Введение к работе
Актуальность темы. Известно, что морфологическим! проявлениями туберкулеза и силикоза являются гранулемы, состоящие, в основном, из фагоцитирующих клеток и их производных (Струков В. В., Кауфман О. Я., 1989; Шкурупий В. А., 2001, 2007; Boros D. L., 2003). При попадании в организм животных оба гранулемогенных фактора, вне зависимости от очередности введения, персистируют в вакуолярном аппарате макрофагов и поэтому, можно полагать, способны взаимно отягощать патологический процесс на всех этапах его развития (Новикова М. С. и соавт., 2008; Anderson J A. et al., 2008), что, собственно и подтверждается клинической практикой (MulengaE., 2005; Rees D., Murray J., 2007). Вместе с тем, клинические исследования не предоставляют возможностей изучения процессов, происходящих в основных компартментах системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) и особенностей патогенеза, обусловливающих тяжесть этих заболеваний и их осложнений.
Одним из наиболее распространенных осложнений гранулематозов, в частности туберкулеза и силикоза, является фиброз. Лучше изучены эти осложнения в гранулемах, как таковых, а из органов - в легких (Byrne J. D., Baugh J. A. 2008; Cassel S. L., et. al., 2008). Известно, что оба эти заболевания нередко проявляются системно (Шкурупий В. А., 2007; Уланова Е. В. и соавт., 2009; Hamilton R. F. Jr. et al., 2008). Однако патологические проявления в иных органах (кроме легких) при этих заболеваниях, особенно при силикотуберкулезе, остаются недостаточно изученными. Наибольшее внимание, в этой связи, привлекает печень как основной компартмент СМФ.
Фагоциты обладают большим деструктивным потенциалом, сосредоточенным в их лнзосомах (Шкурупий В. А и соавт.. 1999. Шкурупий В. А., 2007), который при гранулематозах увеличивается в связи с продукцией макрофагами гранулем активированных кислородных метаболитов (АКМ) (Меньшикова Е. Б. и соавт., 2006), а в случае туберкулеза - деструкция печени увеличивается в связи с агрессивной его полихимиотерапией
(Кононенко В. Г., Шкурупий В. А., 2002; Шкурупий В. А., 2007). Это предполагает возможность масштабных повреждений в паренхиме печени при силикотуберкулезе, развития постдеструктивных осложнений, способных значительно изменить структуру и функцию этого центрального органа гомеостазирования у млекопитающих.
Цель исследования: изучить особенности патоморфогенеза гранулематозного воспаления в печени мышей линии СВА и реагирования системы мононуклеарных фагоцитов (её центрального и периферического звеньев) при силикотуберкулезе.
Задачи исследования:
Изучить особенности образования, топологию гранулём при силикотуберкулезе в печени мышей.
Изучить динамику изменений клеточного состава гранулём при силикотуберкулезе в печени мышей.
Изучить особенности реагирования центрального и периферического звеньев системы мононуклеарных фагоцитов при силикотуберкулезе.
Исследовать особенности деструктивных и репаративных процессов в паренхиме печени мышей при силикотуберкулезе.
Изучить особенности фиброзирования гранулём и печени мышей при силикотуберкулезе.
Положения, выносимые на защиту:
При генерализованном силикотуберкулезе доминирующими являются биологические эффекты частиц оксида кремния, проявляющиеся более ранним (с 3-х суток) и динамичным формированием и «развитием» гранулём, эпителиоидно-клеточного «ядра», ранним и массивным фиброзом гранулём и печени в целом, чем при гранулематозах только микобактериалыюй или силикотической этиологии.
Для генерализованного силикотуберкулёза характерны более ранние и масштабные повреждения паренхимы печени, подавление процессов клеточной
и внутриклеточной репаратнвной регенерации, чем при БЦЖ-гранулематозе или силикозе.
3. На ранних сроках генерализованного силикотуберкулёза усилена миграция моноцитов из костного мозга в гранулёмы и периферическую кровь, а на поздних сроках - их элиминация из гранулём и задержка моноцитов в костном мозге.
Научная новизна исследования. Впервые показано, что для БЦЖ-гранулематоза, и гранулематозов, индуцированных двуокисью кремния или ее сочетанным введением с БЦЖ, характерны повышенная элиминация моноцитов из костного мозга, включение их в гранулемы в ранние периоды после введения гранулемогенных факторов и последующая задержка их в костном мозге с 56 по 180 сутки.
Показано, что при силикотуберкулёзе наибольшее влияние на развитие процесса оказывают частицы оксида кремния: при силикозе и силикотуберкулёзе не характерен процесс «диссоциации» гранулём, но свойственно увеличение количества и размеров гранулём, по сравнению с БЦЖ-гранулематозом.
Показано, что при силикотуберкулёзе рано (с 3-х суток) формируются эпителиондно-клеточные гранулёмы в печени, в сравнении с гранулематозным воспалением при силикозе или только при туберкулёзе.
Впервые показано, что как для силикоза, так и для силикотуберкулёза свойственен прогрессирующий фиброз гранулём: к б месяцу эксперимента коллагеновые и аргирофильные волокна занимают более 90 % объёма гранулём. Однако, только для силикотуберкулёза характерна более выраженная пролиферация фибробластов, чем при силикозе и БЦЖ-гранулематозе. Фиброз в гранулёмах при силикотуберкулёзе достигается увеличением количества фибробластов, тогда как при силикозе фиброзирование гранулём обусловлено увеличением коллаген-синтетической активности фибробластов.
Впервые показано более выраженное угнетение процессов клеточной и внутриклеточной регенерации при силикозе и силикотуберкулёзе, чем при
туберкулёзе, что, видимо, связано с более выраженным токсическим действием на гепатоциты частиц SiC^.
Фибротические осложнения хронических гранулематозов смешанной (силикотической и туберкулёзной) и силикотической этиологии в печени мышей носят не заместительный характер, а прогрессирующий, в отличие от такового при БЦЖ-гранулематозе.
Практическая значимость работы. Полученные данные дополняют и обобщают известные сведения об особенностях патоморфогенеза хронического генерализованного гранулематозного воспаления при силикотуберкулёзе, и должны учитываться при подборе средств лечения больных силикотуберкулёзом, обладающих возможной гепатотоксичностью.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы морфологической диагностики заболеваний» (Витебск, 2008), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100-летию профессора П. Г. Подзолкова «Актуальные вопросы современной патологии» (Красноярск, 2008), на четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), на III съезде Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009), на Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов исследования.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,
описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, приложения и списка литературы. Работа иллюстрирована 46 рисунками и содержит 12 таблиц. Библиографический указатель включает 267 источников (71 отечественных и 196 зарубежных авторов).
Личный вклад автора. Весь материал, представлешшй в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
