Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Лимфатическая терапия в анестезиологии (обзор литературы) 10
І.І.Лимфотропная анальгезия 10
1.2. Лимфотропная иммунокоррегирующая терапия у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах 20
1.3.Методы иммунореанимации 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы 35
2.1 .Экспериментальные исследования 35
2.2. Морфологические и лабораторные методы исследования 44
2.3.Лимфотропное введение лекарственных препаратов 47
2.4.Математическая обработа результатов 48
2.5.Клиническая характеристика больных 50
2.6. Клинические исследования 53
2.6.1 Предоперационный период 54
2.6.2 Интраоперационный период 54
2.6.3 Послеоперационный период 55
2.7.Иммунологические методы исследования 56
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 58
3.1.Результаты морфологических исследований и их обсуждение 58
3.2. Результаты фармакокинетических исследований при различных методах введения «Перфалгана» 61
3.3.Результаты иммунологических исследований 66
3.4.Результаты клинических исследований 72
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 84
Заключение 97
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Лимфотропная иммунокоррегирующая терапия у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах
- Морфологические и лабораторные методы исследования
- Клинические исследования
- Результаты фармакокинетических исследований при различных методах введения «Перфалгана»
Введение к работе
Актуальность темы:
Несмотря на современные достижения медицинской науки, приведшие к созданию целого ряда эффективных анальгетиков, и развитие высокотехнологичных методик обезболивания, проблема послеоперационной боли по-прежнему стоит весьма остро и привлекает внимание клиницистов (П.А. Кириенко и соавт., 2003, 2006; Ю.П. Лиманский, 1986; Е.Л. Фролова, 2007).
Перечень анальгетиков, которыми располагают клиницисты в настоящее время, весьма обширен. По данным опроса российских врачей, чаще всего для послеоперационного обезболивания применяют метамизол (34%), промедол -20%, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС - кеторолак, кетопрофен и диклофенак) - 35% и 2% - трамадол (Л.Л. Стажадзе и соавт., 1977; А.М.Овечкин и соавт., 2000; Н.А. Осипова, 1998, 2005).
Традиционная практика внутримышечного введения наркотических и ненаркотических анальгетиков не оправдала себя, так как концентрация препарата в плазме крови колеблется от неэффективной, субанальгетической, и требует дополнительного введения лекарственных препаратов - до пиковой, вызывающей депрессию дыхания (Hopf Н., Weitz J., 1994).
Любое оперативное вмешательство вызывает ряд побочных, нежелательных эффектов, которые создают угрозу жизни больного. Одним из ведущих экстремальных факторов, воздействующих на организм человека во время хирургической агрессии и вызывающих стресс-реакцию, является боль (Г. Селье, 1960; Л.Е. Цыпин, 1997; Ф.З. Меерсон, 1981). Анестезиологическое пособие направлено на защиту организма от операционного стресса (А.П. Зильбер, 1977; Бунятян и соавт., 1972, 1994).
В настоящее время сформировалось единое мнение о необходимости включения лимфогенных методов в комплексную терапию хирургических
заболеваний (Ю.Е. Выренков и соавт., 1996, 1997, 1999, 2005; О.Е. Щенников, 1998; И.В.Ярема и соавт., 1992, 1996, 1999).
В арсенале методов клинической лимфологии наиболее изученным к настоящему времени является лекарственное насыщение лимфатической системы (Ю.Е. Выренков, 2007, И.В. Ярема, 1999). В практической медицине применяется лимфотропное введение лекарственных препаратов. Методы лимфотропной анальгезии были разработаны и внедрены в практику Ю.Е. Выренковым и И.В. Яремой и их сотрудниками. Изучено лимфотропное действие анальгина, морфина, кетонала и других наркотических и ненаркотических анальгетиков (И.В. Ярема и соавт., 1991, 2002; Ю.В. Выренков и соавт., 1998; Е.Л. Фролова, 2007).
Однако длительное применение анальгетиков вызывает вторичный иммунодефицит. Кроме того, данное состояние может усугубляться основным заболеванием и самим хирургическим вмешательством. По данным Ю.М. Лопухина и соавт. (1989) при хирургических заболеваниях возникают иммунодефицитные состояния за счет при воспалительных процессов в органах брюшной полости, в результате стресса, которыми являются и хирургическое вмешательство и анестезиологическое пособие с применением наркотических анальгетиков в до- и послеоперационном периодах.
Длительное употребление наркотиков подавляет клеточный и гуморальный иммунитеты, усугубляет также течение основного заболевания и ведет к снижению процессов репаративной регенерации (Ю.Е. Выренков, И.А. Юсупов и соавт., 2005; В.В. Мельников и соавт., 2006).
И.В. Яремой и Н.Н. Сильмановичем (1992, 1996) предложен термин иммунореанимации. При использовании определения иммунореанимации авторы имеют ввиду не всякую активную интенсивную терапию, а терапию, проводимую, в основном, лимфологическими методами, способствующими репарации специфических сил организма, необходимых для экстренного вмешательства в иммунную систему, то есть реанимационные мероприятия.
В связи с этим есть необходимость использования ненаркотических анальгетиков совместно с иммуномодуляторами в до- и послеоперационном периодах.
Одним из ненаркотических анальгетиков нового поколения является «Перфалган». «Перфалган» - это парацетамол для внутривенного введения. Это новое для России лекарственное средство, представляющее интерес как неопиоидный анальгетик для лечения острой, прежде всего послеоперационной боли. Результаты многоцентровых, рандомизированных, двойных, слепых, плацебо-контролируемых исследований показали высокую эффективность парацетамола («Перфалгана») для внутривенного введения в разных областях хирургии (ГТ.А. Кириенко и соавт., 2006; R. Botting, 2003). А для коррекции дефицитного состояния наиболее подходящим является синтетический иммуномодулятор «Полиоксидоний», который оказывает действие как на клеточный так и на гуморальный иммунитет, а также является детоксикантом (Т.В. Латышева и соавт., 2000; Ю.А. Мастернак и соавт., 2005; Б.В. Пинегин и соавт., 2000, 2005).
Применение методов восстановления нарушенных защитных сил у больного человека признается необходимым многими исследователями, но иммуновосстанавливающая терапия довольно редко входит в состав комплекса лечебных мероприятий при патологии, сопровождающейся вторичным иммунодефицитом, а методы быстрого восстановления иммунитета не используются совсем.
Цель исследования;
Разработать принципы и методы лимфотропной анальгезирующей и иммунокоррегирующей терапии у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах.
Задачи исследования:
Изучить в эксперименте на животных влияние закиси азота и фентанила на лимфоидную ткань лимфатических узлов изолированно и при лимфотропном введении «Полиоксидония».
Определить концентрацию «Перфалгана» при его лимфотропном и внутривенном введении в биологических жидкостях экспериментальных животных.
Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета в условиях комплексной лимфатической терапии «Перфалганом» и «Полиоксидонием».
Оценить эффективность лимфотропной анальгезии и иммунокоррекции у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах.
Выработать практические рекомендации для метода комбинированного применения ненаркотического анальгетика и иммуномодулятора у хирургических больных.
Научная новизна:
Впервые изучено влияние закиси азота и фентанила на лимфоидную ткань лимфатических узлов у экспериментальных животных. Морфологически выявлено выраженное снижение пролиферации и миграции лимфоцитов.
Определена концентрация «Перфалгана» в крови, лимфе и спинномозговой жидкости экспериментальных животных при лимфотропном и внутривенном введении.
Показано иммуностимулирующее действие «Полиоксидония» у хирургических больных в комплексе с анальгезией «Перфалганом».
Осуществлена комплексная сравнительная клиническая оценка эффективности лимфотропной анальгезии и иммунокоррекции в
сравнении с традиционными методами послеоперационного
обезболивания.
Практическая значимость:
Разработанная и внедренная в клиническую практику методика, обеспечивая полную подготовку пациента к ноцицептивным реакциям при проведении хирургических вмешательств и поддерживая достаточный уровень интраоперационной анальгезии, позволяет значительно уменьшить общую дозу вводимых во время и после оперативного вмешательства наркотических анальгетиков, нейролептиков и миорелаксантов. Посленаркозньш период характеризовался меньшей выраженностью болевого синдрома, реже отмечалось снижение жизненной емкости легких, а также при лимфатической терапии «Полиоксидонием» не наблюдались явления вторичного иммунодефицита у хирургических больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
Применяемые препараты в ходе анестезиологического пособия (закись азота и фентанил) вызывают снижение иммунологической активности лимфатических узлов, что доказано в эксперименте на животных и проявляется в уменьшении пролиферации и миграции лимфоцитов.
Комплексная лимфатическая анальгезия и иммунокоррекция у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах позволяет нормализовать иммунореактивность, то есть обладает иммуностимулирующем действием.
Использование методов лимфогенной анальгезии и иммунокоррекции характеризовалось в посленаркозньш период меньшим снижением жизненной емкости легких и меньшей выраженностью болевого синдрома.
Внедрение результатов в практику:
Полученные в результате работы данные нашли широкое применение в хирургических отделениях 5 ЦВКГ ВВС МО РФ, 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского МО РФ.
Апробация работы:
Результаты исследований и основные положения диссертации доложены на:
Научно-практической конференции 5 ЦВКГ ВВС МО РФ в мае 2006 года;
Научно-практической конференции 5 ЦВКГ ВВС МО РФ в мае 2008 года;
XII ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых в мае 2008 года;
III Съезде лимфологов России в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН в сентябре 2008 года;
XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов. Публикации по материалам;
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ:
1 - Сборник тезисов XXXVI научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС, май, 2006 год;
3 - Сборник тезисов XXXIX научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС, май, 2008 год;
1 - Вестник лимфологии, № 1, 2008 год;
2 - Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Том 9, № 3, май-июнь, 2008 год;
1 - Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Том 9, № 6, ноябрь-декабрь, 2008 год.
Объем и структура диссертации:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы; глав: материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов; заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы.
Лимфотропная иммунокоррегирующая терапия у хирургических больных в до- и послеоперационном периодах
По данным А.Н. Земского и соавт. (1999) стрессы могут быть причинами вторичного иммунодефицита, возникающего после операционных травм и анестезии, приема лекарственных средств, облучения и так далее. Авторы приводят классификацию иммунодефицитов: острые, возникающие в результате стрессов, применения наркотических средств, интенсивной терапии, массивного кровотечения и так далее; иммунодефициты, связанные с воспалительными процессами в органах брюшной полости, обширными инфицированными ранами, остеомиелитом, абсцессами; иммунологическия недостаточность, характерная для основного заболевания пациента, которому предстоит хирургическое вмешательство. Проведенные экспериментальные исследования по воздействию эфирной и фторотановой анестезий на лимфоидную ткань показали, что после трехчасовой ингаляции паров эфира и фторотана в лимфоидной ткани вилочковой железы и лимфатических узлов наблюдается (особенно через 12 часов после окончания наркоза) значительное опустошение, вызванное дегенерацией и снижением пролиферативной активности клеток лимфоидного ряда (В.И. Гусихина и соавт., 1982).
По данным Мельникова В.В. и соавт. (2006) длительное употребление наркотиков подавляет клеточный и гуморальный иммунитеты. В связи с этим, у хирургических больных в результате операционного стресса возникает иммунодефицит, что требует проведения терапии иммуностимуляторами.
Понятно, что любые способы, позволяющие активно вмешиваться в функционирование лимфатической системы, будут влиять на иммунный статус, изменять возможности защитных сил организма. Причем, изменения в иммунной реактивности будут наступать значительно быстрее, чем при применении других методов иммунорегуляции, а динамика показателей иммунитета будет более выраженной. Термин «реанимация» предполагает восстановление утраченных функций (оживление) и нормализацию остро нарушенных функций организма (интенсивная терапия). Иммунореанимация -восстановление, поддержание и регуляция такой жизненно важной функции организма, как функции специфической защиты, то есть иммунитета.
При использовании определения «иммунореанимация» мы имеем в виду не всякую активную, интенсифицированную терапию, а терапию, проводимую, в основном, лимфологическими хирургическими методами. Использование хирургических методов регуляции специфических защитных сил организма обусловливается необходимостью экстренного вмешательства в иммунную систему, то есть реанимационных мероприятий. Таким образом, хирургические лимфологические методы иммунореанимации следует применять в комплексном лечении больных различными заболеваниями, протекающими с иммунодефицитом в стадии декомпенсации, с глубиной поражения элементов иммунобиологической защиты тяжелой и крайне тяжелой степени (Сильманович Н.Н. и соавт., 2000).
Принимая во внимание такой критерий, как способ введения лекарственных препаратов, можно выделить следующие основные методы регионарной иммунотерапии (Панченков, 1986; Буянов и соавт, 1991; Ярема и соавт., 1991; Выренков, 1997,): 1. Инвазивные методы: Эндолимфатический (пункция и катетеризация любых лимфатических сосудов, центральных или периферических); Лимфотропный инвазивный прямой (введение препаратов в мягкие ткани, под кожу, в собственную пластинку или подслизистую основу слизистых оболочек, в круглую связку печени и так далее); Лимфотропный инвазивный непрямой (создание подкожного депо в условиях временного веностаза). 2. Неинвазивные методы: Лимфотропный неинвазивный (введение препаратов на слизистые оболочки); Регионарный электрофорез с лимфостимуляторами.
Особенно успешным оказалось применение иммуномодулирующей регионарной терапии в комплексном лечении острых хирургических заболеваний, как острый аппендицит, панкреатит, холецистит, перитонит и других. Такое новое направление, активно разрабатываемое коллективом авторов под руководством И.В. Яремы (1992-2000), получило название иммунореанимации. При этом иммуномодулирующая лимфотропная терапия эффективна как в предоперационной подготовке больных, так и в интенсивной терапии в послеоперационном периоде.
Таким образом, объединение методов регионарной лимфатической терапии, особенно лимфотропной, с методами иммуномодулирующей терапии позволило отечественным исследователям (Ярема И.В. и соавт, 1978-2000) обосновать новое направление в клинической лимфологии и иммунофармакологии - иммунореанимацию, получить выраженный положительный клинический эффект при различных заболеваниях с вторичными ИДС (Ярема И.В. и соавт., 1997). Очевидно, что лимфология и иммунотерапия неотделимы друг от друга, и их развитие должно идти параллельно - со взаимным использованием тестов и методик (Петров, 1977).
Современные представления о лимфатической системе, сформировавшиеся в течение их многовековой истории в конечном итоге были обобщены в ряде фундаментальных трудов. Одним из первых трудов, обобщающих предшествующие знания, явилась монография Д.А. Жданова «Общая анатомия и физиология лимфатической системы» (1952), вслед за которой взгляды на лимфологию были расширены с точки зрения патологических изменений Б.В. Огневым и Е.Я. Выренковым.
Лимфатическая система является важной составной частью сосудистой системы и роль ее в организме чрезвычайно велика Она обладает защитными функциями, участвует в обмене веществ, кроветворении. Лимфа уносит от клеток, тканей и серозных полостей в венозное русло коллоидные растворы белковых веществ, эмульсии липидов и липопротеидов, воду, электролиты, взвеси инородных частиц, продукты распада клеток, токсины, гормоны и другие вещества. По данным Р.Т. Панченкова и Ю.Е. Выренкова (1982) объем лимфы в организме человека в нормальных условиях составляет 1.5 литра. Лимфатическая система играет существенную роль в регуляции ликвородинамики. До 50 % ликворной жидкости оттекает в лимфатическую систему шеи, причем при венозном застое, этот отток возрастает в 7-9 раз (Л.А. Тарасов с соавт., 1988).
Свидетельством тому явился целый ряд монографий, которые с разнообразных позиций освещают вопросы изучения лимфатической системы, а именно, ее анатомии, гистологии, физиологии и патофизиологии (М.А. Абдуллаходжаева, У.А. Арипов, 1980; И.Н. Волков, 1980; К.А. Зуфаров, К.Р. Тухтаев, 1987; В.В. Куприянов с соавт., 1983; Ю.И. Бородин с соавт., 1986, 1987, 1988, 1990) и клиники (Р.Т. Панченков с соавт., 1982, 1984, 1986; Г.В. Чепеленко, 1984; А.А. Алексеев с соавт, 1988; В.М. Буянов с соавт., 1986, 1990,1991; И.В. Ярема с соавт., 1984 -1997; Выренков Ю.Е. и соавт., 1983-1997 Кавалерский Г.М, Ефименко Н.А., 2001).
Морфологические и лабораторные методы исследования
Гистологические методы. Так как методики приготовления гистологических препаратов общеизвестны и широко используются, остановимся лишь на их кратком изложении. Биологический материал помещали в фиксирующие жидкости - 10% забуференный формалин (для приготовления парафиновых срезов толщиной 7 мкм, окрашенных гематоксилин-эозином и азур-эозином) и в 2,5% раствор глютарового альдегида (для приготовления полутонких срезов толщиной 1мкм, окрашенных толуидиновым синим). Срезы изучали с помощью светового микроскопа при увеличении 16x10, 40x10 и 100x10 (иммерсия). Для объективизации данных производилась фотосъемка на микроскопе МБИ-15 на пленку Микрат-300.
Для окрашивания лимфатических узлов использовали метод окраски по Доминичи. Используя именно эту методику окрашивания серийных срезов лимфатических узлов Sainte-Marie et al. визуализировали и сфотографировали отдельные компартменты лимфатического узла.
Методы электронной микроскопии. В настоящее время электронная микроскопия является наиболее информативной методикой морфологического исследования, поскольку на одном и том же препарате возможно исследование всех его конструктивных характеристик в широком диапазоне увеличения и на больших площадях.
Для морфологического исследования мы использовали методику сканирующей электронной микроскопии нативных препаратов (СЭМНП).
Для приготовления нативных препаратов мягкие ткани, эндотелий микрососудов, лимфатические узлы отмывали от крови с помощью гепаринизированной среды 199 (ретроградная перфузия через брюшную аорту) и фиксировали перфузией 2,5 % раствором глютарового альдегида на среде 199, обрабатывали 1% раствором осьмиевой кислоты, обезвоживали в этаноле восходящей концентрации. После этого образцы замораживали в жидком азоте и раскалывали. После оттаивания в 96% этаноле процесс обезвоживания продолжался, препараты высушивали путем перехода через критическую точку в С02 и напыляли золотом или платиной. В ряде случаев раскалывание образцов не проводили, а исследовали препараты, резанные лезвием бритвы после дофиксации.
Анализ препаратов проводили сканирующим электронным микроскопом Phillips PSEM-500x со съемкой на коммерческую широко- и узкоформатную пленку.
Морфометрические методы. Морфометрическое исследование складывалось из двух этапов и состояло, во-первых, из определения индекса миграционной активности лимфоцитов, по изменению величины которого можно судить об интенсивности рециркуляции в региональных и отдаленных лимфоузлах, а, во-вторых, определения относительной плотности лимфо- и гемомикроциркуляторного русла различных зон компартментов лимфатических узлов, что позволило судить о внутриорганньгх сосудистых реакциях.
Иммуногистохимические методы исследования. Иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов проводили следующим образом: фиксированные в метакарне образцы отмывали в метаноле, хлороформе и заливали в парапласт («Polysciens Inc», США). Срезы с парапластовых блоков получали на микротоме «Autocut» («Reichert-Jung», Австрия), депарафинировали в толуоле и регидратировали в метаноле нисходящей концентрации и воде.
Затем срезы обрабатывали 3% перекисью водорода в течение 30 минут для инактивации эндогенной пероксидазной активности. После этого промывали фосфатно-солевым буфером (0,1М, рН=7,4) с 0,05% Tween-20. На приготовленные срезы наносили раствор первых моноклональных антител, ковалентных ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA), полученных у мыши. Для уменьшения неспецифической сорбции первых антител, срезы обрабатывали 2% неиммунной сывороткой того животного, от которого были получены биотинилированные антитела против первых антител.
Неиммунную сыворотку вносили в раствор первых антител, после этого срезы инкубировали с первыми антителами в течение 1 часа и затем трижды промывали 0,1% раствором бычьего сывороточного альбумина (БСА) («Reanal», Венгрия) на 0,1М фосфатно-солевом буфере (ФСБ). Выявление связавшихся антител проводили с помощью иммунно-ферментного метода с использованием стрептавидин-биотиновых конъюгатов с пероксидазой хрена. После одночасовой инкубации с противовидовыми антителами срезы промывали 0,1 % раствором БСА и обрабатывали в течение 30 минут стрептавидинбиотиновым комплексом, связанным с пероксидазой хрена («Amersham International ріс.»). Затем для выявления пероксидазной активности на срезы на 10-15 минут наносили хромогенный субстрат, состоящий из 1 части 3% перекиси водорода и 100 частей 0,05% раствора 3,3-диаминобензидина («Serva», ФРГ) на 0,1М фосфатно-солевом буфере. По окончании хромогенной реакции с образованием окрашенного продукта срезы промывали дистилированной водой, докрашивали метиленовым зеленым, обезвоживали, просветляли в толуоле и заключали в бальзам «Histomouth » (Merck, ФРГ). Полученные препараты изучали в микроскопе «Биолам-И» (Россия). Проводили подсчет окрашенных моноклональными антителами клеток в 10 полях зрения при увеличении объектива х40, затем вычисляли среднее количество окрашенных клеток в 1 поле зрения, разделив полученное число на 10.
Клинические исследования
Всем пациентам — как контрольной, так и основной группы проводилась современная многокомпонентная анестезия. Индукцию осуществляли внутривенным введением растворов пропофола или кетамина и сибазона. Препараты вводились с учетом анамнеза, переносимости и предоперационного общесоматического состояния пациента в весовой дозировке и с учетом возраста. Параллельно проводили преоксигенацию. После утраты сознания вводили миорелаксанты короткого действия, в среднем - 100 мг дитилина. Интубировали трахею по общепринятым методикам. Управляемую вентиляцию осуществляли с использованием аппаратов «Drager-Fabius», «Drager-Julian». Дыхательный объем и объем минутной вентиляции подбирали с учетом веса и возраста пациентов. Для миоплегии применяли недеполяризующий миорелаксант - нимбекс. Поддержание анестезии осуществляли ингаляцией смеси закиси азота и кислорода в соотношении 2:1, внутривенным дробным введением фентанила (0,005% официнальный раствор). Препараты вводили, ориентируясь на клинику наркоза. Учитывалось состояние кожных покровов и видимых слизистых, следили за проявлениями рефлекторной активности (зрачковый, роговичный рефлексы, слезотечение), проводилась тонометрию каждые 5 минут, осуществлялся контроль степени насыщения крови кислородом с использованием пульсоксимера Siemens. Следили за динамикой сердечной деятельности с использованием электрокардиографии и -скопии. Проводили мониторинг следующих показателей: артериального давления систолическое и диастолическое, частоты сердечных сокращений. Ориентировочно за 30 минут до предполагаемого окончания оперативного вмешательства прекращали введение наркотических анальгетиков. По окончании операции прекращали ингаляцию N20, и пациента переводили на вентиляцию смесью воздуха и кислорода до появления спонтанного дыхания и восстановления мышечного тонуса, экстубировали при самостоятельном адекватном дыхании, при необходимости проводили профилактику рекураризации. В течение оперативного вмешательства осуществляли инфузию кровезаменителей (в основном кристаллоиды). Сравнительную оценку показателей проводили в четыре этапа: 1. на операционном столе, до начала оперативного вмешательства; 2. интубация; 3. наиболее травматичный момент операции; 4. по окончании хирургического вмешательства, перед транспортировкой пациента в палату.
Послеоперационный период. В послеоперационном периоде нами были оценены следующие показатели и характеристики. Время с момента поступления пациента в послеоперационную палату до первой жалобы на наличие болевых ощущений -время первого требования анальгетика (Овечкин A.M., Гнездилов А.В., Арлазарова Н.М. и др., 1996). Контролировали динамику и выраженность послеоперационного болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале через 2, 4, б, 8 и 24 часа после операции, определяли среднее значение выраженности боли. У всех пациентов определяли жизненную емкость легких через 2, 8 и 24 часа после окончания оперативного вмешательства. Проводили контроль уровня болевых порогов к действию импульсного тока через 2 часа после вывода больного из операционной, вычисляли суммарную дозу потребовавшихся в первые сутки после операции анальгетиков, для послеоперационного обезболивания применяли 100 мл «Перфалгана». По показаниям пациентам проводилось динамическое наблюдение, контроль общесоматического состояния, инфузионная терапия, парентеральное питание и другие послеоперационные мероприятия.
Результаты фармакокинетических исследований при различных методах введения «Перфалгана»
Исследование показателей клеточных факторов иммунной защиты у хирургических больных (были исследованы пациенты со следующими нозологическими формами: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; вентральная (послеоперационная) грыжа; острый аппендицит; желче-каменная болезнь, хронический панкреатит) показали, что до лечения количество Т-общих и Т-хелперов составляло 47±4,9% и 20,1±3,21% соответственно. Количество В-лимфоцитов после лечения традиционной терапией было повышено (18,7±1,14%).
Полученные иммунологические показатели в контрольной группе у хирургических больных соответствовали экспериментальным данным, в которых мы определили угнетение иммунокомпетентных клеток в лимфатических узлах животных.
При сопоставлении результатов соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров (иммунно-регуляторный индекс) было снижено более, чем вполовину (0,74±0,14 ед.), что означает напряжение иммунной реактивности организма. Через 3 дня количество Т-общих снизилось до 43±3,1%, Т-хелперов — до 8,1±3,7%, а содержание Т-супрессоров возросло до 29,1 ±3,4%. Поэтому иммунно-регуляторный индекс составлял всего лишь 0,28 ед. Количество В-лимфоцитов осталось практически на том же уровне (17,1±2,1%).
При включении в комплекс лечения лимфотропной терапии количество Т-общих было на нижней границе нормы (62±4,1%), Т-хелперов - 28±2,7%, и отмечалось небольшое снижение Т-супрессоров (19±1,1%), что позволило приблизить иммунно-регуляторный индекс к нижней границе нормы. Кроме того, наблюдалось снижение В-лимфоцитов до 13±3,0%.
Через 7 дней при традиционной терапии у хирургических больных наблюдалось некоторое повышение содержания Т-общих (55±6,3%), Т-хелперов (24,7±3,4%) и снижение Т-супрессоров (21±1,7%), что выровняло иммуно-регуляторный индекс до 1,17 ед. количество В-лимфоцитов оставалось повышенным (14±1,7%). В случае проведения комплексных мероприятий по лимфотропной иммунокоррекции наблюдались практически нормальные показатели по всем вышеперечисленным исследованиям. Основным показателем в этом исследовании был иммуно-регуляторный индекс, который составил 1,7 ед., что соответствует нормальным величинам, приведенным в таблице №7.
При исследовании гуморального иммунитета нами была отмечена та же закономерность. До лечения у всех больных были повышены Ig G (16,2±1,1 г/л) и Ig А (4,1±0,1 г/л) и резко снижено количество Ig М (0,6±0,03 г/л). Через 3 дня при традиционной терапии эти показатели практически оставались на том же уровне (15,9±1,7 г/л, 3,9±0,3 г/л, 0,9±0,07 г/л соответственно).
После комплексной терапии, примененной нами, уже через 3 дня увеличивалось значение Ig G до верхней границы нормы (13,8±1,8 г/л), Ig А -до верхней границы нормы (3,1±0,1 г/л), Ig М - до нижней границы нормы (1,2±0,09г/л).
Через 7 дней при традиционной терапии ранее указанные значения практически повторялись (13,7±2,1 г/л, 3,1 ±0,5 г/л, 1,1 ±0,5 г/л соответственно). А при комплексной терапии мы наблюдали адекватную иммунологическую активность по все показателям гуморального иммунитета (12,3±1,3 г/л, 2,7±0,3 г/л, 1,4±0,07 г/л соответственно) (таблица №8, рисунок №12-14).
Таким образом, показатели клеточного и гуморального иммунитета при применяемой нами комплексной терапии (традиционная терапия с применением методов лимфотропной иммуностимулирующей терапии «Полиоксидонием») восстанавливались через 3 суток. При применении традиционных методов лечения (анестезия закисью азота с применением фентанила) мы наблюдали подобные данные только через 7 суток. Однако, большинство этих показателей через 7 дней, как правило, достигало значений нижней границы нормальных показателей.
Из графиков содержания «Перфалгана» в биологических жидкостях (рисунок №7-9) определим время наибольшей концентрации. В венозной крови максимальное содержание «Перфалгана» при его лимфотропном введении приходится на временной интервал 6-9 часов, в спинномозговой жидкости — 9-12 часов.
Исходя из этих данных, логично было бы вводить ненаркотические препараты с целью премедикации так, чтобы максимальная концентрация препарата, особенно в крови и спинномозговой жидкости приходилась на момент оперативного вмешательства. Этот момент составляет 9-10 часов до операции. С учетом времени начала оперативных вмешательств в клинике — 9-10 часов утра, препараты необходимо вводить поздно ночью. Ночные манипуляции неприятны для пациента и вредят его психоэмоциональному статусу, вероятно, может пострадать и качество выполнения процедуры.
Для того чтобы избежать этих отрицательных моментов была предпринята попытка «утреннего» введения, чтобы сократить время наступления ожидаемого эффекта.
Известно, что 0,025% раствор новокаина обладает стимулирующим действием на сократительную способность лимфангиона (Андреевская М.В., Гашев А.А., 1993). Авторами была разработана следующая пропись для клинического лимфотропного введения. о 0,25% раствор новокаина 0,4 мл; о гепарин 2500 Ед; о 0,9% раствор NaCl до 4,0 мл. Таким образом, содержание новокаина в приготовленном растворе - 1 мг, т.е. это как раз 0,025% раствор. Вместе с тем, общее количество раствора - 4 мл позволяет вводить его «вручную» шприцом. Время введения - 10 минут, объемная скорость — до 0,4 мл в минуту (Ю.Е. Выренков с соавт., 1975 - 1998; И.В. Ярема с соавт., 1979 - 1997).
Использование указанной прописи позволило сократить время предоперационной лимфотропной инфузии «Перфалгана» до двух часов перед подачей пациента в операционную. Было установлено, что сокращение времени лимфогенного введения препарата до 60 минут перед операцией было недостаточно для наступления ожидаемого эффекта. Течение анестезии и интраоперационная потребность в наркотических анальгетиках не отличалась от таковой у пациентов со «стандартной» премедикацией. Увеличение времени более двух часов требовало более ранней «побудки» пациентов, что негативно» сказывалось на их психоэмоциональном состоянии. Однако, если пациент оперировался в более поздние сроки, увеличивать временной промежуток между инъекцией и подачей в операционную возможно, но не более 5-ти часов. Большая отсрочка введения препарата приводила к нивелированию положительных моментов лимфотропной премедикации.
Результаты мониторинга гемодинамических показателей на этапах исследования в обеих группах пациентов представлены в таблице №9. Из нее видно отсутствие значительной разницы в величинах показателей, характеризующих состояние при проведении анестезиологического пособия.
Из таблицы видно, что динамика изменений значения артериального давления систолического и диастолического в контрольной и основной группах схожа. Имеются различия лишь в абсолютных значениях, причем, статистически недостоверные. Величина систолического давления за все время оперативного вмешательства максимальна в момент интубации. В самый травматичный момент операции (манипуляции на брюшине, других шокогенных областях) значение показателей выше исходных, но они не достигают максимальных.
