Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальность проблемы лечения больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами 12
1.1 Современное состояние проблемы диагностики и тактики в отношении больных с интраабдоминальной инфекцией 12
1.2 Общие принципы лечения больных с внутрибрюшными абсцессами 23
1.3 Роль иммунной системы в патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости 32
1.4 Лимфогенные методы лечения гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 49
2.1 Экспериментальные исследования 49
2.2 Общая характеристика наблюдаемых больных 49
2.3 Методы исследования 59
2.3.1 Инструментальные методы 59
2.3.2 Лабораторные методы 60
2.3.3 Иммунологические исследования 61
2.4 Методы лечения 63
2.4.1 Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов 65
2.5 Статистическая обработка результатов 68
Глава 3. Результаты экспериментальных исследований 69
3.1 Определение концентрации меропенема в лимфатических узлах в эксперименте у интактных животных и в условиях моделирования внутрибрюшного гнойно-воспалительного очага при различных способах его введения 70
3.2 Сравнительная характеристика эффективности внутривенного и эндолимфатического способов введения антибиотика у больных с абсцессами брюшной полости 76
3.3 Исследование иммунологических показателей у больных с интраабдоминальными абсцессами после традиционной и эндолимфатической иммунокорригирующей терапии 82
Глава 4. Оценка клинической эффективности 88
4.1 Характеристика исследуемых групп больных 88
4.2 Результаты лечения пациентов с внеорганными абсцессами брюшной полости 93
Заключение 113
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Список литературы
- Общие принципы лечения больных с внутрибрюшными абсцессами
- Общая характеристика наблюдаемых больных
- Сравнительная характеристика эффективности внутривенного и эндолимфатического способов введения антибиотика у больных с абсцессами брюшной полости
- Результаты лечения пациентов с внеорганными абсцессами брюшной полости
Введение к работе
Актуальность исследования. Гнойные осложнения различных воспалительных заболеваний и травм органов брюшной полости как проблема не теряют своей актуальности на сегодняшний день (Кубышкин В.А. и соавт., 2003; Луцевич Э.В., 2003; Ярема И.В. и соавт., 2005; ., 2006; ., 2007). Сохраняется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с инфицированными формами деструктивного панкреатита, прободением полых органов брюшной полости, травмами органов живота, местным и распространенным перитонитом, а также послеоперационными гнойными осложнениями (Ермолов А.С., 1996; Савельев В.С., 2004; Ярема И.В. и соавт., 2005; Дибиров М.Д. и соавт., 2008). Одними из наиболее частых гнойных осложнений воспалительных заболеваний органов брюшной полости (в том числе послеоперационных), дающих высокую летальность, являются абсцессы брюшной полости. Анализ отечественной и зарубежной литературы последних лет показывает, что частота развития интраабдоминальных гнойников в структуре хирургических заболеваний не имеет тенденции к снижению (Ефименко Н.А. и соавт., 2004; , 2006; , 2008; Hussain A, 2008; , 2008; Rink AD, 2008). Внутрибрюшные абсцессы занимают второе по частоте место среди причин повторных оперативных вмешательств в раннем послеоперационном периоде (Назыров Ф.Г., 2005; ., 2000). Характерные для интраабдоминальных гнойников осложнения, такие как прорыв в брюшную и плевральную полость с развитием перитонита, эмпиемы плевры, аррозивные профузные кровотечения, метастазирование абсцессов, развитие кишечной непроходимости, кишечных свищей, эвентраций, пневмоний, гнойного медиастинита, нагноения послеоперационных ран, флегмон мягких тканей и др. определяют высокий уровень летальности в группе больных с данной патологией, которая может достигать 60% (Шестюк А.М., 2002; Ярема И.В. и соавт., 2005; ., 2007; , 2007; Abularrage CJ., 2008). Несмотря на множество предложенных открытых и малоинвазивных способов оперативных вмешательств (Луцевич Э.В., 2003; . 2002; ., 2008), а также различных схем антибактериальной терапии (Савельев В.С. и соавт., 1999; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; , 2008) при абсцессах брюшной полости, результаты лечения данной патологии по-прежнему остаются неудовлетворительными во многом ввиду появления агрессивных антибиотикорезистентных штаммов возбудителей. Наличие резистентных штаммов микроорганизмов вынуждает клиницистов находить и применять новые схемы и способы антибактериальной терапии с использованием антибиотиков «резерва».
Особенно актуальным в лечении больных с внутрибрюшными абсцессами представляется достижение максимальной концентрации антибиотика непосредственно в гнойном очаге, чего можно добиться при эндолимфатическом способе введения препарата (Вторенко В.И. и соавт., 1997; Ярема И.В., 2005). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, указывающие на высокую эффективность эндолимфатической терапии в лечении гнойно-воспалительных заболеваний, свидетельствуют о перспективности применения данной методики в комплексе лечебных мероприятий у больных с внутрибрюшными абсцессами (Ярема И.В. и соавт., 1982–2005; Фролова Е.Л., 2007; Выренков Ю.Е. и соавт., 2007; Вторенко В.И. и соавт., 2008). Также большинство исследователей указывают на необходимость внедрения в комплекс лечебных мероприятий у больных с гнойно-септическими заболеваниями иммунокорригирующей терапии, направленной на регулировку дисабалнса иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими интерлейкинов, а также стимуляцию клеточного и гуморального иммунитета (Ярема И.В. и соавт., 2005; Выренков Ю.Е., 2007).
Цель исследования:
Улучшить результаты лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости путем применения в комплексе лечебных мероприятий эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить фармакокинетику антибиотика меропенема при традиционном внутривенном и эндолимфатическом способах его введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике путем определения его концентрации в регионарных лимфатических узлах, плазме и непосредственно в полости абсцесса.
2. Определить влияние эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии на основные параметры клеточного и гуморального иммунитета, уровень циркулирующих иммунных комплексов, средних молекул, цитокинов, компонентов системы комплемента и белков острой фазы воспаления у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости.
3. Провести контролируемое, сравнительное, клиническое, рандомизированное исследование c целью оценки клинической эффективности и обоснования целесообразности метода эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами
4. Разработать и внедрить в клиническую практику лимфогенные способы лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости, основанные на эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии
Научная новизна исследования:
Впервые определена фармакокинетика антибиотика меропенема при эндолимфатическом введении в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике. В эксперименте на крысах доказано, что при эндолимфатическом введении антибиотика в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости концентрация препарата в регионарных по отношению к гнойному очагу лимфатических узлах превышает таковую при введении антибиотика интактным животным.
Посредством анализа дренажного отделяемого из полости абсцесса у пациентов установлено, что при эндолимфатическом введении антибиотика больным с внутрибрюшными абсцессами удается добиться стабильно высоких концентраий антибиотика в полости абсцесса, значительно превышающих концентрации препарата после его внутривенного введения.
Изучено влияние эндолимфатического введения иммуномодулятора имунофана на параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости. Установлено, что эндолимфатическое введение имунофана позволяет стабилизировать показатели клеточного и гуморального иммунитета путем повышения уровня общих Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов, нормализации иммунорегуляторного индекса и уменьшения количества токсичных циркулирующх иммунных комплексов у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости значительно раньше, чем при подкожном его введении.
Предложена и опытным путем обоснована лимфогенная терапия очаговых гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости. Установлено, что более ранняя нормализация клинико-лабораторных и инструментальных показателей, а именно – снижение уровня лейкоцитов в периферической крови, С-реактивного протеина, среднемолекулярных пептидов, гликопротеинов системы комплемента, нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также регрессия температурной реакции наступает в более ранние сроки у тех пациентов с внутрибрюшными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая терапия.
Практическая значимость.
Результаты клинических и экспериментальных исследований позволили обосновать и внедрить эндолимфатическую лекарственную терапию в комплекс лечебных мероприятий у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.
Количество послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, процент летальности и длительность стационарного лечения в группе больных с внеорганными абдоминальными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая антибиотико- и иммунотерапия достоверно ниже, чем в группе больных, которым проводилось традиционное лечение.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Эндолимфатическое введение антибиотика меропенема в условиях гнойно-воспалительного очага брюшной полости способствует накоплению более высоких его концентраций в регионарных к гнойному очагу лимфатических узлах и плазме крови по сравнению с традиционным внутривенным методом введения.
-
Предложенный путь введения антибиотика у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости позволяет добиться более высоких и длительно удерживающихся концентраций препарата непосредственно в полости абсцесса.
-
Иммунологические показатели у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости стабилизируются в более ранние сроки после применения эндолимфатической иммунокорригирующей терапии.
-
Предложенная схема терапии позволяет улучшить результаты комплексного лечения больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами путем более ранней реабилитации больных, снижения числа послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, летальности и продолжительности стационарного лечения.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты экспериментальных и клинических исследований нашли применение в работе хирургического и реанимационного отделений ГКБ № 40 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры Госпитальной хирургии лечебного факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета. Основные положения диссертационной работы используются при чтении лекций и проведения практических занятий на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационных исследований доложены и обсуждены на:
- XXXI Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009 г).
- III Съезде лимфологов России (Москва, 2008 г).
- IV научно-практической конференции, посвященной юбилею московской городской клинической больницы № 54 (Москва, 2010 г.)
- ХI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010 г.)
Публикации по теме диссертации.
По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 3 научные статьи изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 175 отечественных и 121 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 диаграммами и 10 рисунками.
Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии (заведующий кафедрой – член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И. В. Ярема) лечебного факультета на базе городской клинической больницы № 40 (главный врач – доктор медицинских наук, профессор А. Я. Самохин).
Экспериментальный раздел выполнен в Отделе оперативной хирургии и клинической лимфологии ГОУ ДПО РМАПО РФ (заведующий отделом – Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.Е. Выренков).
Общие принципы лечения больных с внутрибрюшными абсцессами
Среди всего многообразия оперативных пособий,, применяемых при абсцессах брюшной полости можно выделить две группы (Милонов О.Б. и соавт., 1990; Кривицкий Д.И., 1990; Никольский В.И., 1994; Гринберг А.А., 2000; Барсуков М.Г., 2003; Сухорукое А.Л., 2006; Cinat ME., 2002; Hsieh СН., 2006; Del Pozo JL., 2008; Hussain A., 2008; Ong СР., 2008; Rink AD., 2008): - открытые методы (трансторакальные и трансабдоминальные, внесерозные и чрезсерозные доступы, вскрытие, дренирование абсцесса) малоинвазивные (тонкоигольная пункция, дренирование под контролем сонографии, КТ, лапароскопии)
Многие хирургические школы пропагандируют открытые оперативные вмешательства при абсцессах брюшной полости, направленные на, максимально адекватную санацию гнойного очага и его широкое дренирование (Добыш Г.Ф., 1979; Зайцев В.Т., 1985; Милонов О.Б. и соавт., 1990; Перфильев, Д.Ф:, 1993 ; Нечаев Э.А., 1993; Буромская F.A., 1999; Симбирцев С.А., 2002; Кузин М.И., 2004; Ong СР, 2008). Особенно показаны эти методы при наличии анаэробной инфекции (Колесов А.П., 1989).
Оперативный доступ и техника операции зависят от расположения.абсцесса и его отношения к брюшной стенке. Нередко хирурги сталкиваются со значительными техническими трудностями при выполнении доступа к гнойнику и его надежном дренирования, особенно во время повторных оперативных вмешательств по поводу послеоперационных абсцессов. Внебрюшинные доступы считаются более благоприятными и характеризуются более низкой летальностью (Милонов О.Б. и соавт., 1990; Гринберг А.А., 2000; Шайн М., 2003; Glick PL., 1983; Levison MA., 1992). Открытое ведение раны в сочетании с постоянной аспирацией особенно показано при сочетании абсцесса со свищами желудочно-кишечного тракта (Милонов О.Б. и соавт., 1990; Каншин Н.Н., 1993). Использование аспирации гнойной полости позволяет снизить отек тканей, улучшить перфузию в области гнойника, что способствует его очищению и.облитерации.
Ранее практиковавшееся местное введение антибиотиков непросредственно в гнойную полость (Юдин С.С., 1937; Шлапоберский В.Я., 1946; Сельцовский П.Л., 1963; Каншин HJH., 1993; Жебровский В.В., 2006; Майстренко Н.А., 1997; Puerari G.A., 2000) в последние годы находит все меньше-сторонников (Шайн М., 2003; Гринберг А.А., 2000).
Несмотря на широкое многообразие доступов- и методик оперативного вмешательства открытые методы лечения абсцессов являются наиболее травматичными, летальность при которых может достигать 60% , а частота осложнений - 70% (Бисенков Л.Н., 1997; Ерюхин И.А., 1997; Гринберг А.А., 2000; Кузин М.И., 2004; Haluk GL, 1991; Hai А.А., 1991; Conter R.L., 1986; Hopkins J.A., 1993; Dattola А., 1999; Khamphommala L, 2008). Частота повторных оперативных вмешательств после применения открытых операций составляет в среднем 6-7% с тенденцией к увеличению (Брискин Б.С, Барсуков М.Г., 1992; Cinat ME., 2002). Родоначальником закрытых методов лечения гнойников различной. локализации считается/Е. Shassaignac (1866 г.), впервые применивший метод дренирования гнойников перфорированными резиновыми трубками с ежесуточным их промыванием антисептическими растворами, отказавшись от широких разрезов. В настоящее время при закрытом методе ведения гнойную полость дренируют промывным системам в виде двух перфорированных трубок, противопоставленных друг другу, либо двухпросветными дренажами (Милонов О.Б. и соавт., 1990; Каншин Н.Н., 1993; Кузин М.И., 2004; Савельев B.C., 2004). Данные методы широко распространены в США и странах Европы. В нашей стране активными сторонниками закрытых методов лечения нагноительных процессов были Б.С. Брискин, Н.Н. Каншин, М.М. Абакумов. С конца 80-ых годов прошлого столетия разрабатываются закрытые методы санации интраабдоминальных абсцессов (пункция и дренирование) под контролем компьютерной томографии и ультразвукового сканирования (Брискин Б.С. и соавт., 1992; Гринберг А.А., 2000; GronvalLS., 1982; Makela J., 1988, Humann В., 1989; Ferral H., 1991; Klmrram Baig M., 2002; Del Pozo JL, 2008).
При выборе метода малоинвазивного вмешательства под лучевым аппаратным контролем — пункция либо дренирование — следует ориентироваться на размеры гнойной полости. При размерах менее 5 см — показана пункция абсцесса, при размерах, превышающих 5 см3 целесообразно его дренирование (Брискин1 Б.С. и соавт., 1992). Метод дренирования дает хороший результат в 75-90% и позволяет в ряде случаев полностью отказаться от традиционного оперативного лечения (Гальперин Э.И., 1990; Каншин Н.Н., 1993; Гринберг А.А., 2000; Шестюк A.M., 2002; Шайн М., 2003; Gerzof SG., 1981; Danhert W., 1985; Makela J., 1988; Hai A., 1991; Abdelovafi A., 1993; Bondestam Si, 1993; Cinat ME 2002). В тоже время имеются противоречивые мнения касательно эффективности чрескожного дренирования (Войленко В.И., 1975; Поляков Н.Г., 1982; Буянов В.М., 1995; Басос С.Ф., 1996; Гостищев В.К., 1996; Цыб А.Ф., 1999; Christou N.V., 1996). По мнению Shain М. (2003), около трети внутрибрюшных абсцессов не доступны для чрескожного дренирования и требуют открытых вмешательств (Шайн М., 2003). При использовании данного метода нет уверенности в полной эвакуации гноя из полости абсцесса. Характерными осложнениями являются повреждение плевры с инфицированием плевральной полости у больных с поддиафрагмальными абсцессами (0,6%), перитонит вследствие нарушения герметичности абсцесса во время пункции (0,3%); повреждения полых органов и крупных сосудов (Милонов О.Б. и соавт., 1990; Брискин Б.С. и соавт., 1992; Барсуков М.Г., 2003; Drolsum А., 1,994). Ряд авторов (Shuler FW., 1996; Cinat М.Е., 2002) полагают, что данную методику следует применять в основном как вспомогательную и направленную на подготовку к основному оперативному вмешательству. Многие авторы считают недопустимым применение этой методики при множественных абсцессах брюшной полости и паренхиматозных органов. Также считается,.что методика мало эффективна при наличии густого гноя и детрита, а также при размерах полости более 10 см (Барсуков М.Г., 2003). Чрескожное дренирование теряет смысл при сообщении абсцесса с просветом полого органа брюшной полости (Савельев B.C. и соавт., 2004).
Имеются сообщения о попытках дренирования интраабдоминальных гнойников под контролем лапароскопа (Кривицкий Д.И., 1990; Кузин Н.М., 1996; Стрижелецкий В.В., 1998; Борисов А.Е., 2000; Емельянов СИ., 2002; Хаджибаев A.M., 2003; Федоров А.В. и соавт., 2004; Назыров Ф.Г., 2005; Сухоруков А.Л., 2006; Болотников А.И., 2007; Balint A et all., 2000; Kimura Т., 2005;), однако эти методики встречают противников ввиду большого числа осложнений (Schreiber J., 1990; Пиковский Д.Л., 2001). Так, по мнению Т. Frantzides (2000), пневмоперитонеум может способствовать нарушению целостности пиогенной капсулы № прорыву содержимого абсцесса в брюшную полость. (Франтзайдес К., 2000). В тоже время метод имеет и положительные стороны - возможность динамического лапароскопического контроля и повторной санации очага при необходимости посредством лапаростомии«через гильзу лапароскопа (Горпинюк В.П., 1996; Кузин Н.М., 1996).
Общая характеристика наблюдаемых больных
В основу настоящей работы положен анализ результатов обследования и лечения 129 пациентов в возрасте от 24 до 79 лет с внеорганными абсцессами брюшной полости различной локализации и генеза, находящихся на стационарном лечении в клинике госпитальной хирургии Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета на базе московской городской клинической больницы № 40 в период с января 2006 по январь 2011 гг., из них 77% составляли люди наиболее трудоспособного возраста (25-50 лет). Средний возраст больных 38,7±4,1 лет. Все больные были госпитализированы по экстренным показаниям. Диагноз абсцесса брюшной полости устанавливался в ранние сроки после госпитализации в процессе наблюдения и обследования, а так же в ряде случаев интраоперационно. Всем больным проводилось комплексное обследование, включавшее в себя общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на маркеры вирусного гепатита, ВИЧ, рентгенографию органов грудной клетки, брюшной полости, ЭКГ, а также ультразвуковое исследование органов брюшной полости. По показаниям спектр диагностических манипуляций расширялся. Кандидатами на включение в исследование считались больные, оперированные по поводу внутрибрюшных абсцессов, и у которых проведение стартовой антибактериальной терапии Р-лактамными антибиотиками в течение 3 суток оказывалось неэффективным и сохранялись выраженные клинико лабораторные признаки интоксикации при отсутствии инструментальных данных за наличие резидуального гнойного очага. В этих случаях проводилась смена антибактериальной терапии на меропенем, а так же с целью иммунореанимации назначался имунофан. Препарат меропенем (AstraZeneca, Великобритания) был выбран с учетом полимикробного характера флоры по данным бактериологических посевов исследуемых групп больных. Спектр антибактериальной активности меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы (Bedikian А., 1994; Basoli А., 1997; Chang DC, 1997; Zanetti G., 1999). При этом по сравнению с другими карбапенемами он обладает менее выраженной нефротоксичностью (Яковлев СВ., 1997), также его применение считается экономически выгодным (Гельфанд БіР., 2000; Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Савельвев B.C., 2006; ChristouNV, 1996; Chang DC, 1997; Zanetti G., 1999). Препарат показал эффективность как в качестве монотерапии так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами при лечении полимикробных инфекций. Также в ходе исследования было изучено влияние иммуномодулятора имунофана (Бионокс, Россия) на иммунный статус пациентов с абсцессами брюшной полости. В отличие от многих других препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами, имунофан оказывает влияние как на клеточное, так и на гуморальное звенья иммунитета.
Также в исследование были включены, пациенты с послеоперационными абсцессами, ранее получавшие антибиотики широкого спектра и нуждавшиеся в смене препаратов на более эффективные антибиотики.
В исследование не включали беременных и кормящих женщину пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к исследуемым препаратам или их компонентам, пациентов, у которых в анамнезе была выполнена спленэктомия, пациентов с имеющимися в настоящее время или в анамнезе тяжелыми заболеваниями печени или почек (клиренс креатинина 50 мл/мин/1,73 м ), с сопутствующими инфекционными заболеваниями, которые могли исказить оценку эффективности исследуемых препаратов, с онкологическими заболеваниями при наличии отдаленных метастазов, с наличием синдрома приобретенного иммунодефицита. Из исследования были исключены пациенты с распространенным гнойным перитонитом, флегмоной забрюшинной клетчатки, а также с абсцессами, самопроизвольно вскрывшимися в брюшную полость с давностью более суток. Так же из исследования были исключены пациенты, умершие в течение первых трех суток после оперативного вмешательства вследствие декомпенсации сопутствующей патологии.
Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице № 1. Пациенты в возрасте до 41 года составили чуть менее половины от общего числа больных с абсцессами брюшной полости - 57 человек (44,18%). В возрасте от 41 до 60 лет госпитализировано 42 (32,5%) пациента, в возрасте старше 60 лет - 30 (23,25%) пациентов.
Итого 57 44,18 42 32,55 30 23,25 129 100 Иммуносупрессивное действие возбудителей инфекции, их токсинов и продуктов нарушенного метаболизма значительно повышается у больных в поздние сроки от начала заболевания при отсутствии адекватной терапии (Ярема И;В., Уртаев Б.М., 1994). У большей части госпитализированных больных имела место поздняя обращаемость за экстренной медицинской помощью, что отражалось на течении и исходе заболевания. С давностью заболевания до 6 часов было 23 (17,82%) человека, средний возраст их составлял 26,9±2,5 лет; с давностью 7-24 часа - 44 (34,1%) человека, средний возраст 29,5±2,7 лет; с давностью 25-48 часов - 38 (29,45%) человек, средний возраст 35,9±3,2 лет, позднее 48 часов - 24 (18,6) человека, средний возраст 42,5±4,6.
Поздние сроки госпитализации объясняются проведением самолечения, включающего применение обезболивающих, противовоспалительных препаратов, антибиотиков и других медикаментов; а также использование тепловых процедур. Принятие решения о включении пациентов в исследование производилось в течение 24 часов до начала применения: исследуемых препаратов.
В старших возрастных группах основное заболевание часто протекало на фоне выраженной соматической патологии, что во многом утяжеляло течение
и влияло на»исход заболевания. Сопутствующие заболевания встречались у 8 Г пациента (62,8%), в их числе - ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, злокачественные новообразования, хронические обструктивные болезни легких. В единичных случаях среди сопутствующих заболеваний встречались боковой амиотрофический склероз, аутоиммунный тиреоидит и другие.
Пациенты с абсцессами брюшной полости были распределены на три группы. В первой группе (группа сравнения, 56 больных) меропенем вводился внутривенно в дозировке 1000 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 суток. Имунофан вводился подкожно в дозе 50 мкг однократно в течение 7 суток. Во вторую (основную) группу были включены 56 пациентов, которым, наряду с общехирургическими методами лечения абсцессов брюшной полости, проводилась эндолимфатическое введение меропенема через катетеризированный периферический лимфатический сосуд на стопе (Панченков Р.Т. и соавт., 1984) в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток. Аналогичным способом в лимфатическую систему вводился имунофан в. дозировке 50 мкг однократно в течение 7 суток. Также в обеих группах проводилась терапия метронидазолом (трихопол) в дозе 500 мг трижды в сутки per OS.
В третью, клинико-экспериментальную группу (17 человек) отдельно были включены пациенты с периаппендикулярными абсцессами объемами не более 150 мл, которым производилось вскрытие гнойника посредством лапаротомии. В эту группу были включены соматически не отягощенные пациенты, средний возраст 34±2,41 лет, средняя продолжительность от начала заболевания 2-3 суток. Тяжесть состояния по МРІ у этих пациентов составляла 18-20 баллов. 8 пациентам этой группы меропенем вводился внутривенно однократно за 30 минут до оперативного вмешательства. 9 пациентам препарат вводился эндолимфатически также за 30 минут до операции. Затем в обеих подгруппах определялись концентрации антибиотика в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 36 часов после его внутривенного (8 человек) и эндолимфатического (9 человек) введения. Распределение больных исследуемых групп в зависимости от способов антибактериальной терапии представлено в таблице №3.
Сравнительная характеристика эффективности внутривенного и эндолимфатического способов введения антибиотика у больных с абсцессами брюшной полости
Изучение концентрации препарата в биологических жидкостях (кровь, желчь, перитонеальный экссудат и др.) может давать представление об интенсивности его выведения из организма, а, следовательно, и о продолжительности его бактерицидного действия в органах и тканях. В этой связи нами была изучена фармакокинетика меропенема при его внутривенном и эндолимфатическом введении 17 больным с периаппендикулярными абсцессами за 30 минут до оперативного вмешательства. Возраст больных от до 63 лет, средний возраст 44,7±3,9 лет. Минимальная подавляющая концентрация меропенема (MIC90) в плазме крови против большинства патогенных микроорганизмов составляет 4-8 мкг/мл (Яковлев СВ., 1997; Kelly НС, 1995; Edwards Ж., 1995; Basoli А., 1997). 8 пациентам препарат вводился внутривенно однократно в дозировке 1000 мг в растворе 0,9% натрия хлорида 250 мл капельно в течение 30 минут. Эндолимфатическое введение меропенема осуществляли 9 пациентам по вышеописанной методике посредством катетеризации периферического лимфатического сосуда на стопе. Введение препарата осуществляли с помощью автоматического дозатора со скоростью 0,1-0,6 мл/мин в дозировке 1000 мг однократно в разведении 0,9% натрия хлорида 20 мл. Через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 36 часов после внутривенного и эндолимфатического введения проводился забор крови и отделяемого из абсцесса. Концентрацию меропенема в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса определяли микробиологическим методом посредством диффузии в агаризированную питательную среду с использованием в качестве тест-микроба спор Вас. Subtilis ТСС 8241 (Навашин С.Н., и совт., 1982; Яковлев СВ., 1997).
Полученные данные показали, что концентрация меропенема в сыворотке крови в течение часа после эндолимфатического введения в дозе 1000 мг составляет 18,7±1,94 мкг/мл, достигая максимума через 6 часов (35,9±2,93 мкг/мл). После этого концентрация в течение суток постепенно снижается, однако минимальная подавляющая концентрация антибиотика (5,5±0,33 мкг/мл) сохраняется до 24 часов. Период полуэлиминации (Т Уг ) препарата составил 9 часов.
При внутривенном ведении той же дозы препарата максимум его концентрации в крови достигается уже через час (47,3±3,24 мкг/мл), однако затем концентрация антибиотика прогрессивно снижается. Через 6 часов после внутривенного введения средняя концентрация меропенема составила 3,4±0,27 мкг/мл, что не является минимальной подавляющей концентрацией для этого антибиотика. Период полуэлиминации для меропенема при внутривенном введении составляет 1,04±0,19 часов (Bedikian А., 1994; Kelly НС, 1995), что соответствовало результатам нашего исследования. Через 9 часов после внутривенного введения в крови определяются только следы препарата (таблица №9 и диаграмма №4).
Диаграмма №4. Концентрация меропенема (мкг/мл) в сыворотке крови после внутривенного и эндолимфатического введения Как видно из диаграммы, после эндолимфатического введения антибиотик задерживался в организме значительно дольше, чем после внутривенного. Если через 6 часов после внутривенного введения MIC90 в крови уже не определялись, то после эндолимфатического введения минимальные подавляющие концентрации сохранялись до 24 ч. При і оценке основных фармакокинетических параметров для меропенема после внутривенного и эндолимфатического введения отмечено, что время. достижения максимальной концентрации препарата в крови (Ттах) после внутривенного введения составило 1 час. Ттах в крови после эндолимфатического введения составило 6 часов. Период полуэлиминации (Т Уг) меропенема после внутривенного, введения составил также 1 час, Т Уг после эндолимфатического введения- составил 9 часов, что свидетельствует о кумуляции антибиотика в организме (таблица № 10).
Площадь, под кривой концентрация-время (AUC-36) для внутривенного введения, составила 6,48 мкг мл/ч, для! эндолимфатического введения — 4,61 мкг мл/ч. Незначительная разница в. величине AUC-36 при двух способах введения препарата может быть объяснена тем, что при эндолимфатическом введении антибиотика часть его оседает в лимфатических узлах по ходу тока лимфы, часть антибиотика мигрирует в очаг гнойного воспаления (Лохвицкий-СВ., 1986; Ярема И.В., 1994). Абсолютная биодоступность при эндолимфатическом введении меропенема составила 71,14%, однако при этом антибиотик задерживался в организме в несколько раз дольше за счет более поздней элиминации.
В условиях наличия гнойно-воспалительного очага особенно важным-представляется достижение максимально возможных концентраций антибиотика в локусе воспаления: Принтом известно, что плотная пиогенная капсула не позволяет антибактериальным препаратам проникать и адекватно воздействовать на инфекционный агент внутри полости абсцесса (Симбирцев С.А., 2002). С целью определения возможности накопления антибиотика внутри полости абсцесса был проведен сравнительный анализ отделяемого по дренажу из абсцесса брюшной полости после внутривенного и эндолимфатического ведения меропенема.
При анализе дренажного отделяемого из абсцесса было установлено, что после внутривенного ведения антибиотика максимальная концентрация его в содержимом абсцесса достигается через час после введения и составляет 5,7±0,47 мкг/мл. Через 6 часов после введения концентрация антибиотика составила 1,2±0,18 мкг/мл, что не является его рабочей концентрацией, а к 9-12 часам следов препарата в отделяемом из абсцесса обнаружено не было. После эндолимфатического введения меропенема средняя концентрация его в содержимом абсцесса в первый час составляет 3,2±0,26 мкг/мл, достигая максимума через 6 часов - 8,2±0,76 мкг/мл (р 0,05). Терапевтические дозы. препарата сохранялись до 9-12 часов (5,9±0,34 и 4,3±0,29 мкг/мл). К 36 часам еще обнаруживались следы антибиотика (таблица № 11 и диаграмма №5).
Таким образом, средняя концентрация антибиотика в крови пациентов через 6 часов после эндолимфатического введения оказалась в 10,5 раза выше, чем в те же сроки при внутривенном введении, через 24 часа — в 5,5 раза. Концентрация антибиотика в содержимом абсцесса через 6 часов после эндолимфатического введения оказалась в 6,83 раза выше, чем при внутривенном введении, через 24 часа - в 1,7 раза.
Следовательно, однократное эндолимфатическое введение меропенема по сравнению с внутривенным , введением позволяет стабилизировать терапевтическую концентрацию препарата в организме более 24 часов, не требуя повторного введения, что позволяет снижать дозовую нагрузку антибиотика на организм.
Суммируя полученные данные, можно рассчитывать на высокую эффективность эндолимфатической антибактериальной терапии в комплексе с другими лечебными мероприятиями у больных абсцессами брюшной полости. 3.3 Исследование иммунологических показателей у больных с интраабдоминальными абсцессами после традиционной и эндолимфатической иммунокорригирующей терапии
Известно, что прогрессирование основного воспалительного хирургического заболевания и развитие послеоперационных гнойных осложнений во многом обусловлено наличием иммунопатологических состояний (Бебуришвили А.Г. и соавт. 1992; Пинегин Б.В., 1998; Назыров Ф.Г., 2005). По данным Slater N.J. (1991), Jekic М. et all (1995) важнейшим моментом в развитии тяжелых осложнений у больных с гнойными воспалительными заболеваниями являются изменения в иммунном статусе организма. В этой связи очевидна необходимость коррекции иммунологических показателей у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости.
В качестве иммуномодулятора был выбран препарат имунофан (Бионокс, Россия) ввиду его выраженных иммунорегуляторных, детоксикационных и антиоксидантиых свойств. С целью определения влияния имунофана после его эндолимфатического введения на клеточное и гуморальное звенья иммунитета в условиях наличия гнойно-воспалительного очага брюшной полости нами была проведена сравнительная характеристика иммунологических показателей у 16 пациентов с абсцессами брюшной полости, входящих в основную и контрольную группу. Возраст больных от 28 до 63 лет, средний возраст 44,6 лет.
Результаты лечения пациентов с внеорганными абсцессами брюшной полости
Анализ результатов лечения показал, что в контрольной группе больных клиническое улучшение состояния, включающее в себя нормализацию температуры тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений, темпов диуреза, общего состояния и самочувствия, а также купирование болевого синдрома и температурной реакции, регистрировалось в среднем через 4-6 суток от начала лечения. В группе больных с эндолимфатическим введением препаратов тенденция к нормализации указанных показателей отмечалась в среднем к 1-2 суткам от начала терапии.
Лабораторные показатели у больных в группе с эндолимфатическим введением препаратов имели также более выраженную положительную динамику, чем в группе больных, где препараты вводились традиционным способом. В лабораторных показателях наблюдаемых групп выявлялся лейкоцитоз с гиперрегенеративным сдвигом формулы влево, повышение СОЭ, уровня фибриногена плазмы и другие маркеры воспалительной реакции. Динамика основных лабораторных показателей, характерных для гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости позволяет судить об эффективности проводимого лечения в исследуемых группах больных (таблица №19 и № 20).
Из данных таблиц видно, что более раннее снижение среднего уровня лейкоцитов, фибриногена, С-реактивного белка, СОЭ, а также нормализация формулы белой крови и других лабораторных показателей происходит в группе пациентов с эндолимфатическим введением препаратов.
Отмечено также, что в основной группе больных происходит статистически достоверное более раннее восстановление уровня лимфоцитов периферической крови до референсных значений, что может свидетельствовать в пользу эндолимфатического применения иммуномодуляторов. Количество лейкоцитов в периферической крови, а также выраженность температурной реакции могут являться маркерами интенсивности воспалительного процесса. Кривые лейкоцитоза и динамика температурной реакции в исследуемых группах больных представлены в диаграммах №9 и №10.
Анализ изменений количества лейкоцитов периферической крови показал, что после третьих суток снижение уровня лейкоцитов в основной группе происходит быстрее, чем в группе сравнения. При этом данные различия статистически значимы (р 0,05). Нормализация уровня лейкоцитов в группе сравнения происходит в среднем к 12-13 суткам, в группе с эндолимфатическим введением - к 7-8 суткам.
Также отмечено, что в группе сравнения высокие показатели температурной реакции, измеренные в подмышечной впадине, регистрируются до 5-7 суток. В основной группе больных регистрируется снижение этих показателей после 3-х суток от начала терапии, при этом оно более выражено, чем в те же сроки в группе с внутривенным введением (р 0,05). Нормализация показателей температурной реакции в группе сравнения в среднем наступала после 11-х суток от начала лечения, в группе больных с эндолимфатическим введением - к 5-7 суткам.
Объективная оценка тяжести эндогенной интоксикации имеет принципиальное значение в процессе лечения, так как снижение выраженности эндогенной интоксикации свидетельствует о правильности выбранного терапевтического подхода (Савельев B.C. и соавт., 1999) При оценке динамики средних показателей уровня среднемолекулярных пептидов в плазме крови исследуемых групп больных отмечено, что эндолимфатическое введение лекарственных препаратов позволяет снизить концентрацию молекул средней массы значительно быстрее по сравнению с традиционными методами (диаграмма №11).
В группе больных с внутривенным введением меропенема и имунофана снижение уровня среднемолекулярных пептидов до 0,247±0,03 усл. ед. регистрируется в среднем после 12-х суток. В основной группе больных данный показатель регистрируется к 7-8 суткам.
В исследуемых группах больных была изучена динамика уровня основных медиаторов воспаления в сыворотке крови, как маркеров интенсивности гнойно-воспалительного процесса. Определялись средние значения уровня интерлейкинов IL- ip, IL-6, IL-8, фактора некроза опухоли-а и др. на 1-е, 3-й и 7-е сутки от начала лечения. Результаты этих исследований представлены в таблице №21.
Отмечено значительное повышение среднего уровня провоспалительного цитокина IL-lp в исследуемых группах до начала лечения — 153,7±14,39 пг/мл. В динамике этот показатель претерпевал изменения, составляя уже на 3-й сутки 79,8±8,1 пг/мл в основной группе и 102,4±9,7 пг/мл в группе сравнения, что указывало на регрессию гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости. На 7-ые сутки средний уровень IL-ip в основной группе составил 14,3±1,2 пг/мл, в группе сравнения - 62,7± 6,4 пг/мл (р 0,05). Средний уровень TNFa до начала лечения также был существенно выше нормальных значений -183,6±17,2 пг/мл. В ходе лечения у больных, которым проводилась эндолимфатическая терапия, данный показатель снизился до 92,5±9,4 пг/мл к 3-им суткам и до 21,9±1,9 пг/мл к 7-м суткам. В группе пациентов с традиционным лечением средний уровень TNFa к 3-м суткам составлял 133,7±13,2 пг/мл, к 7-м суткам - 99,2±10,1 пг/мл (р 0,05). Средний уровень IL-2, отвечающего за компенсаторный антивоспалительный ответ до начала лечения составлял 7,46±0,68 пг/мл. В ходе традиционной терапии удалось добиться повышения этого показателя до 8,3±0,7 пг/мл к 3-м суткам и до 9,0± 0,7 пг/мл к 7-м суткам. В группе пациентов с эндолимфатическим ведением препаратов отмечалась более выраженная положительная динамика - средний уровень IL-2 к 3-м суткам составил 12,4±1,3 пг/мл, к 7-м суткам - 16,1±1,5 пг/мл. Данные изменения в совокупности с другими иммунологическими показателями указывали на компенсацию иммунного ответа у больных с внутрибрюшными абсцессами.
Таким образом, достоверно более ранняя регрессия гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости и указывающая на нее координированность выработки про- и антивоспалительных цитокинов, наступала в группе больных с эндолимфаическим введением меропенема и имунофана. Также было определено содержание основных компонентов системы комплемента - гликопротеинов СЗ и С4, относящихся к белкам острой фазы воспаления.
![Малоинвазивные хирургические вмешательства под контролем УЗИ при лечении абсцессов брюшной полости [Электронный ресурс]](/i/i/4386/180501.png "Малоинвазивные хирургические вмешательства под контролем УЗИ при лечении абсцессов брюшной полости [Электронный ресурс] Соколов Алексей Николаевич")
