Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Выбор временных масштабов при построении эмпирической модели 19
1.1 Введение 19
1.2 Процесс авторегрессии первого порядка 25
1.3 Процесс авторегрессии второго порядка 27
1.4 Система Фитцхью-Нагумо 32
1.5 Система Ресслера (хаотический режим) 37
1.6 Система Ресслера (периодический режим) 42
1.7 Система Лоренца (хаотический режим) 45
1.8 Выводы 48
Глава 2. Математическое моделирование динамики электроэнцефалограммы во время эпилептического разряда 50
2.1 Введение 50
2.2 Экспериментальные данные 54
2.3 Критерии подбора оптимальных параметров модельного отображения 57
2.4 Подбор оптимальных параметров модели (размерности, порядка полинома и лага). Немодифицированная модель 60
2.5 Подбор оптимальных параметров модели (размерности, порядка полинома и лага). Модифицированная модель 73
2.6 Выводы 79
Глава 3. Сравнение применимости различных моделей к задаче поиска связанности по сигналам ЭЭГ 83
3.1 Введение 83
3.2 Основные свойства моделей 85
3.3 Применение переменной во времени причинность по Грейнджеру, основанной на различных моделях, к записям ЭЭГ крыс 88
3.4 Выводы 100
Глава 4. Применение адаптированной нелинейной грейнджеровской причинности для определения изменений структуры связей до, во время и после абсансного разряда у крыс - генетических моделей 103
4.1 Введение 103
4.2 Статистический анализ временной динамики кортико-таламо-кортикальных взаимодействий 106
4.3 Выводы 117
Заключение 119
Благодарности 124
Литература 125
- Процесс авторегрессии второго порядка
- Критерии подбора оптимальных параметров модельного отображения
- Применение переменной во времени причинность по Грейнджеру, основанной на различных моделях, к записям ЭЭГ крыс
- Статистический анализ временной динамики кортико-таламо-кортикальных взаимодействий
Процесс авторегрессии второго порядка
В данной главе рассматривается задача оптимального учта временных масштабов исходного временного ряда при построении эмпирических прогностических моделей, используемых для оценки причинности по Грейнджеру. Поскольку рассматриваемые нами временные ряды достаточно короткие и нерегулярные, было решено отказаться от идеи восстанавливать дифференциальные уравнения, и модель строилась в виде нелинейного отображения последования. Существенная новизна состоит в том, что предлагается использовать при построении модели два различных параметра: дальность прогноза и лаг, что позволяет учесть несколько временных масштабов, используя короткий временной ряд. Для построенных таким образом моделей на основе анализа большого набора тестовых примеров сформулированы основные критерии выбора предложенных параметров, опирающиеся на анализ чувствительности и специфичности метода причинности по Грейнджеру [Mierlo, 2011].
Анализ связанности между двумя системами по их временным рядам является одним из актуальных направлений современной науки. Классическим подходом для этой цели является причинность по Грейнджеру [Granger, 1969]. Основная идея этого метода заключается в построении прогностической модели, и если данные из первого временного ряда помогают точнее предсказывать поведение второго, то считается, что первая система влияет на вторую.
Для анализа причинности по Грейнджеру вначале строится индивидуальная модель, которая учитывает точки только из одного ряда {хп} =1, влияние на который оценивается (1.1.1): х п+т =f(xn,xn-lx,-,Xn-(Ds-l)lJ (1.1.1) где / — полином общего вида от Ds переменных [Chen, 2004], хп+т — предсказанное значение, соответствующее измеренному значению xn+z, xn=(xn,xn_i ,... п-ф -\)i ) – вектор состояния, полученный методом задержек [Packard, 1980] который является классическим подходом для получения высокоразмерного вектора состояния {xn } =is_1) х из скалярного временного ряда {хп} =1 путм сдвига назад во времени (Ds-l) раз на временную задержку (лаг 1Х), т — дальность прогноза, т.е. расстояние между последней точкой в векторе состояния и предсказываемой (на сколько точек вперд предсказываем). Коэффициенты модели подбирались методом наименьших квадратов [Legendre, 1805].
Затем — совместная модель, которая учитывает точки из обоих рядов ( X=i и {уХ=1 (1-1.2): xn+T=g\xn,xn-lx,- n-(D -\)-l Уп,Уп-1 --,Уп-(о -А/ (1.1.2) где g — полином общего вида от Dj = Ds+Da переменных, 1Х — лаг для вектора состояния из точек ряда {хп } =1, 1у — лаг для вектора состояния из точек ряда {уп} =1. В случае использования стандартной линейной модели г = / = 1, / и g являются линейными функциями, подбирается только размерность модели Ds. Для обеих моделей рассчитываются среднеквадратичные ошибки аппроксимации. Для индивидуальной модели e2s : s і о \лп+т
Теоретически ситуации Р1 = о и Р1 = \ достижимы, но для этого структура моделей (1.1.1 и 1.1.2) должна очень хорошо описывать объект, как это показано в [Корнилов, 2013], иначе и при наличии связи, и при е отсутствии будет получено значение 0 Р1 \, что и происходит на практике. Это может быть обусловлено конечностью разрешения по времени [Smirnov, 2012], неверным выбором параметров метода, конечною длиною ряда, шумами и иными факторами.
Влияние дальности прогноза и лагов на улучшение прогноза исследуется с помощью тестовых примеров, поскольку в них известны все параметры (размерность, порядок полинома), а направленность и силу связи (коэффициент связи к) мы можем задать сами. В качестве тестовых примеров использовались процессы авторегрессии первого и второго порядков, системы Фитцхью-Нагумо [FitzHugh, 1955; Nagumo, 1962], системы Рсслера [Rssler, 1976] в периодическом и хаотическом режимах, системы Лоренца [Лоренц, 1981] в хаотическом режиме. При этом некоторые параметры временных рядов: общее число точек N и количество колебаний побирались таким образом, чтобы хотя бы примерно соответствовать экспериментальным данным. В нашем случае общая цель работы — исследование взаимодействия между отделами головного мозга при абсансной эпилепсии, поэтому в качестве ориентира использовались временные ряды внутричерепных ЭЭГ во время абсансного эпилептического разряда, описанные, например, в [Sitnikova, 2008].
Методика исследования зависимости причинности по Грейнджеру от дальности прогноза заключается в следующем:
1. Генерируются 100 пар рядов без связи (k = 0), для каждой пары рассчитывается улучшение прогноза PI, 95-е по величине значение запоминаем (чрная горизонтальная линия на рис. 1.1.1). Таким образом, осуществляется проверка значимости на уровне 5%;
2. Генерируются ряды с однонаправленной связью. Для каждого значения коэффициента связи k делаются 100 пар рядов, для каждой пары рассчитывается улучшение прогноза PI и вычисляется среднее значение (серая линия на рис. 1.1.1);
3. Если среднее значение PI для данной силы связи k лежит выше 95%-ого уровня (т.е. на рис. серая линия лежит выше чрной), то мы наблюдаем значимое улучшение прогноза. Обозначим пересечение этих двух линий k – критическое значение коэффициента связи; Рис. 1.1.1 Зависимость причинности по Грейнджеру (PL) от коэффициента связи (А:) при фиксированной дальности прогноза (г ). Чрная горизонтальная линия - 95-ое по величине улучшение прогноза PI для к = 0 (проверка значимости); серая линия - среднее значение улучшения прогноза для каждого коэффициента связи.
4. Пункты 1-3 повторяются для различных значений дальности прогноза, и рисуется двухпараметрическая карта значимости улучшения прогноза (PI) от коэффициента связи (к) и дальности прогноза (г) (рис. 1.1.2). Закрашенная серым область показывает, при каких значениях коэффициента связи и дальности прогноза обнаруживается значимая связь. Закрашенная белым область — где метод считает связь незначимой. к соответствует границам раздела серой и белой областей,
5. Такие карты значимости строятся при анализе связанности в заведомо верную и заведомо ложную стороны. Обозначим к = ktrue — критическое значение коэффициента связи в заведомо верную сторону, а k=kjalse — минимальное значение, при котором связь значимо обнаруживается в заведомо ложном направлении.
Критерии подбора оптимальных параметров модельного отображения
В данной главе решается задача построения компактной математической модели различных фрагментов электроэнцефалограммы во время эпилептического разряда при абсанс-эпилепсии. Построенную модель планируется использовать для изучения пространственной (связи между различными областями мозга) и временной (изменения от начала к концу разряда) структуры разряда. Показывается, что модель, учитывающая структуру сигнала, может быть получена при использовании неравномерного вложения. При этом размерность, степень нелинейности и лаги выбираются на основе объективного численного критерия.
Приложение различных мер и критериев нелинейной динамики и математической статистики к электроэнцефалограммам пациентов, страдающих различными патологиями, имеет долгую историю [Timmer, 2000]. При этом в ряде задач таких, как: определение связей между различными отведениями [Baccala, 1998; Brovelli, 2004, Vicente, 2011, Vakorin, 2009; Vakorin, 2013], кластеризация рядов [Dikanev, 2005], диагностика взаимодействия между центральною нервною системой и двигательным аппаратом [Smirnov, 2008; Сысоев, 2010], разделение патологий и нормы и других, полезным является построение эмпирической модели по экспериментальным данным. Одно из главных преимуществ использования модели — возможность производить анализ по коротким фрагментам временного ряда и, как следствие, наблюдать изменения характеристик сигнала со временем, что существенно для биосигналов, где время стационарности ограничено. Поскольку временной ряд достаточно короткий и нерегулярный (см. рис. 2.1.1, a-в), было решено отказаться от идеи восстанавливать дифференциальные уравнения, и модель строилась в виде нелинейного отображения последования вида (1.1.1). На рис. 2.1.2 изображен пример временного ряда, на котором отмечены параметры такого модельного отображения последования. Предсказываемая точка отмечена квадратом. Точки, по которым осуществляется предсказание (вектор состояния), - кружочками. Расстояние между предсказываемою точкой и ближайшею к ней точкой вектора состояния составляет г отсчтов. Расстояние между точками вектора состояния - /. В данном примере (рис. 2.1.2) параметры вектора состояния: т = 7,1 = 3,DS = 4. ряды электроэнцефалограммы крысы: а) — весь эпилептический разряд (чрными вертикальными маркерами обозначен сам разряд), б) — начало разряда (чрными вертикальными маркера отмечена первая секунда разряда), в) — конец разряда (чрными вертикальными маркера отмечена последняя секунда разряда). Рис.2.1.2. Пример временного ряда, на котором отмечены параметры модельного отображения. Точка, которую хотим предсказать, отмечена крестиком. Точки, по которым предсказываем (вектор состояния), - кружочками. В данном примере параметры вектора состояния: т = \2,l = 5,D = 8.
Как видно из формулы (1.1.1) и рис. 2.1.2, подобная модель характеризуется быстрым ростом числа коэффициентов Z при увеличении порядка полинома Р и размерности Ds по закону подбора Р и Ds, а также величины лага /. Использовались две различные величины дальности прогноза г: традиционная единичная (г = 1) иг = 774, гдег— характерный период колебаний, определяемый по первому наибольшему максимуму на графике автокорреляционной функции (рис. 2.1.3 а) или на спектре мощности (рис. 2.1.3 б). Несмотря на то, что временные ряды до и во время разряда существенно различаются, характеризуясь высокою степенью нестационарности (рис. 2.1.1 а), детальный анализ автокорреляционной функции показывает, что и до разряда в сигнале имеется регулярная компонента с тем же периодом, что во время разряда, хотя она выражена существенно меньше. Выбор дальности прогноза т = Т/4 обусловлен преимуществами дальнейшего применения построенной модели, например, г = 77 4 полезно выбирать для тестирования связанности, поскольку обеспечивается наибольшая чувствительность метода причинности по Грейнджеру при сохранении малой вероятности ложных выводов, что показано в главе 1.
В нашем распоряжении имелись внутричерепные записи от пяти годовалых самцов крыс генетической линии WAG/Rij. Записи содержали от 33 до 120 эпилептических разрядов. Данные были сняты и предоставлены сотрудниками Дондерс-центра изучения сознания и поведения Университета города Неймеген в Нидерландах (Donders Centre for Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, The Netherlands). Эксперименты были разрешены Комитетом по этике в отношении экспериментов на животных.
ЭЭГ записывалась из тех отделов мозга, для которых известно, что эпилептическая активность наиболее воспроизводима: в лобной коре (Frontal Cortex, передней доле), в ретикулярном ядре таламуса (rostral Reticular Thalamic Nucleus) и в вентропостериальном медиальном ядре таламуса (Ventroposteromedial Thalamic Nucleus), а так же в затылочной доле (Occipital Cortex) (рис.2.2.1). ЭЭГ-электроды из нержавеющей стали были имплантированы в мозг в ходе стереотаксической хирургии под общей анестезией с использованием изофлурана. Стереотаксическая хирургия (или стереотаксис) является малоинвазивным методом хирургического вмешательства, когда доступ осуществляется к целевой точке внутри головного мозга с использованием пространственной схемы по заранее рассчитанным координатам.
Применение переменной во времени причинность по Грейнджеру, основанной на различных моделях, к записям ЭЭГ крыс
Детектирование направленного взаимодействия между отделами головного мозга — фундаментальная задача в исследованиях нервной системы в норме и при патологии. Эпилепсия — одно из наиболее частых неврологических заболеваний. Согласно современным представлениям, развитие патологической активности при эпилепсии обусловлено повышением возбудимости нервной ткани, а также изменением связанности между отдельными областями мозга. Выделяют несколько типов эпилепсии, затрагивающих разные области головного мозга, поэтому исследование особенностей взаимосвязей между областями мозга и определение места и времени начала патологических изменений важно для ранней диагностики эпилепсии. Задержка, а, тем более, ошибка в диагнозе, может стать причиною несвоевременного или даже неверного лечения, что усугубит течение болезни.
Ранее в ряде работ были выделены структуры мозга, где пик-волновая активность, характерная для абсансной эпилепсии, имеет максимальную амплитуду и высказаны гипотезы об инициации и распространении пик-волновой активности (рис. 4.1.1). Все гипотезы сходятся в одном: патогенез абсансной эпилепсии связан с нарушением таламо-кортикальной системы головного мозга.
Согласно «центрэнцефалической» теории [Penfield, 1947] разряды образуются в глубоком центральном подкорковом центре по средней линии таламуса. Далее было сделано предложение, что этот центр — ретикулярное таламическое ядро. В [Buzsaki, 1991] была предложена идея, что в ретикулярном ядре таламуса существуют клетки ритмоводители, после «запуска» которых генерируемый этими клетками ритм передатся коре. Ряд других авторов [Avanzini, 1992; Avanzini, 1993; Avanzini, 2003; Blumenfeld, 2002] так же отводят таламусу ключевую роль в формировании эпилептических пик волновых разрядов. По кортикальной теории пик-волновые разряды возникают в лобной коре [Gibbs, 1952; Bancaud, 1969; Luders, 1984; Niedermeyer, 1996]. По кортико-ретикулярной теории механизмы, ответственные за пик-волновые разряды, связаны со всей таламокортикальной сетью [Gloor, 1968; Kostopoulos, 2000]. Согласно этой теории в основе про-эпилептической активности таламуса лежат два взаимосвязанных процесса: синхронизация нейронов таламуса в состоянии медленного сна (при снижении уровня бодрствования), которое характеризуется появлением сонных веретен на ЭЭГ, и патологический процесс трансформации сонных веретен в пик-волновые разряды. Описанная схема, предусматривающая общность таламо-кортикальных механизмов сонных веретен и пик-волновых разрядов, подверглась серьезной критике [Pinault, 2006; Meeren, 2009; Leresche, 2012]. В настоящее время господствующей теорией абсансной эпилепсии является теория кортикального фокуса [Meeren, 2002]. Эта теория утверждает, что фокус эпилептической активности находится в соматосенсорной коре, а абсансный разряд возникает вследствие взаимодействия между этой областью и ядрами таламуса (например, в [David, 2008]). В течение первых нескольких циклов разряда кора ведет таламус, который впоследствии вовлекается в колебания, после этого кора и таламус формируют объединенную сеть, в которой обе структуры влияют друг на друга, таким образом, усиливая и поддерживая ритмичные разряды. Выявление роли отдельных частей соматосенсорной системы, включая соответствующие области коры и приблизить нас к пониманию механизмов абсанс эпилепсии. Рис. 4.1.1 Гипотезы инициации и распространения генерализованных пик-волновых разрядов при абсанс-эпилепсии.
Целью данной главы является детальное исследование изменений связей во времени между разными частями неокортекса и ядрами таламуса при возникновении, развитии и завершении абсансных эпилептических разрядов для лучшего понимания вышеизложенных теорий.
Статистический анализ временной динамики кортико-таламо кортикальных взаимодействий Чтобы провести статистический анализ временной динамики кортико-таламо-кортикальных взаимодействий с помощью адаптированной нелинейной грейнджеровской причинности (рис.3.3.6), усредннное для каждого отдельного животного значение PI было отнормировано на среднее значение PI во время фонового участка (отрезок от 10 до 3 секунд до начала разряда) - PIфон. PI0(t) = PI(t)-PIфон Величина PI0 была отложена в зависимости от времени для двух временных отрезков, охватывающих: 1. преиктальную и начало иктальной фазы: от 3 с до начала разряда до 5 с после его начала разряда — всего 8 секунд; 2. конец иктальной фазы (последние 5 с разряда) и первые 3 с после завершения разряда. По построению, если для некоторой пары отведений в некоторый момент времени tn PI0(tn) = o, значит в этот момент времени величина связи между этими отведениями не отличается от фонового уровня. Если PIo(tn) значимо больше нуля, следовательно, связанность увеличилась, а если значимо меньше - уменьшилась по отношению к фону. Поскольку отдельные значения могут быть отличны от нуля в силу случайных факторов, нестационарности сигнала, неполноты модели и др., необходимо для каждого момента времени tn иметь выборку значений PI0(tn), в нашем случае в качестве такой выборки рассматривался набор значений, полученных от различных животных. Чтобы определить значимое отличие от нуля, был выполнен двусторонний t-тест Стьюдента [Student, 1908] с пороговым уровнем значимости p = 0.05 (рис.4.2.1).
Статистический анализ временной динамики кортико-таламо-кортикальных взаимодействий
Процесс поддержания разряда наблюдается при воздействии лобной коры на затылочную кору (FC OC), при воздействии вентропостериального медиального ядра таламуса на затылочную кору и ретикулярное ядро таламуса (VPM OC, RTN), а так же во взаимодействии затылочной коры и ретикулярного ядра таламуса (OC RTN) и вентропостериального медиального и ретикулярного ядер таламуса (VPM RTN) (рис.4.2.5). Стоит отметить, что процесс поддержания разряда начинается с некоторой задержкой по времени относительно окончания процесса инициации. Эта задержка на графиках соответствует провалу в связанности в первую секунду после начала разряда. Многими исследователями было показано, что характерной чертой активности пирамидных (возбудительных) нейронов, является их способность к поддержанию длительной гиперполяризации мембраны [Polack, 2007; Paz, 2005; Crunelli, 2009]. Считается, что это обусловлено временным прекращением тонических возбуждающих влияний (т.е. провалом в связанности в первую секунду разряда), которое приводит к сдвигу мембранного потенциала до уровня потенциала покоя и повышению входного сопротивления мембраны пирамидных нейронов [Pinault, 1998]. Возможно, поэтому перед запуском длительного процесса поддержания разряда наблюдается провал в связанности между всеми структурами мозга.
Рис.4.2.5. Процесс поддержания в таламо-кортикальной системе. Структура связей. Структуры мозга: затылочная кора (OC); лобная кора (FC); ретикулярное ядро таламуса (RTN); вентропостериальное медиальное ядро таламуса (VPM).
Итак, общепризнанную теорию механизмов абсансной эпилепсии, на которой настаивают Неймегенская и Парижская группы [Luijtelaar, 2009; Polack, 2007], можно сформулировать как аномальную синхронизацию связей между корой и таламусом. Наиболее вероятной первопричиной возникновения разряда, согласно этой гипотезе, является гипервозбудимость соматосенсорной коры. Далее в течение первых нескольких циклов разряда соматосенсорная кора ведет таламус, а затем и таламус отвечает на это воздействие.
В данной работе с помощью адаптированного метода причинности по Грейнджеру перед началом разряда удалось обнаружить предвестник, проявляющийся в кратковременном усилении воздействия одних областей мозга на другие; ранее всего (более чем за 2 секунды до начала разряда) он появляется при воздействии всех рассмотренных структур на лобную кору, расположенную ближе всего к области, рассматриваемой согласно современным представлениям в качестве эпилептического фокуса.
То, что в первую очередь наблюдается усиление воздействия на лобную кору, наиболее тесно из всех представленных структур связанную с теменной, возможно, связано с тем, что это усиление есть отклик на первую «вспышку» в соматосенсорной коре (которую мы не можем увидеть в силу отсутствия там электрода), что согласуется с теорией коркового фокуса Меерен.
Дальнейшее развитие патологической нейрональной активности происходит через транскортикальные и кортико-таламические связи и последующую циркуляцию возбуждения в таламокортикальных цепях. Что и наблюдается на рис. 4.2.1 и 4.2.3: наличие кортико-кортикальных и кортико-таламических связей при отсутствии таламо-таламических связей непосредственно перед началом разряда.
В процессе поддержания патологических разрядов, таламо кортикальная система входит в своеобразный резонанс, поддерживая гиперсинхронизацию. Как известно, синхронизация – это подстройка ритмов осциллирующих объектов за счт слабого взаимодействия между ними. Но, во-первых, наблюдаемая в таламо-кортикальной система «синхронизация» может быть просто синхронностью колебаний, т.е. совпадением ритмов осциллирующих объектов, никак не связанным со связанностью. Во-вторых, синхронизация является ненаправленной мерой, в отличие от грейнджеровской причинности. Поэтому в случае измерения синхронизации можно только констатировать наличие синхронности между таламусом и неокортексом в процессе поддержания разряда. В то время как при измерении адаптированной грейнджеровской причинности во время процесса поддержания разряда, кроме появившейся двунаправленной внутриталамической связанности, удалось увидеть направленное воздействие со стороны коры конкретно на ростральное ретикулярное ядро таламуса. Это подтверждает предположения многих исследователей [Pinault, 2003; Timofeev, 2004; Slaght, 2004] о том, что корковая активация ретикулярного таламического ядра усиливает пачечную активность его тормозных нейронов, что приводит, в свою очередь, к синхронизации в таламокортикальных цепях и, как следствие, поддержанию и генерализации спайк-волновых разрядов.
Так же во время разряда воздействие в направлении затылочной коры и ретикулярного ядра таламуса (в том числе друг на друга) значимо выше, чем в фоне, в то время как связь в направлении лобной коры и со стороны коры на вентропостериального медиального ядра таламуса не отличается от фонового уровня. Тогда можно заключить, что лобная кора и вентропостериальное медиальное ядро таламуса являются ведущими структурами, обеспечивающими поддержание эпилептического разряда.
Отсутствие воздействия на лобную кору, главная функция которой – двигательное поведение, во время разряда хорошо согласуется с наблюдениями, подтверждающими отсутствие перемещений как крыс-моделей, так и больных людей во время разряда. Это связано с тем, что сенсорная информация, поступающая в ядра таламуса, кратковременно блокируется там и не проникает далее в неокортекс, поэтому она не воспринимается пациентом с абсансной эпилепсией — возникает кратковременное отключение сознания [Blumenfeld, 2005].
