Введение к работе
АКТУЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Циклоспорин А ( СуА ) - обязательный компонент иммунодепрессивной терапии при трансплантации органов. Введение его в клиническую практику в 1978г. привело к принципиальному прогрессу в области трансплантации [Canadian Multicentre Transplant Study Group., 1983, European Multicentre Trial Group., 1983, Beveridge 1986]. Однако клиническое применение препарата выявило также его токсическое действие на ряд органов и систем и прежде всего на почки, печень и нервную систему [Calne et al. 1978, Powles et a!. 1978]. Нефротоксическому эффекту СуА придается особое значение. Полагают, что именно он лежит в основе хронической почечной недостаточности (ХПН) у реципиентов кардиотрансплантата [Myers et al., 1988]. При трансплантации почки, даже при самом благоприятном течении, применение СуА практически постоянно сопровождается некоторым снижением клубочковой фильтрации (КФ) [Thiel et al., 1986, Dieperink et al., 1987, Kaskei et al., 1988]. Высказывается даже мнение, что этот эффект сопряжен с иммуносупрессивным действием СуА в силу неизбежного одновременного угнетения продукции эндотелием и мезангиальными клетками почечных клубочков местных вазодилятаторов [Kahan, 1985].
Однако вопрос о действии СуА на почку вне очевидных проявлений нефротоксичности специально не изучался. Подробно исследовался лишь механизм нефротоксического эффекта СуА [Tonnensen et al., 1983, Dieperink et al., 1987, Vincent et al., 1987]. Вместе с тем выяснение особенностей нефротропного воздействия СуА вне клинических признаков токсичности представляет значительный теоретический и практический интерес, ибо имеет важное значение для выяснения механизмов развития, профилактики и диагностики хронической СуА-нефротоксичности ( СуА-нт).
Если при трансплантации других органов распознавание последней не представляет значительных трудностей, то при трансплантации почки диагностика этой патологии в значительной мере затруднена [Curtis., 1988, Martinez., 1990]. По современным представлениям хроническая нефропатия трансплантата обусловлена действием различных факторов, среди которых как специфические, иммунологически обусловленные, так и неспецифические, связанные с уменьшением массы действующих нефронов вследствие разнообразных воздействий [Brenner В., Tisher С, 1994]. Одним из них может быть хроническое токсическое действие СуА [Laine., 1995, Shihal., 1996]. Именно многофакторный механизм повреждения донорского органа при хронической нефропатии трансплантата осложняет своевременное, раннее распознавание хронической СуА-нт, столь необходимое для предупреждения необратимого повреждения трансплантата.
Выяснение роли СуА в механизме снижения функции трансплантированной почки при хронической нефропатии трансплантата имеет и другой аспект. Известно, что основным проявлением как отторжения, так и СуА-нт является почечная недостаточность, устранение которой в зависимости от причины, ее вызвавшей, требует либо усиления иммунодепрессии, либо снижения дозы СуА. Поэтому дифференциальная диагностика указанной патологии имеет важное практическое значение. До настоящего времени решение этого вопроса опирается, главным образом, на данные морфологической картины почечного биоптата [Mihatsh et al., 1985]. Однако в силу неоднородности поражения трансплантата, а также отсутствия ярких специфических морфологических проявлений хронической СуА-нт на ее ранней стадии гистоморфологическое исследование может оказаться диагностически недостаточным [Ryffel et al., 1985, Mihatsh et al., 1988]. В связи с этим представляет интерес разработка дополнительных дифференциально-диагностических критериев.
Изложенные соображения определили научно-практическую актуальность исследования, его цель и задачи.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью представляемой диссертационной работы явилось изучение действия СуА на функции аллотрансплантированной почки на разных этапах и при различном течении посттрансплантационного периода и разработка на этой основе функциональной дифференциальной диагностики патологии ренального аллотрансплантата.
Конкретными задачами работы явились;
-
Изучение динамики дисфункции трансплантированной почки в условиях действия СуА при неосложненном послеоперационном течении;
-
выяснение особенностей действия СуА на КФ и канальцевый транспорт натрия при стабильной удовлетворительной функции трансплантированной почки на основе сопоставления с величиной этих показателей у здоровых лиц и у реципиентов почечного аллотрансплантата в условиях традиционной иммунодепрессии;
3. выяснение особенностей действия СуА на дисфункцию
трансплантированной почки в отдаленные сроки неосложненного
послеоперационного течения в зависимости от тяжести первоначального
ишемического повреждения донорского органа;
4. исследование состояния КФ и канальцевого транспорта натрия
при эпизодах СуА-нт;
5. изучение функционального состояния трансплантированной
почки при применении СуА при хронической нефропатии отторжения;
-
выяснение особенностей действия СуА при различной активности хронической нефропатии отторжения;
-
сравнительный анализ дисфункции трансплантированной почки при СуА-нт и отторжении с целью разработки функциональной дифференциальной диагностики указанной патологии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые получены данные, позволяющие утверждать, что для стабильной удовлетворительной функции трансплантированной почки в условиях применения СуА характерно усиление проксимального канальцевого транспорта натрия.
Установлена не описанная ранее связь между дисфункцией трансплантированной почки в отдаленные сроки после трансплантации и тяжестью ее первоначального ишемического повреждения: усиление проксимального канальцевого транспорта натрия при применении СуА выражено максимально после тяжелой ишемии донорского органа.
Впервые обнаружено, что при отторжении трансплантата усиление проксимального канальцевого транспорта натрия под влиянием СуА нередко не выявляется. Оно сохраняется только при стабилизации хронического отторжения трансплантата ( ХОТ ), в то время как при активации последнего, проявляющейся поздними острыми кризами, проксимальный канальцевый транспорт натрия оказывается даже сниженным.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты исследований позволяют предложить для клинического использования:
1) определение клиренса экзогенного лития ( CLi ) как метода
диагностики функционального состояния трансплантированной почки;
-
новый диагностический подход к раннему распознаванию СуА-нт на основании оценки состояния проксимального и дистального канальцевого транспорта натрия;
-
использование определения CLi в целях функциональной „ дифференциальной диагностики СуА-нт и острых кризов отторжения.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований внедрены в повседневную практическую работу отделения нефрологических проблем трансплантации почки Научно-исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на:
1. Заседании Московского научного общества нефрологов. Москва, 18 апреля 1994г.
2. Первом Российском конгрессе по патофизиологии. Москва, 18 октября 1996г.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликованы 10 печатных работ, из них - 1 в центральной медицинской печати и 4 за рубежом.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 11 отечественных и 127 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 17 рисунков.