Введение к работе
Актуальность темы.
Широкое распространение ядерных технологий ведет за собой и повышение риска загрязнения окружающей среды, а также неизбежное расширение круга лиц, подвергавшихся воздействию радиационных факторов [Ференц В.Б., 1992, Цыб А.Ф., 1990,ЧайжунусоваНЖ, 1993, Василенко И.Я., 1991].
Изучение отдаленных последствий воздействия малых доз ионизирующего излучения на здоровье человека представляет собой наиболее быстро развивающийся раздел радиобиологии и радиационной медицины [Москалев Ю.И., 1999, Черникова СБ., 1993]: Исследования в данном направлении особенно актуальны для Республики Казахстан, так как в связи с многолетним функционированием Семипалатинского и других испытательных ядерных полигонов, значительная часть ее территории контаминирована радиоактивными изотопами, а проживающее население в прошлом подвергалось воздействию внешнего и внутреннего облучения в дозах, значительно превышающих естественный фон радиоактивности [Бозтаев К.Б., 1992; Ибраев С.С., 1992; Гусев Б.И., 1993, Атчабаров Б.А., 1999, Bersimbaev R.I., 2000, Rosenson R., 1996].
Проведенные исследования показывают, что, несмотря на прекращение в 1989 году ядерных испытаний, радиоактивное облучение населения региона продолжается до настоящего времени, и, по-видимому, связано с наличием радиоактивных веществ в воде и продуктах питания [Чайжунусова Н.Ж., 1993]. Кроме того, в современном обществе интенсивно используются в мирных целях радиоактивные изотопы в промышленности, энергетике и в медицинской практике [Голутвина ММ., 1989, Журавлев В.Ф., 1989; Пинаев А.К., 1991,CragleD.L., 1988,СиваченкоТ.С, 1991; Peters A.M., 1991].
Проблема патологии легких, развившейся в условиях повышенной радиации в настоящее время интенсивно изучается. Однако, остаются пока спорными и недостаточно изученными многие вопросы, касающиеся роста заболеваемости и смертности отдельными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе Казахстана с повышенным радиоактивным фоном, а также характеристика их морфологических и патогенетических особенностей (хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни (БЭБ), фиброзирующего альвеолита (ФА) и радиационного фиброза легких, туберкулеза, предраковых и дисрегенераторных процессов в эпителии и рака легкого (РЛ)).
Изучению молекулярных механизмов патогенеза перечисленных заболеваний, возникших на радиоактивно-загрязненных территориях, посвящены единичные
4 исследования [Коган Е.А., 1999, Yamamoto Т., 1986], в которых отмечается роль «радиационного» фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия. Особая роль в развитии данных процессов отводится матриксным металлопротеиназам (MMPs), их активаторам и тканевым ингибиторам (TIMP) [Zhou Y., 2005]. Роль системы ММР в развития предрака и РЛ практически не изучена, поскольку в большинстве работ исследовался РЛ [Coussens L.M., 2002, Gonzales-Avila G., 1998, Kawano N., 1997, Zhou Y., 2005]. В то же время известно, что в легком эти процессы нередко развиваются на фоне фиброза, в том числе радиационного, на чем основана концепция «рака легкого в рубце».
Целью настоящей работы явилось изучение эпидемиологических, морфологических и молекулярно-биологических особенностей патологии легких, развившейся у населения Семипалатинского региона Казахстана, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях.
Для реализации цели были поставлены следующие задачи:
1) изучить нозологический спектр легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;
2)охарактеризовать особенности морфологических проявлений легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;
3) изучить роль MMPs и их ингибиторов в пато- и морфогенезе хронических
диффузных заболеваний легких (ХДЗЛ), туберкулеза, предрака и РЛ, развившихся у лиц в
условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;
4) изучить процессы ангиогенеза и фиброза при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ,
развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;
5) изучить дисрегенераторные процессы в эпителии при ХДЗЛ, туберкулезе,
предраке и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского
региона.
Научная повизда
Новизна диссертационной работы связана с тем, что охарактеризованы эпидемиологические, морфологические и морфогенетические особенности легочной патологии, развившейся у лиц, длительное время проживавших в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.
Автором установлены тенденции к снижению показателей заболеваемости ХДЗЛ в период 1992-2003 г.г. после прекращения ядерных испытаний, что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора. При этом структура
5 заболеваемости и смертности от ХДЗЛ с преобладанием хронической обструктивної! эмфиземы легких (ХОЭЛ) и фиброзирующего альвеолита у населения Семипалатинского региона подтверждает патогенетическую роль радиации в повреждении сосудов, интерстиция и эпителия легких.
Впервые обнаружены морфологические отличия ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана по сравнению с контрольной группой, заключающиеся в более выраженном фиброзе, неоангиогенезе и дисрегенераторных изменениях эпителия, что сочеталось с высокой экспрессией ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFp, VEGF.
Впервые выявлены особенности дисрегенераторных изменений эпителия, которые чаще встречались при ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFp, VEGF, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой.
Найдены особенности морфологических проявлений фиброзно-кавернозного туберкулеза (ФКТ) у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области, заключающимися в большей выраженности деструктивных и фибротических изменений, снижении частоты выявляемое гранулематозного воспаления и наличии слабой местной лимфоидной инфильтрации, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета на фоне воздействия ионизирующего излучения. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при ФКТ зависит от активности MMPs, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, множества факторов роста и других цитокинов, содержание которых значительно выше у больных ФКТ, проживавших в условиях повышенной радиации. Клетки гранулем и CD68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и TIMP-1 в очагах ФКТ.
Научная новизна работы также связана с установлением молекулярно-биологических особенностей предрака и рака легкого, развившихся в условиях повышенной радиации. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия; повышением уровня пролиферации эпителия за счет возможной активации факторов роста под действием MMPs и их усиленной продукции.
Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации развивается в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой и обладает высоким потенциалом к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, подавления механизмов антибластомной защиты, усиления ангиогепеза в строме и в подлежащих тканях. Кроме того, предрак и РЛ, развившиеся в условиях повышенной радиации характеризуются частым развитием нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) раковых клеток.
Практическая и теоретическая значимость работы
Полученные данные могут быть использованы в системе здравоохранения для проведения профилактики и дифференциальной диагностики ХДЗЛ, туберкулеза, а также предрака и РЛ, развившихся у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, прогнозировании течения патологического процесса и разработке новых методов таргетной терапии. Исследование вокруг Семипалатинского полигона может быть полигоном для других подобных территорий в России, странах СНГ и во всем мире.
Материалы диссертации используются в практической работе при анализе биопсийного и аутопсийного материала, а также в преподавании - при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Заболевания легких», «Патология, вызванная факторами окружающей среды», «Опухолевый рост» на кафедре патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на кафедре патологической анатомии Казахской Государственной медицинской Академии, Актюбинского медицинского университета в Казахстане, а также в работе биопсийной лаборатории.
Теоретическая значимость полученных данных связана с тем, что показана роль радиации в развитии не только предрака и рака легкого, но также ХДЗЛ и туберкулеза легких. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и CD68+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и Т1МР-1. При этом легочная патология, развившаяся в условиях повышенной радиации отличается дисбалансом между MMPs и TIMPs, выраженным в разной степени при различных заболеваниях.
7 Осповные положения, выпосимые па защиту
Радиационное воздействие может считаться одним из этиопатогенетических факторов хронической легочной патологии, что подтверждается, во-первых, высокими показателями заболеваемости и смертности хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктатической болезнью, фиброзирующим альвеолитом в Семипалатинском регионе, во-вторых, выявленной тенденцией к снижению показателей заболеваемости и смертности после прекращения ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне, начиная с 1992 г.
Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и CD68+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и ТПМР-1.
Фиброзно-кавернозный туберкулез у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области отличался большей выраженностью деструктивных и фибротических изменений, снижением частоты выявляемое гранулематозного воспаления и наличием слабой местной лимфоидной инфильтрации, а также высокой экспрессией клетками специфических гранулем, CD68+ макрофагами, легочным эпителием MMPs и TIMP-1.
Дисрегенераторные и предраковые изменения эпителия чаще встречались при хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, фиброзирующем альвеолите у лиц, проживавших па радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFp, VEGF, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается рядом молекулярных особенностей: наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усиленным ангиогенезом в подлежащих тканях, повышением уровня пролиферации и нейроэндокринной дифференцировкой эпителия.
Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, характеризовался рядом особенностей по сравнению с контрольной группой: развитием рака легкого в более молодом возрасте; наличием высокого потенциала опухолевых клеток к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усилением ангиогенеза в строме подлежащих тканей, развитием нейроэндокринной дифференцировки в раковых клетках.
Апробация работы
Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова 25 апреля 2007 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова, на обществе патологоанатомов г. Москвы (ноябрь 2006), на XIII, XIV и XVI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, Москва, 2004, Санкт-Петербург, 2006), на XX и XXI Европейских Конгрессах по патологии (Париж, Франция, 2005, Стамбул, Турция, 2007), на XII, XIV, XV и XVII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2002, 2007, Глазго, Шотландия, 2004 г., Копенгаген, Дания, 2005), на XII Интернациональном конгрессе гисто- и цитохимии (Сан-Диего, Калифорния, 2004), на XXIV Интернациональном конгрессе интернациональной Академии патологов (Амстердам, Нидерланды, 2002, на Всемирной конференции по раку (Дублин, Ирландия, 2004), на Интернациональном конгрессе патологов (Игуассу, Бразилия, 2004), на V Интернациональном симпозиуме по терапии рака (Амстердам, Нидерланды, 2007), на II и III конгрессах Евроазиатского Респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006, Астана, Казахстан, 2007).
Публикации.
По результатам исследования опубликовано 31 работа, из них 2 монографии, 12 публикаций в центральной печати РФ по медицине, 17 публикаций в международных медицинских журналах.
Объем и структура диссертации
