Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Применение математических моделей при исследовании и оптимизации микробиологических процессов 11
1. Математические модели кинетики процессов микробиологического синтеза 11
2. Оптимизация процессов микробиологического синтеза 24
Глава 2. Разработка структуры математической модели мик робиологических процессов 30
1. Математическая модель для взаимонезаменимых субстратов 30
2. Математическая модель для взаимозаменяемых субстратов 33
3. Влияние РНК на синтез биомассы 37
Глава 3. Идентификация процесса синтеза биомассы бактерий 41
1. Идентификация структуры математической модели 41
2. Параметрическая идентификация математической модели 45
3. Диалоговая система идентификации 49
4. Математическая модель синтеза биомассы бактерий E 53
Глава 4. Проверка адекватности математических моделей в условиях периодического культивирования 69
1. Методика экспериментальных исследований периодических культур/\ еоЧ-о Н-ІЇ и S> Htorceseen 70
2. Адекватность математических моделей 71
Глава 5. Применение математических моделей к интенси фикации процесса накопления биомассы 87
1. Постановка задачи оптимального управления 87
2. Оптимальная по быстродействию программа подпитки аммонийным азотом 88
3. Диалоговая система оптимизации 94
4. Управление процессом накопления биомассы в реальном масштабе времени 101
Основные результаты 118
Литература 120
- Оптимизация процессов микробиологического синтеза
- Математическая модель для взаимозаменяемых субстратов
- Параметрическая идентификация математической модели
- Оптимальная по быстродействию программа подпитки аммонийным азотом
Введение к работе
Актуальность проблемы. В "Основных направлениях экономическо го и социального развития СССР на I981-1985 гг. и на период до 1990 г.", принятых ХХУІ съездом КПСС, поставлена задача осущест вить мероприятия по ускорению развития производства продукции микробиологического синтеза, увеличивая производства, продукции в 1,8-1,9 раза и производительность труда на 32-42 процента. До стижение столь высоких показателей связано не только с применени ем высокопродуктивных штаммов-продуцентов и созданием крупнотон нажных аппаратов, но и с разработкой максимально эффективных спо собов и оптимальных режимов биосинтеза, применением средств авто матизации и управления процессом с помощью ЭВМ. .
В настоящее время в микробиологической промышленности широко распространен периодический способ выращивания микроорганизмов, эффективным путем интенсификации которого является культивирование с подпиткой субстратом. Современные методы оптимизации таких процессов основаны на использовании математических моделей, позволяющих количественно описать наиболее существенные стороны процесса, а затем оптимизировать его.- .
Большое значение в настоящее время придается также вопросам автоматизации научных исследований, основанных на применении средств вычислительной техники для управления процессами, в том числе и процессами микробиологического синтеза. Автоматизация научных исследований позволяет сократить время разработки новых технологий и повысить эффективность существующих технологий.
Изучение микробиологических процессов занимает ведущее место в исследованиях по биофизике микробных популяций. Математическое моделирование, являющееся одним из методов теоретической биофизики, используется , во-первых, для познания механизмов, лежащих в основе процессов жизнедеятельности микробных популяций, а, во-вто- рых, для получения количественного описания процессов, лежащих в основе промышленных технологий. Существенным моментом в разработке математических моделей микробиологических процессов является проверка, адекватности математического описания, которая проводится с использованием теоретических и экспериментальных методов биофизики.
Цель работы. Целью настоящей работы явилась разработка математического описания процесса накопления биомассы микроорганизмов (на примере E.coBi 1А-\? и &.marcescejis 6Б )f пригодного для целей управления и оптимизации процессов микробиологического синтеза, а также разработка, программных средств автоматизации моделирования этих процессов.
Достижение этой цели предусматривало выполнение следующих этапов исследования:
Разработка блочного метода анализа и синтеза математических моделей процессов культивирования микроорганизмов.
Разработка диалоговых систем параметрической идентификации математических моделей, проверки их адекватности и поиска оптимальных режимов управления процессами накопления биомассы.
Построение оригинальных математических моделей периодического культивирования микроорганизмов Е.соЕі Ж-і? и 6. тгагсе&сепъ SB с лимитами по глюкозе и аммонийному азоту.
4. Экспериментальная проверка адекватности математических моделей.
5. Нахождение оптимальных режимов подпитки субстратами периодических культур исследуемых микроорганизмов, обеспечивающих наилучшее быстродействие и увеличение конечного выхода " биомассы и их экспериментальная проверка.
Научная новизна. Впервые разработан метод блочного анализа и синтеза математических моделей процессов микробиологического синтеза, основанный на анализе сложных математических моделей процессов микробиологического синтеза, представлении их в виде моделей-блоков, описывающих процесс микробиологического синтеза с лимитами по отдельным субстратам и последующем синтезе из этих отдельных моделей-блоков комбинированной модели, описывающей процесс синтеза на нескольких субстратах.
Для исследования динамики роста популяций микроорганизмов методами математического моделирования разработан комплекс алгоритмов и программ, обеспечивающих идентификацию, проверку адекватности и оптимизацию в диалоговом режиме.
Разработаны оригинальные математические модели роста периодических культур .со8і МЧ? и и. marce&cejis &Ъ на глюкозо— солевой среде с лимитами по глюкозе и аммонийному азоту с учетом динамики изменения концентрации суммарной РНК. Найдены оптимальные условия периодического культивирования названных микроорганизмов с подпиткой глюкозой и концентрированной питательной средой, сбалансированной по аммонийному азоту.
На основе применения математических моделей для описания и управления процессом накопления биомассы разработан новый способ управления процессом культивирования микроорганизмов (авторское свидетельство В 978ІІ4, 1982 г.), а также получения фермента нейраминидазы (авторское свидетельство № 973613, 1982 г.).
Практическая значимость работы. Разработанный метод построения математических моделей процессов микробиологического синтеза, блочного их анализа, идентификации и оптимизации позволяет сократить время на разработку познавательных и оптимизационных моделей процессов микробиологического синтеза. Разработанная математическая модель динамики накопления биомассы микроорганизмов JL.coH М-і? и найденные оптимальные режимы подпитки периодической культуры глюкозой могут найти применение в производстве ле- чебно-профилактического препарата колибактерина.
Результаты исследования динамики роста бактерий Е.соРі ЛИ? и &. -marcescewu SB ,методики построения, анализа математических моделей, применения моделей для интенсификации биотехнологических процессов используются в практике обучения студентов в Горьковском государственном университете им. Н.И.Лобачевского и вошли в учебное пособие "Управляемый биосинтез микроорганизмов" , выпущенное издательством Горьковского госуниверситета в 1981 г.
Алгоритмы и программы диалоговых систем идентификации,проверки адекватности моделей, расчета оптимальных режимов управления вошли составной частью математического обеспечения автоматизированной ферментационной установки ЇАвтоферм-І" с управляющей микро-ЭВМ "Электроника-60", внедренной в Горьковском отделении биотехнологии ВНИИ генетика.
Апробация работы.- Основные результаты работы были доложены и обсуждались на П и Ш научных школах по управлению микробиологическими процессами (Горький, 1976, 1978), на УІ съезде Всесоюзного микробиологического общества (Рига, 1980), на межведомственном совещании "Физиология роста.и развития микроорганизмов-продукцентов БАВ" (Велегож, 1981), на заседаниях секции "Управление микробиологическими процессами" Всесоюзного микробиологического общества (Москва, 1982), на итоговых семинарах отделения биотехнологии ВНИИ генетика (Горький, 1982, 1983), на 1-м Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982).
По материалам диссертации опубликовано II работ, получено 2 авторских свидетельства.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, основных результатов, литературы и приложений. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 2 таблицы. Список использованной литературы состоит из 117 наименований, в том числе 56 зарубежных авторов.
Содержание работы. В первой главе приведен краткий анализ существующих математических зависимостей, описывающих процессы накопления биомассы микроорганизмов. В работе анализируются около 20 различных функциональных зависшлостеи, аргументами которых являются концентрации питательных субстратов и продуктов обмена, физико-химические параметры. Второй параграф обзорной главы посвящен анализу теоретических и экспериментальных данных по процессам периодического культивирования микроорганизмов с подпиткой субстратом.
Во второй главе приводится математическая модель общего вида, а также излагается метод блочного анализа и синтеза математических моделей. Показана правомочность блочной методики как для случая взаимонезаменимых питательных субстратов, так и для случая взаимозаменимых питательных субстратов. Показано, что при некоторых дополнительных допущениях из математической модели обще-' го вида вытекают как частный случай известная модель Моно [ 86] , а также модель, учитывающая ингибирование роста избытком питательного субстрата. Для описания лаг-фазы процесса в модель вводится уравнение динамики накопления общей РНК.
Третья глава посвящена проблеме идентификации микробной популяции как объекта управления. Формулируются задачи структурной и параметрической идентификации модели. Задача параметрической идентификации объекта управления сводится к задаче нелинейного программирования - минимизации функции невязки, характеризующей квадратичное отклонение экспериментальных данных от теоретических. Описана диалоговая система идентификации математических моделей и приведена ее блок-схема. В последнем параграфе главы приведены результаты идентификации моделей, а также оригинальные математические модели динамики накопления биомассы микроорганизмов E. coi Ж-\? и Й. 7na.Tce&zens> &Б с лимитом по глюкозе и аммонийному азоту. Приведен расчет эффективности применения блочного метода в задачах параметрической идентификации моделей.
В четвертой главе приведена методика проведения экспериментальных исследований, формулируется алгоритм проверки моделей на адекватность процессу путем экспериментальной проверки результатов теоретических расчетов. Приводятся результаты проверки моделей на адекватность, свидетельствующие о достаточно точном совпадении теоретических расчетов с экспериментальными данными.
Пятая глава посвящена применению полученных моделей для интенсификации процесса накопления биомассы микроорганизмов. В ней делается постановка-задачи оптимального управления. Приводится расчет с применением принципа максимума Понтрягина оптимальной по быстродействию программы подпитки аммонийным азотом периодической культуры Е.соРі Ж-\? . Формулируется методика сведения задачи оптшлального управления к задаче параметрической оптшлизации, разработаны алгоритм и программы диалоговой системы оптшлизации, позволяющие находить'квазиоптимальное управление. И, наконец, в последнем параграфе приведен один из возможных методов управления процессом накопления биомассы путем осуществления добавок лимитирующего питательного субстрата, величина которых рассчитывается на основе оперативной оценки текущей удельной скорости роста микроорганизмов.
На защиту выносятся следующие положения диссертационной работы:
Блочный метод анализа и синтеза математических моделей.
Оригинальные математические модели динамики накопления биомассы микроорганизмов E.coEi M--I7 и Ь. jnarcescens &В на синтетической питательной среде 'с лимитом по глюкозе и аглмошшному азоту (остальные компоненты питательной среды сбалансированы по аммонийному азоту).
3» Алгоритмы и программы диалоговых систем идентификации моделей, проверки их адекватности, поиска оптимальных режимов управления.
4. Результаты экспериментальной проверки адекватности математических моделей.
5. Оптшлальные режшлы подпитки субстратами периодических культур E.coEi М--17 и >. marcesceng) &В , обеспечивающих наилучшее быстродействие и увеличение конечного выхода биомассы микроорганизмов, экспериментальная их проверка.
Оптимизация процессов микробиологического синтеза
Оптимизацию процессов микробиологического синтеза можно разделить на три вида [ 99] : статическую - оптимизацию стационарного состояния для непрерывных культур; динамическую - оптимизацию нестационарных состояний для периодических и полупериодических культур и оценку параметров ферментации для управления подпиткой. Для непрерывной культуры F-F- , Х± Р. 0 производные по времени тоже равны нулю в (1.1)-(1.4), следовательно, культура характеризуется алгебраическими уравнениями. Задачей стационарной оптимизации является отыскание постоянных значений управляющих параметров, таких как температура, рН [12] , скорость протока, концентрация субстрата в протоке [2] , которые будут максимизировать (минимизировать) соункцшо цели. Для отыскания оптимальных значений управляющих параметров непрерывного культивирования часто применяют методы математического планирования экспериментов [9] . При наличии адекватной модели может быть осуществлена оптимизация off - fine , используя обычные вычисления и (или) поисковые методы. До настоящего времени число работ, посвященных оптимизации непрерывного культивирования, опирающихся на адекватные: модели и применение управляющих ЭВМ, ограничено, особенно таких, которые включают и экспершлентальные исследования: авторы работы [101] управляют скоростью разбавления по дыхательной активности культуры Uaccharomyces cerevisiae ; 3.R.&wartz и СІ. Сооиеу [103]-по скорости роста и концентрации субстрата; авторы работы [72]-по концентрации клеток в непрерывной культуре Met if отоп&ъ ; Т. Ta"kamats u с соавторами [105] обсуждают различные методы управления протоком, опираясь на методы имитационного моделирования.
В случае периодических и полупериодических процессов применяется динамическая (нестационарная) оптимизация. Управление биосинтезом микроорганизмов в настоящее время во многих случаях основывается на параметрах процесса, связанных с энергетическим обменом в клетках. Это - значение концентраций источников углерода и азота, кислорода и углекислого газа в культуральной РЕДКОСТИ, величины поглощения и выделения этих же газов Технологические параметры (перемешивание, аэрация и др.), регулирующие их значения. Если целью интенсификации процесса является увеличение выхода биомассы, то управление по этшл параметрам дает наибольший эффект. Управление по ряду других параметров - температуре, шіслотности культуральной среды и др. может быть отработано независимо от управления по другім каналам. Современные представления о связи энергетического обмена с синтезом биомассы позволяют успешно решать задачу получения больших концентраций биомассы в периодических процессах. І/Ідея регулирования энергетического обмена и процесса заключается в следующем. Чтобы получить высокие концентрации биомассы, субстрат должен задаваться в большой концентрации. Однако это вызывает непродуктивное окисление его, а также субстратное ннгибирование роста при использовании различных источников энергии [88, 96] . Поэтому субстрат вводится постепенно, чтобы устранить отрицательный эффект. Эффективность использования источника энергии культурой может контролироваться измерением ряда параметров. Непродуктивное окисление субстрата сопровождается повышением активности анаэробных процессов в клетке и может регистрироваться по дыхательному коэффициенту, в связи с чем этот параметр использован для управления подпиткой субстратом периодических культур [63] . Успешно используется оксистатный метод управления подачей субстрата в культуру. Например,s культуре дрожжей, использующих в качестве источника энергии сахара, с помощью оксистатного регулирования была получена концентрация биомассы 58,8 г/л [85] .
Математическая модель для взаимозаменяемых субстратов
В.А.Никитин и А.Н.Шкидченко [35] изучали физиологию роста Candida гШЕіь - 405 и исследовали следующую питательную среду: Jffl JWj , KU ,J\TaCP , Щ&О , Fe СЄ3 , глюкоза, Среди компонентов питания ИЯ - & ± , Я0з - &г , глюкоза - Mq -&g , 60 присутствуют две формы азота: ЯН и N0 " , которые могут усваиваться культурой. Таким образом, имеется два взаимозаменяемых компонента питания - S2 .
При наличии двух источников поступления одного компонента питания (в нашем пржлере азота) в каждый момент времени культура в силу особенностей своего метаболизма, а также условной среды обитания утилизирует один субстрат, наиболее легко усваиваемый. Все это, а также предположения предыдущего раздела относительно управления синтезом биомассы из каждого субстрата соответствующим ферментов позволяют сформулировать глобальную математическую модель процесса: При Eoi = 0 уравнения блока полностью совпадают с моделью 0. Moaiod [86] для случая ограничения роста биомассы микроорганизмов одним лимитирующим субстратом, концентрация которого Si Односубстратное описание блока модели в виде зависимости Моно [86] , естественно, не описывает многих особенностей роста микроорганизмов. Так, возможно ингибирование роста избытком питательного субстрата. Кнгибирующее действие избытка питательного субстрата начинается тогда, когда поддержание градиента концентрации между клеткой и средой становится затруднительным. По аналогии со .случаем ингибирования роста продуктами метаболизма клетки, описанного Н.Д.Иерусалимским, Н.Н.Нероновой [21], уравнения динамики блока глобальной модели, соответствующего субстрату 6 , можно записать в виде: где X 9 Ьі - как и раньше, концентрации биомассы и і -ого питательного субстрата; А . , А2І,АЗІ , Ed ,Е0І- постоянные коэффициенты модели. Микроорганизмы полно извлекают из среды соли азота, фосфора, калия и других элементов питания, поэтому лимитирующие концентрации очень низки. Меаду лимитирующей и ингибирутощей стадией лежит зона многократного увеличения концентрации, не оказывающая влияния на скорость роста [22, 48] .
Для источников углерода и энергии это плато не бывает большим. Повышение концентрации источника энергии приводит к повышенному транспорту его в клетку, что вызывает изменение метаболизма: появляются продукты неполного окисления, продукты брожения или клетка переполняется резервными безазотистыми веществами. Ингибирующим рост юактором становятся продукты метаболизма. Они являются другим типом ингибиторов роста, вследствие чего описание блока синтеза биомассы на источнике углерода, например, глюкозе в виде (2.5) возможно, но при этом постоянные коэффициенты математической модели примут значения , отличные от случая, когда рост ингибируется избытком азота, фосфора или другого минерального источника питания. Проведенный анализ показывает, что в тех случаях, когда для описания процесса накопления биомассы бактерии исследователи пользуются односубстратными моделями типа 0. JAonod [86] или Andrews , они решают частную задачу с одним из блоков глобальной системы уравнений процесса. Периодическая культура обычно начинается с лаг-фазы, хотя она и не является обязательной фазой роста. При посеве инокулята в свежую питательную среду происходит перепад концентраций элементов питания от сниженных в выросшей культуре, из которой берется посевной материал, к высоким в свежей среде. Истощенные клетки старого посевного материала должны перейти из состояния голодания или отравления в состояние, соответствующее способности к размножению, которое определяется необходимым количеством и состоянием рибосом, способностью и наличием условий к репликации хромосом, синтезу клеточной стенки и т.п. В свежей питательной среде отсутствует высокая лимитация,в результате чего резко возрастает синтез РНК [41] . В этих условиях, например, у Вас . megateriuin ее содержание может достигнуть 20% веса клетки [17] . Аналогичная реакция клеток на изменение окружающей питательной среды характерна для многих видов микроорганизмов [40] , в том числе и для E.coli [68] .
Параметрическая идентификация математической модели
Итак, целью параметрической идентификации процесса является определение параметров модели в рамках определенной структуры таким образом, чтобы реакция модели F и объекта Fo на одинаковое воздействие была бы одинаковой, т.е. доставлялся бы минимум функции невязки- где у І - выход объекта, т.е. значения выходных переменных микробной популяции (концентрации биомассы, РНК, питательных субстратов), замеренные в эксперименте); у - соответствующие теоретические значения, рассчитанные по модели; - весовые коэффициенты; j{ - число экспериментальных точек;т - число постоянных коэффициентов математической модели; Ai ( i= I, 2, ..., m ) -постоянные коэффициенты модели. Необходимость применения весовых коэффициентов Ц вызвана следующими причинами: 1) различные величины отклонений (у±- у± ) в (3.6) могут тлеть различную размерность или быть измеренными в разных масштабах. Например, концентрация глюкозы и РНК з культуральной жидкос-ти отличаются на несколько порядков. Поэтому нет смысла суммировать квадраты отклонений в (3.6), столь сильно отличающихся по порядку величин, поскольку разность концентраций глюкозы будет доминировать над разностью концентраций РНК, и информация, заключенная в последней, будет потеряна; 2) может быть известно, что результаты некоторых экспериментальных наблюдений менее наденны, чем-остальные, и мы хотим, чтобы оценки коэффициентов подвергались меньшему влиянию этих измерений по сравнению с более точными. Так, определение сухого веса биомассы с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-56М и калибровочного графика дает более точный результат, чем измерение концентрации аммонийного азота методом изотермической перегонки в чашках Конвея [70] и колориметрически с реактивом Неслера [46] .
Весовой коэффициент о J (i= I, 2, ..., -N" ) выбирается малым для разности (Уі - у ) , измеренной в большом масштабе или с малой надежностью, и выбирается большим в противоположном случае. Применение критерия идентификации (3.6) имеет некоторые преимущества перед (3.2). Известно, что с помощью полинома т -ого порядка можно дос-г-таточно точно описать имеющиеся экспериментальные точки. Причем точность этого описания тем выше, чем больше коэффициентов у по- линома. Таким образом, за счет увеличения числа коэффициентов модели можно добиться значительного уменьшения критерия (3.2) В то же время увеличение числа УП постоянных коэффициентов модели влечет за собой ухудшение критерия идентификации (3.6). . Минимизация функции невязки (3.6) в качестве критерия идентификации обеспечила не только определение постоянных параметров модели, но и позволила выбрать из (3.3), (3.4) и (3.5) блок оптимальной структуры, которым для периодических культур Е.СОІі м-17 и .:marce&cejis 6Е с лимитами по глюкозе и азоту оказался блок. (3,.5). Сведение задачи идентификации математической модели к задаче математического программирования - минимизации функции (3.6) нескольких переменных имеет целью упрощение ее и сведение к известной ранее задаче с хорошо разработанными методами решения. Использование процедуры минимизации для решения задачи идентификации объектов управления является важным обстоятельством , свойственным обычно решению сложных задач їздентификации. В.простейших случаях процедуры минимизации удается избежать. При представлении динамики процесса накопления биомассы по типу Моно [86] идентификация математической модели (3.3) по экспериментальным данным не составляет труда. На рис. 2 приведена примерная зависимость удельной скорости роста биомассы микробов JU от концентрации лимитирующего субстрата 6
Оптимальная по быстродействию программа подпитки аммонийным азотом
Согласно принципу максимума оптимальное управление долкно доставлять максимум функции Гамильтона где X ={-X0,X,Y72 } - 4-мерный вектор фазовых переменных; f -4-мерный вектор-функция, компонентами которого являются правые части уравнений системы (5.13). где переменные У (і =0,1, 2, 3) удовлетворяют системе вспомогательных уравнений На правом конце вспомогательные уравнения должны удовлетворять условиям трансверсальности [39] : Yi(T)-- Vi (i= О, I, 2, 3) Интегрируем систему (5.13), которая не зависит от вспомогательных переменных У., (і = О, I, 2, Б), методом Рунге-Кугта, приняв в качестве нулевого приближения u (t) (например, Uo(t) = 0 ), с шагом -h .На правом конце (при достижении Х(Т) - 1500 мкг/мл) значения фазовых переменных приншлались за начальные условия,и системы уравнений (5.13) и (5.16) интегрируются совместно обратным ходом (с шагом h2 = -Ji ). При этом на каждом шаге вычисляется новое значение паршлетра управления (обеспечивающее увеличение функции Гамильтона): и проверяется ограничение (5.II), наложенное на управление: и, если новое значение Ri (t) не удовлетворяет условию (5.19), то принимаем Затем система (5,13) интегрировалась для U =VLl(.t) и так далее, до полной сходимости. Параметры hi = 0,05ч и Л U = 5 мкг/мл/ч выбираются из требований необходимой точ- ности расчетов и скорости сходимости алгоритма. Наеденный этим методом режим подпитки периодической культуры E.coli M-I7 изображен на рис. 21 а. На этом же рисунке приведены оптимальные кривые концентрации биомассы X , пита -тельного субстрата 6 и вспомогательной переменной У3 , от знака которой зависит увеличение или уменьшение добавки и(Ь) на величину д и , в соответствии с формулой (5.18).
Точками обозначены экспериментальные данные концентрации биомассы, полученные в опыте, реализовавшем найденную оптимальную программу подпитки. Для оценки эффективности найденного управления была проведена серия контрольных опытов по выращиваишо периодической культуры E.coli M-I7 с лимитом по аммонийному азоту. Контрольные опыты отличались от опыта с оптимальной программой подпитки тем,, что весь запас лимитирующего питательного субстрата находился в культуральной жидкости с начального момента времени. Остальные параметры процесса культивирования - аэрация, перемешивание, рН среды и другие - для всех контрольных опытов и опыта с управлением поддерживались одинаковыми. Эффективность оптимального управления иллюстрирует рис. 21 б, на котором приведены данные экспериментального выращивания E.coli M-I7 в контрольных и с оптимальным управлением опытах. Кривая I соответствует эксперименту, в котором начальная концентрация аммоний- ного азота была 50 мкг/мл,и иллюстрирует ограничение роста недостатком субстрата. Кривая П соответствует начальной концентрации аммонийного азота 1000 мкг/мл и иллюстрирует ингибирова-ние роста избытком питательного субстрата. Кривая Ш является контрольной для опыта с управлением (кривая ІУ) и соответствует эксперименту, в котором начальная концентрация аммонийного азота равнялась 290 мкг/мл. В опыте с управлением (кривая ІУ) конечное значение концентрации биомассы Х(Т!) = 1500 мкг/мл достигается за 4,8 часа, в контрольном опыте (кривая Ш) - за большее время - 5,3 часа. Результаты контрольных экспериментов и опыта, реализовавшего оптимальное управление, лишний раз свидетельствует об адекватности построенных математических моделей. Другие варианты применения принципа максимума для увеличения выхода продуктов микробиологического синтеза приведены в работах [ 100] - для увеличения выхода биомассы в непрерывной культуре, [61] - для увеличения выхода антибиотиков в периодической культуре. В работе [9] для повышения выхода лизина в периодической культуре с подпиткой при решении оптимизационной задачи применена теорема Грина.
