Содержание к диссертации
Введение
1. Принципы антибактериальной терапии у больных сахарным диабетом с инфицированными ранами стоп .13
1.1 Современное состояние проблемы инфекционных осложнения нижних конечностей у больных сахарным диабетом, основные возбудители и применяемая антибактериальная терапии 13
1.2 Математические методы для принятия решения о назначении антибактериальной терапии 33
ГЛАВА 2 Материалы и методы, применяемые для совершенствования режима дозирования антибактериальных препаратов при лечении инфицированных ран стоп при нарушении выделительной функции почек у больных сахарным диабетом 36
2.1 Локальный микробиологический мониторинг возбудителей,
выделенных из раневого отделяемого больных сахарным диабетом в БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» 36
2.2. Методы, применяемые для обработки данных для совершенствования режима дозирования антибактериальных препаратов 43
Выводы второй главы .57
ГЛАВА 3. Прогнозирование выделения штаммов микроорганизмов из раневого отделяемого стоп у больных сахарным диабетом .58
3.1. Прогнозирование резистентности основных возбудителей гнойных ран у больных диабетом 3.2. Прогнозирование выделения микробиологических штаммов на основе дерева принятия решений .67
Выводы третьей главы 78
ГЛАВА 4. Реализация моделей назначения антибактериальной терапии у больных сахарным диабетом при лечении гнойных ран стоп 79
4.1.Корректировка дозы антибактериальных препаратов в зависимости от клиренса креатинина на основе нейронных сетевых моделей 79
4.2. Корректировка дозы антибактериальных препаратов у людей с ожирением на основе метода логистической регрессии .88
4.3. Априорное ранжирование мнения экспертов при назначении антибактериальных препаратов, для лечения инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом,вызванных различными микроорганизмами 91
4.4. Алгоритмизация процесса выбора антибактериальной терапии на основе сетей Петри 97
Выводы 108
Практическиерекомендации .110
Список литературы
- Математические методы для принятия решения о назначении антибактериальной терапии
- Методы, применяемые для обработки данных для совершенствования режима дозирования антибактериальных препаратов
- Прогнозирование выделения микробиологических штаммов на основе дерева принятия решений
- Априорное ранжирование мнения экспертов при назначении антибактериальных препаратов, для лечения инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом,вызванных различными микроорганизмами
Математические методы для принятия решения о назначении антибактериальной терапии
Международная диабетическая федерация (IDF), опубликовала данные, согласно которым в 2010 г. во всем мире насчитывалось 285 млн больных сахарным диабетом (СД), а по прогнозам экспертов , приблизительно через 20 лет это число увеличится до 439 млн [102]. По данным Государственного регистра больных СД, в России на 1 января 2009 г. СД выявлен более чем у 3 млн человек; из них 2,7 млн страдают СД 2 типа. Однако, по данным эпидемиологических исследований, истинная численность больных СД в России составляет около 9–10 млн человек , что превышает официально зарегистрированные показатели в 3–4 раза [95]. Сахарный диабет приводит к снижению качества жизни, способствует ранней инвалидизации и высокой смертности [13,36]. В последние десять лет отмечается прогрессивное увеличение численности больных СД, в основном за счет увеличения количества пациентов с СД 2 типа.
Число больных диабетом в 2011 г. в мире достигло 366 млн. человек, что составляет около 8,3% всего взрослого населения планеты. Основной прирост количества больных осуществляется в основном за счет увеличения пациентов с 2 типом диабета [95].
С 2000 по 2009 гг. произошло увеличение на 45,5% количества больных с СД 2 типа среди взрослого населения. Распространенность СД2 среди мужчин встречается в 2,5 раза реже, чем среди женщин [79]. Неукротимый рост численности больных сахарным диабетом во всем мире приводит к увеличению пациентов с его поздними осложнениями. Различные исследования показали, что количество зарегистрированных больных диабетом в 2005–2007 гг. в России составляет 8,5%, в США – 13,5%, в ОАЭ и странах Среднего Востока около 20%, а в странах Океании достигает 30,7% [149]. Хронические язвенные дефекты нижних конечностей развиваются у 15–25% больных СД [151], приблизительно 20% от всех случаев госпитализируется [51]. Одной из самых важных причин летальности у больных сахарным диабетом являются инфекции различный локализаций. Больные диабетом не только подвержены частому развитию, тяжелому и длительному течению инфекционных заболеваний [108] . Очень часто инфекция бывает причиной декомпенсации СД, и примерно в четверти случаев является первым его проявлением. У больных СД снижаются местные и генерализованные факторы противоинфекционной защиты. Именно это определяет высокую восприимчивость к инфекциям[109,131]. Генерализованные нарушения могут быть связаны с изменением функции полиморфноядерных лейкоцитов (фагоцитоза, нарушение миграции, хемотаксиса, внутриклеточного киллинга), в результате снижения текучести их мембраны, а также в связи с нарушением функции лимфоцитов и моноцитов. Местные причины имеют значение при развитии таких осложнений сахарного диабета как полинейропатии, нарушения микроциркуляции. Нарушение микроциркуляции обусловливает нарушение барьерной функции кожи и слизистых, замедление их репарации, в результате чего увеличивается частота развития инфекций кожи и подлежащих мягких тканей [109,131]. Течение микротравм этой локализации проходит бессимптомно, из-за нарушенной чувствительности нижних конечностей, которая является следствием сенсорной нейропатии. Стопа у больных диабетом чаще всего подвержена инфицированию [158]. Вовлечение мягких тканей стопы в инфекционный процесс обусловлено рядом причин: сложностью гигиены у людей пожилого возраста, нарушением целостности кожных покровов из-за частых панариций и грибкового поражения стоп, что увеличивает риск развития инфекций; микро- и макрососудистой патологией, при которой ишемия зоны инфекции отрицательно влияет на процессы репарации и способствует уменьшению концентрации антимикробных препаратов в очаге инфекции; периферической нейропатией, которая делает едва заметными для больного повреждения кожи данной локализации [109].
В целом, синдром диабетической стопы поражает больше 15% больных СД с момента диагностирования заболевания и до конца жизни. Ежегодно, частота возникновения новых случаев гнойных язв стоп в популяции у больных СД , составляет от 1 до 4%[18] . Приводятся данные контрольно-эпидемиологических исследований, проводимых на протяжении последних 5 лет сотрудниками Эндокринологического научного центра, что распространенность в зарегистрированных язвенных дефектов стоп различных регионах России колеблется от 2,3 до 12% [18,80].
По данным тех же авторов в странах Европы, более 20% всех госпитализаций приходится на долю больных с гнойными ранами стоп, что составляет 45% от общего количества койко-дней. Более 50% высоких ампутаций проводится у пациентов, длительно страдающих СД, более 50% перенесших данную операцию погибают в течение последующих 3-х лет[18].
В настоящее время происходит снижение примерно на 62% частоты высоких ампутаций (с 7,4 до 2,8 на 100 тыс. человек в общей популяции)[105]. Проанализировав выживаемость больных с СДС за период с 1995 по 2008 годы, отмечается значительное улучшение данного показателя. Уровень 5-летней выживаемости у пациентов с нейропатическими язвами повысился на 47%, а пациентов с язвенными дефектами на фоне ишемии на 38% (p 0,001 для обоих сравнений)[161].
Проблема высокой ампутации нижних конечностей у больных диабетом стоит крайне остро и явилась поводом для проведения целого рада научных исследований. Согласно статистике, данные оперативные вмешательства проводятся у больных СД в 17–45 раз чаще, чем у лиц в общей популяции[26]. Частота встречаемости гнойных поражений стоп и голеней будет намного выше среди пациентов стационаров, чем среди больных СД в общей популяции или амбулаторных больных[82].
Частота ампутаций, особенно высоких, напрямую зависит от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии, а также и от региона проживания, и варьирует от 2,1 до 13,7 на 1000 больных СД. Она возрастает с 1,6% в группе больных 18–44 лет до 2,4% в группе пациентов от 45 до 64 лет и до 3,6% у лиц , чей возраст превысил 65 лет[145].Популяционные исследования показали, что частота ампутаций составляет от 48,9 до 60%, а согласно данным когортных исследований составляют 24%[82].
Методы, применяемые для обработки данных для совершенствования режима дозирования антибактериальных препаратов
Лицам пожилого возраста ряд антибактериальных препаратов необходимо применять с осторожностью или даже исключить [23]. К таким препаратам в первую относятся: аминогликозиды — нефротоксичны, вызывают вестибулярные нарушения и глухоту; полимиксины и тетрациклины — нефротоксичны; хлорамфеникол — угнетает функцию костного мозга; нитрофураны — токсичны при снижении функции почек; карбоксипенициллины (тикарциллин, карбенициллин) — вызывают гипернатриемию, что может спровоцировать сердечную недостаточность и аритмию; даже препараты пенициллинового ряда в больших дозах могут вызывать судороги. Необходимо избегать рутинного назначения вышеназванных препаратов ввиду того, что риск токсических эффектов может превышать необходимый эффект лечения. Также не рекомендуется применять бактериостатические препараты из-за риска селекции резистентных штаммов микроорганизмов и развитием суперинфекции (тетрациклины, хлорамфеникол, сульфаниламиды, линкомицин). При выборе тактики антимикробной терапии у больных пожилого возраста необходимо принимать во внимание следующие факторы: -антибактериальный спектр с учетом предполагаемого возбудителя (преимущество при этом имеют препараты бактерицидного действия); -лекарственную переносимость; -возрастные изменения, которые существенно меняют фармакокинетику лекарственных препаратов; -удобство режима дозирования, (предпочтение отдается препаратам, частота введения которых не превышает 2 раз в сутки), и для пероральных препаратов, и для препаратов, вводимых парентерально; -стоимость препаратов (при лечении в амбулаторных условиях).
Лечение инфекций, вызванных, нозокомиальными штаммами микроорганизмов представляет наибольшие сложности при лечении больных пожилого возраста[23,33]. Нозокомиальные инфекции возникают у 4—12% госпитализированных больных преклонного возраста. Риск развития внутрибольничных инфекций у пожилых, в 2-4 раза выше, чем у остальной популяции, при этом, летальность увеличивается 6-8 раз по сравнению с более молодыми пациентами. Нозокомиальные инфекции, по данным статистики, являются причиной смерти приблизительно 1% пожилых больных. Летальность у людей преклонного возраста находится в прямой зависимости от длительности их пребывания в стационаре. У возрастных больных очень часто возникает суперинфекция резистентными штаммами микроорганизмов или грибов, которая проявляется после проведения антибактериальной терапии. Еще одной особенностью больных с СД 2 типа является ожирение [59]. У больных, страдающих ожирением, отмечена повышенная склонность к инфекциям. На данный момент врачи не располагают достаточной информацией о механизмах развития данного процесса, у лиц с избыточной массой тела, а также особенностях течения различных инфекций и тактике антимикробной терапии у больных страдающих ожирением. По имеющимся данным, жировая ткань участвует в иммунных реакциях и процессах воспаления благодаря продукции различных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов[22,125,156,157,120,104,122]. В настоящее время наиболее изучено влияние на иммунный ответ одного из цитокинов – лептина. Концентрация лептина повышается при увеличении количества жировой ткани [135,137,139]. Именно благодаря лептину происходят нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета у лиц с ожирением [126]. При ожирении происходит подавлением роста бифидо- и лактобактерий в кишечнике и нарушение его микробиоценоза с усилением размножения и роста условно-патогенных бактерий.
В настоящее время, рекомендаций по антибактериальной терапии у больных с ожирением, базирующихся на специальных исследованиях, недостаточно. Существует ряд проблем, возникающих при назначении терапии данной категории больных, к которым относятся изменение фармакокинетики препаратов, снижение эффективности, выбор необходимой дозировки и кратности введения, повышенный риск токсичности, развитие антибиотикорезистентности [112] .
Избыточная масса тела увеличивает объем распределения препаратов, связывание с белками, метаболизм и клиренс[45].
Исходя из вышеизложенного, многие авторы рекомендуют больным с ожирением, при наличии инфекции увеличение дозы некоторых препаратов с целью достижения необходимой концентрации в очаге инфекции [22,38,153,126,132]. У больных с ожирением отмечают наличие гиперфильтрации почек, что также предполагает назначение препаратов в более высоких дозировках[105]. Данные рекомендации не являются общепринятыми. При этом возможна передозировка препаратов и развитии нежелательных эффектов[140].
Очень важно при назначении препаратов лицам с ожирением различать гидрофильные и липофильные антибиотики. Более тяжелое течение инфекций отмечается у больных СД 2-го типа, что объясняется изменениями фармакокинетики антимикробных препаратов. При ожирении изменяется всасывание, распределение, а также метаболизм и выведение антимикробных препаратов. У больных СД 2-го типа отмечается повышение уровня липопротеинов, свободных жирных кислот и холестерина, которые могут конкурентно связываться с белками сыворотки крови. Таким образом происходит снижение связывания альбумина с лекарственными препаратами. Кроме того, в значительной мере объем распределения лекарственных препаратов определяется их липофильностью. Гидрофильные препараты (бета лактамы, гликопептиды) будут иметь больший объем распределения при увеличении веса, так, как объем плазмы прямо коррелирует с массой тела[141] . Фармакокинетика липофильных препаратов (макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, линкозамины), не зависит от объема распределения, а следовательно и увеличении массы тела [149]. При выборе терапии необходимо учитывать возрастное снижение скорости кровотока, перераспределение жировой и мышечной ткани с возрастом, а также связывание препарата с белками плазмы.
Прогнозирование выделения микробиологических штаммов на основе дерева принятия решений
Как видно из таблицы, корректировка дозирования большинства антибактериальных препаратов начинается при снижении клиренса креатинина ниже 50 мл/ мин. В ходе дальнейшего исследования были проанализированы 112 историй болезни пациентов с 2 типом сахарного диабета с гнойными ранами стоп. Больные с 1 типом диабета были исключены из исследования, так как они гораздо моложе и, как правило, с дефицитом массы тела. Для построения алгоритма принятия решения о корректировке дозы антибактериального препарата были выбраны нейронные сетевые модели.
Нейронные сети (НС) представляют собой вычислительные структуры, моделирующие простые биологические процессы, аналогичные процессам, происходящим в человеческом мозге. Нейросети – это распределенные и параллельные системы, способные к адаптивному обучению путем реакции на положительные и отрицательные воздействия. В основе построения сети лежит элементарный преобразователь, называемый искусственным нейроном или просто нейроном по аналогии с его биологическим прототипом [6,88].
Нейросетьспособна имитировать какой-либо процесс. Любое изменение входов нейросети ведет к изменению ее выходов. Причем выходы нейросети однозначно зависят от ее входов. Перед тем как использовать нейросеть, ее необходимо обучить. Задача обучения здесь равносильна задаче аппроксимации функции, то есть восстановление функции по отдельно взятым ее точкам – таблично заданной функции. Таким образом, для обучения необходимо подготовить таблицу с входными значениями и соответствующими им выходными значениями, то есть подготовить обучающую выборку. По такой таблице нейросеть сама находит зависимости выходных полей от входных. Далее эти зависимости можно использовать, подавая на вход нейросети некоторые значения. На выходе будут восстановлены зависимые от них значения. Причем на вход можно подавать значения, на которых нейросеть не обучалась. Важно следующее. Обучающая выборка не должна содержать противоречий, так как нейросеть однозначно сопоставляет выходные значения входным. После обучения на вход нейросети необходимо подавать значения из диапазона, на котором она обучалась.
Обучающую выборку разбивают на два множества – обучающее и тестовое. Обучающее множество включает записи (примеры), которые будут использоваться непосредственно для обучения сети, т.е. будут содержать входные и желаемые выходные (целевые) значения. Тестовое множество также включает записи (примеры), содержащие входные и желаемые выходные (целевые) значения, но используемое не для обучения сети, а для проверки результатов обучения.
Обученнаянейросетьбыла использована для принятия решения о необходимости корректировки дозы антибактериального препарата. На основании данных полученных с помощью нейронных сетей в программе NeuroPro и анализа «что-если» в Deductor, построен алгоритм корректировки дозы антибактериального препарата.
У 65 из 112 пациентов индекс массы тела больше 30кг/м. Объем плазмы прямо коррелирует с массой тела. Избыточная масса тела может влиять на объем распределения веществ, связывание препаратов с белками, его метаболизм и клиренс.
Для лиц с ожирением, для расчета клиренса креатинина мы использовали формулу, предложенную Д.Гилберт [20] для пациентов с индексом массы тела более 30 кг/м. Мужчины: СКФ, мл/мин = ((137-Возраст,годы)[(0,285Вес,кг)+(12,1Рост,м)]) / (51 креатинин сыворотки, мг%). Женщины: СКФ, мл/мин = ((146-Возраст,годы)[(0,287Вес,кг)+(9,74Рост,м)]) / (60 креатинин сыворотки, мг%).
В последние годы для оценки связи между несколькими независимыми переменными и зависимой переменной в медицине все чаще применяют логистическую регрессию. Данный метод используется для решения задач регрессии и классификации[30,44].
С помощью аналитической платформы DeductorAcademic5.3 проекта DataMining была построена логистическая регрессия. Проект Data Miningпредставляет собой процесс извлечения из исходных статистических данных ранее неизвестные практически ценные зависимости, нетривиальные знания. ROC-анализ применяют для анализа качества модели. Основными показателями для оценки качества модели являются: - чувствительность (Sensitivity) - доля истинно положительных случаев, которые были верно распознаны моделью; Se=TP/(TP+FN) 100% - специфичность (Specificity) - доля истинно отрицательных случаев, которые верно были распознаны моделью. SP=TN/(TN+FP) 100% TP(TruePositives) - истиной положительные случай, верно классифицированы положительные примеры. TN(TrueNegatives) -истинно отрицательные случай, верно классифицированы отрицательные примеры. FN(FalseNegatives) - «ложный пропуск», положительные примеры, классифицированы как отрицательные (ложно отрицательные примеры) Ошибка I рода. FP(FalsePositives) - ложное обнаружение, отрицательные примеры, классифицированы как положительные (ложно положительные случай). Ошибка II рода. Определение положительно или отрицательно событие зависит от конкретной задачи. Выявлены следующие закономерности при использовании ROC-анализа: 1) модель с высокой чувствительностью (Se) чаще обнаруживает положительные примеры (т.е. дает истинный результат при наличии положительного исхода); 2) модель с высокой специфичностью чаще обнаруживает отрицательные примеры (т.е. дает истинный результат при наличии отрицательного исхода). В ходе исследования, логистическую регрессию используют для классификации пациентов на больных и здоровых. Данную модель называют диагностическим тестом. Она делит всю выборку на пациентов, которые требуют корректировку доз препаратов, и на тех, кому коррекция не требуется. Чувствительность диагностического теста проявляется в гипердиагностике - максимальном предотвращении пропуска больных. Специфичный диагностический тест диагностирует только доподлинно больных.
Априорное ранжирование мнения экспертов при назначении антибактериальных препаратов, для лечения инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом,вызванных различными микроорганизмами
Было проведено сопоставление данных бактериологической лаборатории и данных бактериологических посевов по анализу 121 истории болезни. По результатам собранных данных было выявлено, что распределение штаммов при анализе данных бактериологических посевов раневого отделяемого у больных сахарным диабетом выглядит иначе, чем по данным бактериологической лаборатории. Только у 42,1% пациентов была выделена Гр (+) флора, у 52,9% пациентов по данным бактериологических посевов выделялась Гр (-) и смешанная флора, и лишь у 5% больных обнаружены Гр(-) неферментирующие микроорганизмы. Результат исследования показан на рис.10.
Данные бактериологических посевов раневого отделяемого у больных сахарным диабетом. Это происходит из-за того, что у одного и того же пациента могут быть высеяны одновременно несколько микроорганизмов. При выделении нескольких различных штаммов Гр(+) микроорганизмов тактика лечения не вызывает проблем. При выделении одновременно как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов, лечение в таком случае необходимо назначать исходя из того, что у больного смешанная флора. Если у одного и того же человека высеяно несколько различных штаммов, то бактериологическая лаборатория посчитает их как несколько штаммов, в то время как для проведения прогнозирования – это один человек. Бактериологическая лаборатория ведет статистику штаммов и не дает ответа на вопрос, какова частота появления тех или иных штаммов или их сочетания.
Определение штаммов очень важная задача, так как от вида штамма зависит выбор тактики антибактериальной терапии. На начальном этапе нами были выбраны основные признаками, которые могут быть важны при определении вероятности выявления у пациента того или иного штамма. Была проанализирована 121 история болезни пациентов эндокринологического отделения. Среди пролеченных больных количество мужчин и женщин было практически равное, то есть исследование было произведено выделением из генеральной совокупности именно репрезентативной выборки, т.е. наиболее приближенной по своим свойствам к исследуемой популяции.
Согласно статистическим данным, у 80% больных сахарным диабетом гнойные раны стоп появляются спустя 15-20 лет после начала болезни, и свойственен данный синдром больше второму типу диабета. В исследуемой нами группе с 1 типом диабета было всего 9 человек. Среди исследуемых нами пациентов эндокринологического отделения возраст больных колебался от 24 до 85 лет. При этом большую часть составляют больные старше 60 лет. Распределение по возрасту исследуемых пациентов представлено в табл. 8
Время поступления как видно из рис. 11 преобладает зима и лето. Зимой поступило 29,9% пациентов, летом 31,4%, весной 22,3% и осенью только 17,4.Предположение о зависимости микроорганизма от сезона года не подтвердился.Данный фактор не рассматривался как наиболее важный при прогнозировании выделения штаммов.
Для прогноза выделения госпитальных штаммов важно знать данные о госпитализации в последние 3 месяца. В проанализированных историях болезни , только 32 больных получали лечение в стационаре в течение последних 3 месяцев, остальные 89 человек отметили, что в последние 3 месяца в стационары за медицинской помощью не обращались Данные представлены в табл.9
К ведущим факторам риска развития диабетической стопы и появления гнойных ран стоп относится стаж диабета. На рис.11 видно распределение пациентов в зависимости от стажа диабета. 22,3% пациентов имеют стаж диабета до 5 лет, 36,4% от 5 и до 15 лет и 41,3% пролеченных больных со стажем диабета более 15 лет. 45,00%
С течением сахарного диабета происходят необратимые изменения в нервных волокнах, которые контролируют деятельность сальных и потовых желез, в результате чего кожа становится сухой и менее эластичной. На ногах образуются натоптыши и мозоли, кожа начинает растрескиваться и возникают раны. В исследуемой группе пациентов в качестве поражающего фактора возникновения ран стоп 51 человек (42,14%) отметили обувь, 13 человек(10,74%) указали на травму, 1(0,74%) в качестве поражающего фактора выделил ожог и 56 человек (46,28%) затруднились в ответе. На рис.12представлена этиология возникновения ран . Рис.12 Этиология возникновения ран стоп у больных сахарным диабетом. При прогнозировании штаммов важно знать о длительности существования раны, так как чем длительней и запущенней процесс, тем более вероятно высевание смешанной, полимикробной флоры. В нашем исследовании подавляющее большинство имели длительность существования ран до 3 месяцев- 88человек (72,7%), от 3 месяцев до 3 лет 26 человек (21,5%), и 7 человек более 3 лет (5,8). Рис. более3 лет
