Введение к работе
з .
Актуальность проблемы. Интерес к химии пуринов не иссякает уже более столетия, что обусловлено признанием их выдающейся роли в процессах жизнедеятельности - кодировании и реализации наследственной информации, высокой физиологической активностью и большими возможностями химической модификации. Некоторые модифицированные по агликону аза- и дезазааналоги природных пуринов являются мощными антиметаболитами пуринового обмена и способны эффективно ингибировать пуриновый биосинтез. В последние годы внимание к пуриновым структурам усилилось в связи с интенсивным синтезом и изучением физиологической активности модифицированных по углеводной част нуклеозидов, действующих как ингибиторы репликации ретровирусов, в том числе ВИЧ, что особенно важно в связи с растущей проблемой СПИДа.
Макрогетероциклические соединения, в частности, лариатные краун-эфиры с концевыми пуриновыми фрагментами, оказались весьма перспективными в создании моделей рецепторов индуцированного соответствия, а также комплексонов и мембрано-активных веществ. В этой связи структурный дизайн "пурин (либо его гетероаналог) -макроциклическое ядро" представляет несомненный интерес, как в плане создания низкомолекулярных имитаторов природных рецепторов, так и нового направления -синтеза макроциклических аналогов природных нуклеозидов, препаратов для медицины и сельского хозяйства.
Анализ литературы показал, что краунсодержащие пурины и их гетероаналоги фактически не были объектом изучения, методы их синтеза не разработаны, не исследованы их физико-химические свойства. Все это делает актуальными исследования в этом направлении с целью разработать методы синтеза краунсодержащих пуринов и родственных систем на основе тлшазо[4,5-<1\- и 1,2,5-тиадиазоло-[.?,4-<7]пиридазина, фрагментарно включающих макрогетероциклические заместители, изучить их физико-химические свойства, превращения и дать оценку биологической активности для определения возможных областей применения этой группы новых соединений. Научная новизна. На основе галогензамещенных пуринов, имидазо[4,5-<7]- и 1,2,5-тиади-азоло[.?,4-(/]пиридазина, эпоксиалкил-, галогеналкил-, р,у-дигидроксипропилпуринов, аминобензокраун-эфиров и оксазолино[2,.?-/]ксантина разработаны методы синтеза краунсодержащих пуринов и их гетероаналогов, включающих ядра алифатических, бензокраун- и диазакраун-эфиров.
Показано, что электрофильное замещение в 9-бензокраунилпуринах протекает не по С-8 атому пуринового бицикла, а по фениленовому ядру заместителя. Аналогично, диазотирование 5-амино- 1-бензокраунилимидазол-4-карбоксамида (1-бензокраунил-/1/С4) завершается не образованием соответствующего имидазо-[45-
аномальной для AJCA в этих условиях реакции - тетрациклической системы бензокраун-имидазо[5,/-с]-1,2,4-триазина.
Установлено, что введение макроциклического ядра в пуриновую систему коренным образом изменяет характер фрагментации пуринов под электронным ударом. Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза краунсодержаших пуринов и определены пути их химической модификации. Синтезированные соединения могут представлять интерес как потенциальные комплексообразующие агенты, физиологически активные малотоксичные вещества, обладающие противовирусной и противомикробной активностью, найти применение в качестве средств защиты растений. Данные скрининга новых краун-пуринов дополняют сведения о биологической активности гетеропроизвод-ных известных краун-эфиров. Лариатные краун-эфиры с пуриновыми терминаторами могут быть использованы при моделировании ассоциативных процессов, протекающих в молекулах ДНК, РНК, белка. Сведения о токсичности и биоактивности краун-пуринов и их аналогов необходимы для направленного синтеза ФАВ на основе вышеуказанных гетеросистем.
На защиту выносятся результаты по разработке методов получения краунсодержаших пуринов и их гетероаналогов, их химической модификации и изучению спектральных особенностей методами ЯМР на ядрах 'Н и 13С, ИК-, УФ-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также скрининга на противовирусную и противомикробную активность. Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на II Всесоюзной конференции по химии макроциклов (Одесса-1984), XVI и XVII Украинских конференциях по органической химии (Тернополь-1992, Харьков-1995). На V Международном семинаре по соединениям включения (Одесса-1994) доклады отмечены II премией Отдельные разделы работы отражены в 15 публикациях, получено 7 Авторских свидетельств СССР, патент России и 3 Решения о выдаче патента Украины и России. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 190 стр. компьютерной машинописи, состоит из введения, обзора литературы по проблемам синтеза пуринов, род ственньгх гетеросистем и модифицированных нуклеозидов, в т.ч. их макроциклически: аналогов, 4 глав с изложением результатов работы и их обсуждением и эксперимен тальной части. Завершают работу выводы и библиография из 322 источников. Работ иллюстрирована 23 таблицами.
Лично автором разработаны некоторые методы синтеза краун-пуринов и выполне: весь эксперимент. Автор считает своим долгом выразить искреннюю признательной руководителю и своим коллегам за бескорыстную помощь и доброжелательность пр сотрудничестве. Спектры ЯМР обсуждались с д.х.н., профессором Ю.Е. Шапиро; мас< спектры - с к-х.н. А.В. Мазепой; УФ-спектры записаны к.х.н. В.А. Перфильевым, ИК спектры - СП. Краснощекой, расчеты электростатических параметров атомов и связе выполнены и обсуждались совместно с к.х.н. В.Е.Кузьминым; определение токсичности
скрининг на противовирусную активность проводились к.х.н. О.Г. Ясинской под руководством д.х.н., профессора Н.Я. Головенко в ФХИ, тесты на противомикробную активность выполнены Л.А. Конуп в лаборатории вирусологии и микробиологии Института виноградарства и виноделия им. В.И. Таирова при участии автора в обсуждении результатов.
