации способов введения новых лекарственных средств изучали сравнительную антиаритмическую эффективность эталона па аконитиновоП модели аритмии при в/в введении, оральном и а виде пластыря.
В целях изучения влияния отафона на онергетичеокий обмен интактного миокарда провели исследования:
I, Окислительного фоефорнлированил а митохондриях кард:;о-миоцитов полярографическим методом по F.'lancy ^.Chancer j1I'.-56) з соответствии с рекомендациями В.П.Скудачеае (102, 1С69). Зиле-
- с -
ление митохондрия из сердечной ммшцы оиущеетвляли методом дифференциального центрифугирования, м их дихніте региотрироаали с помощью полярограма "ПЛ-D" и ни олектронном самописце КСП-чА (М.Н.Кондрьшоаа и л{>.. Ї'.-ІІ; В.З.Аллбоьокии, 197J). Расчет показателей окисления и <;оофорилироьания проводили с учетом динних Н.II.Иакова к Ji.t.llmiMeiiKO (1971): скорость дихииия в состоянии 2 ( (/ ), і ( (^\ 't ( V/() по Чансу, дихателышЛ контроль
GlK У3/ У^). коэффициент АЛ4/0 и скорость фосфорилирования ( Уфосф.).
-
Антиокислителышх свойста эталона хемилюминесцентним методом (11.11.Попов и др., Il,f.5) в модификации Л.Н.Пашкова (1992) на хемиаюминомстре ХЛМ ІЦ-ОІ.
-
Активность СІІГ по методу А.А.Покровского с сонат.(1968)
в термостптируемой кювете спектрофотометра СФ-Ю.Количество белка в супернатанте митохондрий определяли методом Лоури и др. ( O.HAowry et al. . 1*51).
4. Общей активности ЛДГ спектрофотометрическим методом по
различив спектров поглощения окисленной и восстановленной форм
НАД (Ф.И.Комаров и др., 1901). Изучение изоферментного состава
ЛДГ проводили методом вертикального электрофореза в полиакрил-
амидном геле (Э.Гааль и др., 1982). Электрофореграммы анализиро
вали на анализаторе форегримм УФ-І.
Результаты исследования обработаны статистически с определением критерия t - Стьюденто (Г.Ф.Ііакин, 1990).
