Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Анализ современного состояния производства Иммуноглобулина 12
1.1. Автоматизация процессов фракционирования белков плазмы крови и перспективы ее развития в России 12
1.2. Обзор состояния производства препаратов крови за рубежом 25
1.2.1. Подход к производству препаратов крови за рубежом 25
1.2.2. Технологическое оборудование для фракционирования белков плазмы крови 30
1.3. Цели и задачи диссертационной работы 55
1.4. Выводы по первой главе 56
Глава 2 . Алгоритмизация задачи управления производством иммуноглобулинов 58
2.1. Разделение технологического процесса производства иммуноглобулина на отдельные подсистемы 58
2.1.1. Подсистема осаждения белков крови в реакторе 58
2.1.2. Подсистема центрифугирования
2.1.3. Подсистема осветляющей фильтрации белковых растворов 59
2.2. Подсистема осаждения белков крови 60
2.2.1. Математическое описание реактора как объекта управления ,. 60
2.3. Разработка методики синтеза системы управления 65
2.3.1 Синтез регулятора 71
2.3.2. Устойчивость системы управления 74
2.4. Моделирование системы управления температурным режимом реактора 78
2.4.1. Выбор инструментальных средств математического моделирования 78
2.5. Подсистема стабилизации температуры в холодилйных камерах 80
2.6. Математическое моделирование тестого примера 88
2.7. Информационное сопровождение технологического процесса производства иммуноглобулина 97
2.8. Выводы по второй главе 103
Глава 3. Выбор аппаратных средств для реализации автоматической системы управления производством иммуноглобулина ... 106
3.1. Различные схематехнические решения построения аппаратных \ч средств системы управления производством иммуноглобулина 106
3.2. Применение микропроцессорных средств при производстве иммуноглобулина 108
3.2.1. Микропроцессорные средства АСУ 108
3.2.2. Клапаны используемые при разработке АСУ 111
3.2.3. Измерительные устройства (датчики) АСУ. \ 111
3.2.4. Датчики уровня АСУ 112
3.3. Реализация задач управления на аппаратных средствах фирмы MODICON 112
3.3.1. Реализация задач управления на аппаратных средствах фирмы OMRON 114
3.4. Коммутатор 118
3.5. Сравнительный анализ различных схематехнических решений построения аппаратных средств. 119
3.6. Выводы по 3 главе 121
Глава 4 Программная реализация автоматизированной системы управления производством иммуноглобулина 123
4.1. Разработка алгоритма управления системой осаждения белков крови 123
4.1.1. Управление ТП фракционирования белков крови 123
4.1.2. Стабилизация температуры в морозильных камерах 128
4.2. Программная реализация алгоритма управления 128
4.2.1. Описание управляющей программы в среде GRAF SET... 129
4.3. Выводы по 4 главе 138
Заключение 139
Библиографический список использованной литературы
- Обзор состояния производства препаратов крови за рубежом
- Подсистема осветляющей фильтрации белковых растворов
- Применение микропроцессорных средств при производстве иммуноглобулина
- Управление ТП фракционирования белков крови
Обзор состояния производства препаратов крови за рубежом
При автоматизации процессов производства иммуноглобулина в настоящее время решаются следующие задачи: 1) повышение точности замера температуры и ее регулирование [1,2] в аппаратах осаждения (реакторах), мерниках, емкостях холодильных камер, центрифугах; 2) совершенство технологии осаждения; 3) управление подачей смеси и хладоагента в реактор; 4) автоматизация процессов центрифугирования белковых растворов; 5) автоматизация этапа осветляющей фильтрации белковых растворов; 6) устранение неравномерности распределения температурных полей в вертикальных и горизонтальных плоскостях раствора; 7) повышение эффективности перемешивания.
Решение первой задачи связано с тем, что субстанция (качество) получаемого иммуноглобулина сильно зависит от температуры белкового раствора, далее осаждаемого вещества. Если разброс температуры в реакторах от заданной составляет примерно 10-15%, свойства иммуноглобулина ухудшается в 1,3 -1,4 раза. Тоже самое можно сказать и об остальном оборудовании, применяемом в технологическом процессе. При отклонении температурных режимов от заданных для получения такого же количества иммуноглобулина требуется количество крови примерно в 1,5 раза больше [2] Для решения этой задачи в отечественной и зарубежной промышленности идут по пути [1,2, 21, 48]: - применении высокоточных датчиков температуры (точность измерения температуры Д=0.01с); - разработки и применении новых материалов для датчиков температуры, снижающих инерционность измерения. - разработки и применении преобразователей сигналов с датчика температуры, на основе современных чипов(микросхем). Это дает возможность уве \ личить точность преобразования и уменьшить соответственно время преобра-зования; - применении систем измерения температуры с применением микропроцессоров (контроллеров) различной степени интеграции. В этом случае разрабатывают алгоритмы (программное обеспечение) основанные на современных методах обработки данных.
Современная технология осаждения такова, что температуру необходимо контролировать и регулировать на различных участках осаждения. Таких участков, как правило не менее трех: верхняя часть, средняя и нижняя. Дополнительно могут рассматриваться и промежуточные участки осаждения.
В этом случае встает задача управления потоком входной информация о температуре, ее раздельном преобразовании, анализе, в задании управляющих воздействий на соответствующие нагревательные элементы. Для этого вводится понятие "разделение канала связи и управления" [3, 29]. Основная проблема, которая при этом возникает, это синхронизация поступления информации, ее преобразование и выдача управляющих воздействий. Точность регулирования температуры при осаждении влияет и на равномерность охлаждения осаждающего вещества по всей площади в горизонтальных слоях, а также по всему объему реактора [41]. Эту задачу решают путем разработки специальных конструкций камер осаждения (реакторов), которые изготавливаются из специальных материалов с двойными стенками (внутренняя стенка - воздушная прослойка -внешняя стенка). Регулирование температуры осаждаемого вещества в реакторе зависит от объема поступающего осаждающего реагента. Для автоматического регулирования этапа осаждения белков в настоящее время разработаны два способа регулирования: 1) ступенчатый; 2) бесступенчатый.
Температурный режим осаждения, представляет собой с одной стороны, детермированный, динамически стационарный процесс (регулирование подачи осадителя и белкового раствора и хладоагентн в рубашку реактора), с другой г стороны, стационарный случайный режим (случайные изменения температуры хладоагента, холодильной камеры, нарушение персоналом требовании техноло-гического регламента и т. д.).
Современная технология производства иммуноглобулина такова, что температура белкового раствора в реакторе, поддерживается на заданном уровне, в колебательном режиме. Точность регулирования определяется средним значением выходной величины и амплитудой установившихся автоколебаний относительно среднего значения колебания температуры. Амплитуда колебаний температуры в переходном режиме обычно составляет 0,40 - 0,3 С, а в установившемся режиме 0,2 - 0,3 С, что соответствует заданным технологическим требованием.
Функциональная схема процесса производства иммуноглобулина представлена на рис. 1.1, где Дур - датчик уровня; ДТр - датчик температуры; ДТх - датчик температуры хладоагента; ДР - датчик давления; ДСК - датчик скорости; Д1 - Д9 - датчики включения/выключения клапанов. Как видно из функциональной схемы (рис. 1.1), процесс производства иммуноглобулина состоит нескольких основных стадий: осаждения белков плазмы крови; центрифугирования; осветвляющей фильтрации. Каждый из этапов выдвигает свои требования к контролируемым параметрам, а также к системе управления этим процессом. Из всех выше перечисленных этапов наиболее важным является процесс осаждения белков плазмы крови.
На практике применяется достаточно большое количество схем (установок) для осаждения белкового раствора, в частности одна из схем показана на рис. 1.2. После заполнения реактора 1 , центрифугатом 3 (где центрифугат 3 должен иметь температуру -4, -5 С). Для проведения коррекции Рн = 5,8 ± 0,05 мерник 2 заполняют этиловым 96% спиртом (где температура этилового спирта в мернике -10 -15 С) из расчета 456 мл на 1 л раствора. Оптимальный процесс осаждения . и (3- глобулинов должен проходить при температурах -5, -6 С. Если температура раствора выше -5 С, то включается СУ и по рубашке реактора 1 циркулирует хладоагент, охлаждающий раствор до - 5 С. При достижении раствором температуры - 5 С, включается СУ и осадитель из
Подсистема осветляющей фильтрации белковых растворов
Фирма "Sartorius" (Германия) для стерилизующей фильтрации белковых растворов рекомендует стандартные фильтры типа SM111, ...SM116... и SM128... (табл. 1.5). Первые два типа выдерживают автоклавирование до 180 С и устойчивы против спиртовых и всех других органических соединений. Фильтры типа SM128... наиболее устойчивы против кислот и щелочей. Параметрический ряд стандартных фильтров этих типов включает следующие диаметры (таблица 1.6): 25, 50, 100, 142, 293 мм. Пористость этих фильтров 0,01; 0,05; 0,1; 0,15; 0,2; 0,3; 0,45; 0,6; 0,8; 1,2; 3,8 мкм.
Фильтры фирмы "Seitz", состоящие из волокнистого целлюлозного осто-ва, по своей структуре разделены на 4 класса, которые в свою очередь подразделяются соответственно степени проницаемости, причем с повышением номера фильтра величина пор уменьшается. I класс - осветляющие фильтры: а) фильтры Seitz-K (Klar) проницаемости 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 5-й, 7-й и 10-й степеней; б) фильтры Seitz-Ko (Kometheirit) с проницаемостью 0-й, 1-й, 2-й, 3-й, 5-й, 7-й и 9-й степеней. Фильтры Seitz-K употребляются при осветляющей фильтрации низковискозных жидкостей, содержащих мутные вещества (от тонкодисперсионных до коллоидальних). Они плотнее фильтров типа Seitz-Ko, поэтому и производи-тельность их ниже производительности фильтров Seitz-Ko того же номера. II класс - легкие осветляющие фильтры - 0/400, 1/400, 2/400, 3/400. Про изводительность фильтров этого класса составляет среднее между производи тельностью фильтров Seitz-K и Seitz-Ko. III класс - специальные фильтры Seitz-US, Seitz-AW, Seitz-AS - 1/1250, 2/1250, 3/1250. Фильтры этого класса содержат специальные крупноповерхностные адсорбционные вещества и поэтому могут поглощать большое количество мелко дисперсионных мутей в течение длительного срока работы. IV класс - стерилизующие фильтры SeUz-EK, Seitz EKS, Seitz-EKSI и г Seitz-EKSII. Стерилизующие фильтры Seitz настолько тонкопористые, что жидкости, проходящие через них, полностью освобождаются от микроорганизмов, т. е. достигается полная стерилизация фильтратов. Такая структура и одновременно большая "внутренняя поверхность" этих фильтров действуют не только механически, но также адсорбционно на частицы меньше диаметра пор.
Фильтры EKS предназначены для получения свободных от микробов и пирогенов водных инъекционных растворов (без крупномолекулярных или коллоидальных компонентов), а также стерильной, свободной от пирогенов дистиллированной воды. Фильтры EKSI - для стерилизации водных инъекционных препаратов, содержащих коллоидальные и крупномЪлекулярные вещества, для растворов более высокой вискозносга, чем вода, и для стерилизации маслянистых инъекционных растворов. Фильтры EKSII используют, как правило, для изготовления сывороток, а в общем для тех же целей, что и фильтры EKSI.
В производстве препаратов крови наибольшее применение получили фильтры EKSI и EKSII, имеющие диаметр 30 см (круглая форма без среднего отверстия) и пластины 40x40.
Из опыта работы отечественных производств через один комплект стерилизующих пластин фирмы "МШіроге" на фильтро держателе 293 мм свободно проходит 30 л и более 10 - 20% раствора альбумина или такое же количество 10% раствора гамма-глобулина. При стерильной фильтрации растворов фибриногена и тромбина пропускная фильтрующая способность стерилизующих пластин (диаметр 142 мм) уменьшается и составляет для раствора фибриногена 4 -5 л, для раствора тромбина 2 - 4 л на один комплект.
В последнее время за рубежом стерильная фильтрация белковых препаратов на оборудовании фирмы "МШіроге" осуществляется следующими способами. Не стерильный раствор препарата загружается в Напорную емкость, откуда он под давлением проходит два последовательно соединенных фильтра. В этом случае эти фильтры и помещенные в них пластины не подвергаются тепловой стерилизации. Затем раствор из второго фильтродержателя поступает на стерильный фильтр одноразового пользования (типа Twin-90, 0,22 мкм) и разливается во флаконы или ампулы.
Такая система стерильной фильтрации, на наш взгляд, имеет значение при больших объемах обрабатываемого раствора - более 200 л. При меньших количествах приготовленного для стерильной фильтрации препарата такой монтаж фильтров не оправдан, так как ведет к нерациональному расходованию дорогостоящих фильтрующих пластин,
В другом случае не стерильный раствор загружается в емкость, откуда он под давлением проходит через один фильтродержатель, в который закладываются префильтр - пластина - сепаратор АР-32, пластина на 0,8 - 0,65 мкм, пластина - сепаратор, пластина на 0,45 мкм, пластина - сепаратор, пластина на 0,22 мкм. На выходе из фильтродержателя устанавливается стерилизующий фильтр одноразового пользования типа Twin-90. В этих случаях производительность фильтрации значительно выше, чем при способе, описанном выше.
Применение микропроцессорных средств при производстве иммуноглобулина
Современные программируемые контроллеры (ПК) по своим характеристикам и техническим возможностям обеспе швают решение задач нижних уровней управления в системах комплексной автоматизации - от управления отдельными элементами и устройствами технологического оборудования до управления производственными участками и-линиями. Это обеспечивается как функциональными возможностями и производительностью аппаратных средств ПК, так и их программными системами и сетевыми средствами, выпускаемые фирмами-производителями ПК Siemens, MODIOON, AEG, Qmron и др.
Применение ПК предполагает выбор его типа и конфигурации, а также разработку управляющих программ, реализующих требуемое функции управления. При этом должны обеспечиваться не только требования, выдвигаемые со стороны объекта, но и требования, позволяющие всем средствам управления работать в едином управляющем комплексе, обеспечивающем также и отображение состояния объекта в реальном времени д гя технолога - оператора. Производственная система получения иммуноглобулина как объект автоматизации включает 3 уровня и имеет иерархическую схему управления. Проектирование компьютерной системы автоматизации получения им муноглобулина с применением ПК может быт! - разделено на несколько этапов, основными из которых являются: - определение: 1) функций системы автоматизации, позволяющей синтезировать ее структуру; 2) перечня используемых в системе исполнительных устройств объекта; - разработка конфигурации ПК и злектрі іческой схемы подключения ПК к объекту, в том числе и его функциональных устройств, обеспечивающих связь с оператором оборудования (диалоговых средств ПК); - разработка управляющих алгоритмов, ] юализующих функции системы, а также возможность обмена программами и данными между разными уровня in ми управления в режиме реального времени.
Модульные контроллеры обладают белее широкими возможностями, большей гибкостью структурного построения 11 с экономической точки зрения обеспечивают более эффективную организацию системы автоматизированного управления промышленным оборудованием, так как это набор модулей и соединительных элементов, из которых создаете. ( система, необходимая для реализации требуемых функций управления. К мо дульным контроллерам относится большинство ПК, выпускаемых ведущими фирмами Omron, MODICON, Siemens, Telemecanique, Festo и др.
Для предотвращения аварийных ситуации с серьезными последствиями в контроллере составляется и запоминается табл ща ввода/вывода, в которой отражены размещение и адреса модулей ввода/вы вода.
К датчикам измерения температуры, как отмечалось в первой главе, предъявляются высокие требования (точності измерения 0,1 С). Измерение температуры на различном оборудовании лежит в небольших пределах (-10...0 С). В качестве датчиков температуры, показанных на рис. 3.2, ДТРі -г ДТР5, ДТХРІ -г ДТХР5, ДТхмі -J- ДТхм5 применяются датчики типа ТСМ (диапазон измерения температуры -50 С -г +100 С, погрешность измерения температуры -0,01 С), а ДТЕХКІ ДТЕХК?, ДТХКІ + ДТхкіь ДТЦФІ + ДТцоїг, применяются датчики типа ТСП (диапазон измерения температуры -200 С -г +1000 С, погрешность измерения температуры - 0,5 С).
Прежде, чем произвести выбор типа контроллера и периферийных модулей, для создаваемой СУ, дадим общую харак еристику аппаратных средствах фирмы MODICON [26].
ПК серии Modicon-micro выполнены на базе однокристальных ЭВМ в одном корпусе с источником питания, для подключения к сети 220В 50 Гц переменного тока или к сети 24В постоянного тока, и схемами ввода и вывода сигналов связи с объектом управления. Входные п искретные сигналы могут иметь напряжение 24 или 220 В, выходы представляют собой источники напряжения 24 В, релейные контакты или тиристорные ключи (для коммутации цепей переменного тока).
Для управления сложными объектами Г! К Modicon объединяются через порты расширения ввода/вывода (до 5 контроллеров, из которых один ведущий). Сеть расширенного ввода/вывода преде авляет собой интерфейс RS485 со скоростью передачи до 125 Кбайт/с с максимальным расстоянием между контроллерами до 500м.
Для реализации цифровой системы управления представленной на рис. 3.2 на базе контроллера MODICON могут быть использованы модули, представленные в таблице 3.1 [26].
Управление ТП фракционирования белков крови
Коэффициент а предварительно может быть принят равным 1 , а в процессе ввода системы в эксплуатацию будет уточняться. В приведенных расчетных выражениях обозначено: kr - пропорциональный коэффициент регулятора; Uo = 0.2 - зона нечувствительности, вводимая с целью устранения эффекта "дребезга" при управлении катушкой клапана К2.
Если подготовительное охлаждение реактора закончено, производится загрузка реактора смесью и доведение её температуры до значения Тн, соответствующего выбранной стадии. Для этого выбирается режим СТАБИЛИЗАЦИЯ (режим обеспечения условия Тпр =ТТ).
Контроллер, получив сообщение об этом по нажатию на экране ЭВМ клавиши ПЕРЕСЛАТЬ, начинает вырабатывать управляющее воздействие Uk2 на соответствующий клапан К2 , регулирующий подачу хладоагента в рубашку реактора. При этом отсечной клапан К1 находится в закрытом состоянии. Сигнал управления на клапан К2 определяется в соответствии со следующими условиями: Uk2 = 1, если Uy 0 и lUyl U0; 0, если Uy 0 и IUyl U0; а управляющее воздействие вычисляется как ТТф — (1/ ТТфр)(Тт -Ттф); Тг =400 + (VH + V0CT); Uy = (Тпр - Ттф)-кг, если (Тпр - Ттф) 0; 127 Uy = (Тпр - Ттф)-([кг + Trp] + [кг /ТІp]), если (Тпр - Ттф) О, Процесс стабилизации (режим обеспечения условия Тт = Тпр) контролируется Технологом на экране терминала. Если выравнивание температур достигнуто, то Технолог открывает ручной вентиль для подачи осадителя в реактор и, уточнив, если это необходимо, значения VH, Voc, V0CT выбирает на экране терминала режим ОСАЖДЕНИЕ. Получив эту информацию ПЛК реализует управление катушками клапанов К1 и К2. В момент начала управления клапан К1 устанавливается в открытое состояние, а К2 закрыт. В процессе управления воздействия на клапана Kl, К2 вычисляются в следующей последовательности: - определяется VOCT путем интегрирования ЦцрМ, т.е.: V0CT = (1/р) ЦдрМ при осаждении 100% спиртом; VOCT = (к75/р) Ццрм при осаждении 75% спиртом; V0CT = (к5о/р) идрм при осаждении 50% спиртом, где идрм - сигнал от датчика расхода осадителя; - рассчитывается: Тпр = ((VH - V0CT)/(VH - Voc))-k + Тн; если, ТТф Тпр + 0.3 С, клапан К2 закрывается. В противном случае он открыт. - вычисляется: Ттф - (1/ ТТфр)(Тт -ТТф); Тг =400 + (VH + V0CT) с; Uy = (Тпр - Ттф)-кг, если (Тпр - Ттф) 0; Uy = (Тпр- Ттф)-([кг + Trp] + [kr /TiP]), если (Тпр- Ттф) 0 , Uk2= 1, если Uy 0 и IUyl U0; 0, если Uy 0 и IUyl U0; Процесс управления клапанами К1 и К2 продолжается до тех пор, пока температура смеси в реакторе не станет равной: ТТ = ТК+0.3С, после чего предписанное значение температуры смеси в реакторе устанав 128 ливается равной ТПр = Тк +0.3 С, и больше не рассчитывается, оставаясь постоянной. По усмотрению Технолога с клавиатуры терминала вводится команда СТОП. Получив её, ПЛК закрывает оба клапана Kl, К2 и прекращает выполнение алгоритма по их управлению. Кроме этого, ПЛК сбрасывает признак Осаждение, обнуляет выходное значение соответствующего интегратора.
Стабилизация температуры в 11 морозильных камерах. Стабилизация температуры в любой из морозильных камер выполняется всегда при включенном ПЛК, поэтому важно, чтобы требуемые значения температур были установлены вовремя. Отключение компрессоров от управления может быть реализовано только путем снятия питания с соответствующих пускателей, включающих компрессора в работу. Для изменения режима работы любого компрессора с ЭВМ верхнего уровня в ПЛК вводится информации о номере морозильной камеры и требуемом значении температуры в ней. После чего эта информация передается в ПЛК по команде ПЕРЕДАТЬ. С этого момента ПЛК начинает вырабатывать новое управляющее воздействие UyK на соответствующий компрессор UyK= 1, если ир 0; 0, если ир 0, где ир = Ткмз - Ткт, а Ткмз, Ткт - заданная и текущая температура в морозильной камере. Значение UyK = 1 соответствует включению компрессора в работу.
Как видно из описания алгоритма, получение иммуноглобулина не только состоит из определенных технологических стадий, но при этом контролируются и регулируются технологические параметры в определенных пределах. 4.2. Программная реализация алгоритма управления
В настоящее время для разработки прикладных программ для контроллеров используется стандарт Международной электротехнической комиссии IEC-1131. Стандарт специфицирует пять языков программирования: Sequential Function Chart (SFC) - язык последовательных функциональных блоков; Function Block Diagram (FBD) - язык функциональных блоковых диаграмм; Ladder Diagrams (LD) - язык релейных диаграмм; Structured Text (ST) - язык структурированного текста; Instruction List (IL) - язык инструкций.
Языки ST и IL вобрали в себя наиболее общие операторы языков типа Pascal и Assembler и обеспечивают совместимость стандарта с ранними версиями программного обеспечения производителей контроллеров. Язык LD похож на электросхемы релейной логики. Язык SFC позволяет осуществлять программирование на алгоритмическом уровне, но предполагает конечную реализацию программы на других языках. Язык функциональных блоковых диаграмм FBD вышел из рамок ограничений языка релейных схем и по существу решил все проблемы, связанные с использованием лингвистических языков в управлении технологическими процессами. Этот язык служит для построения и детального описания алгоритмов управления технологическим процессом. Он предоставляет пользователю возможность естественным для инженера образом построить любую сложную процедуру, состоящую из библиотечных блоков.
В разрабатываемой системе управления используется до 50-ти входов-выходов. Описание программы в виде функциональных модулей лучше для понимания, а следовательно, и для обслуживания, поэтому использование метода графсета в этом случае является оправданным. Графсет - это графическое представление системы с использованием этапов, связок, переходов, этикеток и преемственностей.
