Содержание к диссертации
стр.
В в е д е н и е 5
Глава I. Имитационное моделирование процесса
функционирования биосистем 32
I.I. Формальное представление процесса функцио
нирования биосистем 33
1.2. Методы имитационного моделирования как
инструмент исследования биосистем. Имита
ционная система с биоуправлением 45
Глава 2. Математическая модель динамики парциальных
напряжений газов в организме человека .... 56
2.1. Формальное представление процесса массопе-
реноса газов в организме 59
Глава 3. Качественный анализ модели динамики пар
циальных напряжений, газов в организме 71
3.1. Существование, единственностьи ограничен
ность решений уравнений модели 71
3.2. Периодичность решений. Стационарные режимы. 87
Глава 4. Шитационное моделирование динамики пар
циальных напряжений газов в организме
человека и морских млекопитающих 102
4.1. Имитационная система для исследования на
ЭВМ функции системы дыхания 102
4.2. Машинные эксперименты с моделью.
Устойчивость стационарных режимов 107
стр.
4.3. Динамика рОг и /> COt в организме че
ловека в условиях гипоксической гипоксии.
Численный анализ 114
4.4. Динамика парциальных напряжений респираторных газов при физической нагрузке .... 125
4.5. Динамика парциальных напряжений газов в
организме дельфина. Численный анализ .... 135
Глава 5. Математическое моделирование процесса
регулирования кислородных режимов орга
низма 150
5.1. Математическая модель динамики минутного
объема крови и вентиляции при гипоксии... 151
5.2. Модель распределения системного кровотока
по органам и тканям 162
5.3. Имитационная модель регулирования кислород
ных режимов организма 179
Глава б. Динамика МОК, органных кровотоков при
воздействии на организм внешних и внут
ренних возмущений 185
Исследования на модели
6.1. МОК, органные кровотоки и f>0^ в крови
и тканях при гипоксической гипоксии 185
6.2. Влияние гипербарической среды на МОК и
динамику р ( в крови и тканях 191
б.З. Исследование на модели изменений крово
снабжения скелетных мышц при артериальной
и венозной окклюзии 199
стр.
6.4. Динамика кислородных режимов гладко-
мышечной стенки сосудов и ее роль в
регуляции регионарного кровотока 207
лава 7. Процессы газообмена и газонасыщения в
организме дельфинов и минутный объем
крови. Математический анализ 218
7.1. Кислородные режимы организма дельфина
и МОК 220
7.2. Газовый гомеостазис организма дельфина и
его регуляция 228
7.3. Оценка функционального состояния по физио
логическим параметрам, полученным при
моделировании 236
лава 8. Математические модели насыщения тканей
индифферентным газом при гипербарии и
задача оптимального выбора режима де
компрессии 246
8.1. Математические модели насыщения тканей
азотом при гипербарии 247
и т е р а т у р а
р и л о ж е н и е 309
Введение к работе
Интенсивное развитие вычислительной техники создало предпосылки для активного использования мощного арсенала методов классической и прикладной математики в исследовании важнейших проблем науки - познания природы живых организмов; механизмов, обеспечивающих высокую степень устойчивости физиологических систем в различных условиях жизнедеятельности, адаптацию живых организмов к изменяющимся внешним и внутренним условиям жизни. Решение этих проблем представляет в настоящее время не только теоретический интерес, но и имеет большое практическое значение в связи с расширением сферы деятельности человека в космическом пространстве, с необходимостью освоения морских глубин, с качественным изменением экологической среды.
Успехи теории сложных систем, теории автоматического регулирования и оптимальных процессов, вычислительной математики способствовали созданию новых научных направлений в биологии, физиологии, экологии и медицине - медицинской и биологической кибернетики, математической экологии, теоретической физиологии и др. Научные работы в этих направлениях крупнейших ученых Амосова Н.І.І., Анохина U.K., Винера Н., Вольтерра В., Гайтона А., Глушкова В.Ы., Колмогорова А.Н., Марчука Г.И. и др. привлекли внимание многих исследователей как математиков и физиков, так и биологов, физиологов и специалистов в области теоретической и клинической медицины к проблемам математической биологии и экологии.
Разработанные Больтерра В. \j^J » Колмогоровым A.H.L^i Ивахненко А.Г. [?$] , Лесли Л.Г. [«32], Ыарчуком Г.И.[/34J , Свирежевым D,U.&№J&J,Смитом М. (ЛД5]и др. модели экологических систем и математический аппарат для их представления позволили изучить и решить многие математические задачи, связанные с исследованием устойчивости экологических систем, живучести биосистем, влияния окружающей среды на организм человека и др.
Прогресс в развитии физиологической кибернетики связан
с работами Амосова H.k. L^""* * J , Анохина U.K. 1^] ,
Антамонова Ю.Г. \JJ , Гайтона A.L^?, 3J t Глушкова B.ivi.
\ЬЪ- J/S] , Гродинза is. [4S, 31б], Иванова В.В. [*3, 44 j ,
Кислякова Ю.Я. [$3- %S] , Колчинской к:д.[95,9$-іо4\
Лищука B.A.[jLAO~J5] , Марчука Г.И. J , Меделянов-
ского А.Н. Новосельцева В.Н. Погоже-
ва И.Б. 1ЛО&] , шидловского В.її. [264 -.&б\ Шумакова В.И. fjl^jf'j и многих других ученых.
Ыетод математического и имитационного моделирования физиологических процессов, протекающих в организме человека, стал одним из основных методов исследования. За последние десятилетия разработаны модели практически всех основных физиологических систем организма и их отдельных подсистем. Особое место в исследованиях многих авторов занимает моделирование как отдельных звеньев, так и в целом, систем внешнего дыхания и кровообращения - важнейших функциональных систем организма. Наиболее существенные результаты в этой области получены Амосовым Н.М. [5", 6У $ J , Быховской M.ivi. [зі" 33L\ ,
Гаевским В.И. L-3 J , Греем Н.|3/4,4/ Гродинзом Q. [42j ,
Кисляковым Ю.Я. , Левадным Б.Г. , Лищу-ком B.A.[jUO-i«2,5"J, Лябах Е.Г. [Ш J , Мисюрой А.Г.[/43-/4^ Николаевым Б.А. , Новосельцевым
Палец Б.Л.[/9*-/9#], Пикеринг У. [^OiJ , Уорнер Х.Р. СЗбі J , Ханиным М.А.[«53, 33/] ,Шабельниковьім Ъ,Т,\6%ЛЛ] и др. Математические модели физиологических процессов, если их разработка направлена на создание эффективных инструментов исследования, должны учитывать современное представление об этих процессах, в математической форме представлять основные закономерности развития процессов, установленные в результате физиологических опытов.
be*
Огромный экспериментальный материал, глубокие теоретические обобщения и выводы, полученные классиками физиологии дыхания и кровообращения Сеченовым й.М., Дютроше ли, Бэром П., Бором К., Пристли Дж., Холденом Дж., Баркрофтом Дж., крупными советсішми и зарубежньши физиологами Березовским Б.А. Бреслав И.О. Гайтоном А. О*, зло], Гуревичем М.И. {S3- 5"^ J , Ивановым К.II. С^З , Коваленко 2. Колчинской А.З. [93>92l t Конради Г.1І.[і06,/0*], Лауэр И.Б. /4,//5] , Маршаком М.Е.(/3$*-І3і0 , Сиротининым Н.Л. I>34J , Шолковым Б. [Л5Я,] , Хаютиным B.lvi. шиком Л.Л. -в?&4], многими другими,позволяют строить модели системы дыхания на разных уровнях абстракции. И все же, специалисты в области математического моделирования, системного анализа при разработке моделей сталкиваются с целым рядом объективных и субъективных затруднений. Многообразие теоретических проб-
лем, поднятых в обширной монографической литературе и в огромном количестве журнальных публикаций по физиологии дыхания, противоречие экспериментальных данных, взаимоисключающие друг друга концепции о стимулах регуляции систем внешнего дыхания и кровообращения привели к разработке самых разнообразных подходов к моделированию, большому количеству моделей как отдельных подсистем системы дыхания, так и комплексных моделей организма человека. Эффективность такого рода моделей могла бы быть подтверждена важностью результатов модельных исследований. Однако, в настоящее время количество публикаций, где содержатся результаты вычислительных экспериментов, существенно отстает от количества разработанных математических моделей. Все это привело к серьезной дискуссии об эффективности математического аппарата как инструмента исследования физиологических систем ( Гельфанд И.М., Гурфинкель Б.С, Цейтлин М.Л. Dm]. Любищев А.А.[і<*&], Ляпунов А.А. [Лл%1 , Новосельцев B.H.L^^J Рашевский H.jV^e] , Самарский А.А. \JUt~\ и др.). Важную роль в разрешении споров среди математиков и физиологов сыграли работы Амосова Н.М. Анохина U.K. Глушкова В.М. [М] , Ляпунова А.А. i^S] , Марчука Г.И. Ш*]9 Моисеева Н.Н. \151] , Новосельцева В.Н. l/J , Растригина Л.А. Г&*$3 , Романовского Ю.М., Степановой Н.В. и Чернавского Д.С. l*&l и др., в которых развивалась методология математического моделирования динамики биосистем,четко указывающая место и возможности методов математического анализа в исследова
ний биосистем и решении прикладных задач биологии, физиологии и медицины.
Среди всех моделей, описывающих функционирование системы внешнего дыхания как одной из составных частей системы дыхания человека в целом, следует прежде всего выделить модель Грея H.[;3i4, 3i5j, собственно говоря, давшую толчок к интенсивному изучению процессов газообмена в легких средствами математики. Модель Грея не столько дает подробный анализ динамики массопереноса газов в легких, крови и тканях организма, сколько позволяет представить систему дыхания как систему с обратной связью и создать основу для определения зависимости между вентиляцией и парциальными напряжениями кислорода (^ ) , углекислого газа (рСОд) и рН артериальной крови. При выводе закона работы управляющей системы, который Грей Н. назвал химическим уравнением вентиляции, предполагалось, что каждый из показателей химического состава крови - р OOj^ ., [_Н J и РХ - оказывает независимый эффект на вентиляцию и что эти эффекты аддитивны. Используя экспериментальные данные по реакции на вдыхание ^. и данные по сдвигам кислотно-щелочного равновесия в процессе обмена веществ, он разделил эффекты воздействия Р@& и \_Н J и приписал каждому свой "вес". Все это привело к эмпирическому закону работы системы регуляции внешнего дыхания в установившемся режиме
Следует отметить, что впервые на возможность применения методов теории автоматического регулирования для изуче-
ния реакции физиологических систем при изменении условий жизнедеятельности организма человека обратил внимание Н.ьинер в работе 34]
В дальнейшем,на базе теоретических предпосылок Грея п.,
Гродинз у. создал математическую модель для исследо
вания динамики вентиляции при изменении концентрации угле
кислого газа во вдыхаемой смеси. Естественно, что модель
Гродинза &. построена при определенных предположению: о
течении процесса газообмена. Описание этой модели содержит
ся во многих монографиях {J66 ,^9^] } посвященных вопро
сам математического моделирования биосистем. Необходимо
отметить, что при построении модели Гродинз у. использует
элементы системного анализа - выделяет управляющую и управ
ляемую системы, обеспечивающие протекание процесса газообме
на, в [л^^З тканевой резервуар, где происходит утилиза
ция кислорода и выделение &Ол представляет в виде двух
отдельных резервуаров - "мозг" (жизненноважные органы) и
"не мозг" (периферические органы и ткани); выводит уравне
ния, основанные на принципах материального баланса и непре
рывности, описывающие динамику концентраций респираторных
газов в легких, крови, "мозге" и "не мозге". Существенным
ограничением, на наш взгляд, в модели Гродинза у. является
предположение о том, что легкие представляют собоіі вентили
руемый непрерывным потоком газа резервуар постоянного
объема с мертвым пространством, равным нулю, и с однород
ным составом. Трудно согласиться и с предположением о ра
венстве рОл во вдыхаемом воздухе, альвеолярном воздухе
- II -
и в артериальной крови. Поэтому в ряде работ по моделированию газообменной функции легких предпринята попытка отбросить эти ограничения.
В работах Шабельникова В.Г. [262] и Лин К. Шир К. [339^
рассматриваются процессы газообмена в условиях периодической
вентиляции легких, а в работах Этингера Е. [ 285J , Бейке-
pa Л. с соавт. [286] , Черро Дж. [298, 299] , Клаух Дж. с
соавт. [ЗОї] и др. изучается неоднородность газового соста
ва. Отдельные элементы математической модели Гродинза Ф.
использовались в работах многих авторов ( Амосов Н.М. и др.
[5, б] , Быховская И.A. f ЗІ J , Колчинская А.З., Мисюра А.Г.
[98*] 5 Потемкина Н.С. [205J и др.). При построении модели
Гродинз Ф. использовал аппарат теории обыкновенных дифферен
циальных уравнений [239 J . С точки зрения задач, которые
ставились при моделировании, а именно, определения закона
регуляции вентиляции V в зависимости от химического
состава крови, такой выбор являлся оправданным. Изучение то
пографии изменения р @2 и р СО% во времени и в ткане
вом пространстве в процессе массопереноса газов в организме
человека потребовало привлечения аппарата математической физи
ки - теории дифференциальных уравнений с распределенными пара
метрами. В настоящее время имеется немало работ, в которых
использование методов математической физики позволило получить
целый ряд существенных для физиологии дыхания результатов.
В частности, изучена динамика О 0^ в крови и тканях мозга
(Кисляков Ю.Я. (83 - 85J ), топография р Oz и р С0
в скелетной мышце ( Лябах Е.Г. [127J ) при различной интен-
сивности физических упражнений, изучен характер массоперено-са газов через альвеолярно-капиллярную мембрану (Карпентер Т., Ли К. , Черро Дж. Клаух Дж. и др. L^OiJ ) и пр.
Дальнейшим развитием модели Гродинза $. можно считать модель процесса массопереноса газов в организме человека и морских млекопитающих, предложенную в [/<, І44 J Мисю-рой А.Г. Мы не приводим характеристики этой модели, так как один из ее вариантов лежит в основе предлагаемых в настоящей диссертационной работе методов анализа функции системы дыхания и подробно излагается в главах И и ш. Отметим главное. В модели Мисюры А.Г., в отличие от [4Я] } рассмотрен процесс массопереноса газов через альвеолярно-капиллярную и капиллярно-тканевые мембраны с учетом их структурных и функциональных особенностей. Это позволяет изучать транспорт газов в организмеч человека на дыхательном цикле с учетом многих биофизических и биохимических особенностей процесса. В отличие от [4#3 и других комплексных моделей[,> -^9, 1GG, %Ч J,в модели [і*?3] тканевые резервуары дифференцированы, рассматриваются с учетом особенностей энергообмена ткани мозга, сердечной мышцы, печени, почек, скелетных мышц, кожи и др. Этим самым был сделан важный и необходимый шаг к построению моделей газонасыщения тканей. Совершенствование модели массопереноса газов проводилось сотрудниками Института физиологии им.Богомольца АН УССР (Колчин-ская А.З., Мисюра А.Г.) и Института кибернетики All УССР (Пшеничный Б.Н., Марченко Д.М., іиевело Л.В. и автор настояще-
го исследования). модель процесса массопереноса гадов в варианте, предложенном мисюрой А.Г., несмотря на то, что она и содержала основанные на экспериментальных данных аналитические соотношения для определения V и объемной скорое-ти системного кровотока Q. , нельзя было считать замкнутой. При использовании модели для расчета кислородных режимов организма человека (Колчинская А.З. См j ) при различных условиях его жизнедеятельности необходимо задавать ряд параметров (скорость утилизации кислорода в различных тканях, органные кровотоки и др.) либо гипотетически, либо используя экспериментальные данные, которые при современном .уровне технического обеспечения биоэкспериментов получить практически невозможно. Тем не менее,без решения вопросов об управлении функцией системы дыхания при изменении уровня энерготрат, условий внешней среды,использование такого типа моделей сопровождается значительными трудностями.
Проблемы регуляции систем внешнего дыхания, кровообращения, тканевого дыхания являются центральными в физиологии дыхания. Традиционно, следуя за работами Грея Н. и Гродинза Ф.9 большинство исследователей, работающих в области математического моделирования физиологических процессов, задачу исследования газообмена связывали с проблемой регуляции этих процессов. Выбор формы критерия оптимальности режимов системы внешнего дыхания, модели легких, системы кровообращения и определяет, в основном, характер и особенности математических моделей.
Большинство предложенных к настоящему времени моделей регуляции режимов внешнего дыхания построены по схеме управ-
ления с обратной связью\Ч%> Н,Л/&,А*&] # ДрИ этом учитываются различные стимулы регуляции - гипоксический, гиперкап-нический или их совместное воздействие на систему\jtl PJ3, 3.5,3.6,36 }GJ, 30st5/5,aJ4j.
применение метода регуляции по отклонению от "уставки",
как отмечается в[* 1 , не всегда оказывается оправданным;
для приведения в соответствие с экспериментальными данными
теоретического поведения V потребовалось вводить
"переменные уставки", а это привело к критике концепции оптимальности в физиологии (Розен P. L^^S и др.), к пересмотру возможностей использования методов теории автоматического регулирования для объяснения природы механизмов регуляции физиологических процессов.
Однако дальнейшее развитие теории оптимизации (Беллман Р. [19І , ііонтрягин Л. С. с др. авт. [4] и др.), теории адаптивных систем (Растригин jl.k.[A-45] , Цыпкин И.З. [?&?9j и др.) привело к разработке новых понятий и более мощных методов оптимизации, иказалось [j] , что для описания многих ре-гуляторных реакций систем внешнего дыхания и кровообращения удачными являются методы пространства состояний (Дартау Л.И. [бо] , Дерусо Ц., Рой Р., Клоуз С. C&&J , Новосельцев В.Н. [іЄб"} и др.). В частности, с помощью методов теории пространства состояний Новосельцеву В.И. удалось дать [/.] обстоятельный анализ стационарных режимов систем внешнего дыхания и кровообращения и выяснить чувствительность различных параметров этих систем на изменение уровня энергетического обмена.
Из других работ, в которых определение функции системы внешнего дыхания ставится как задача оптимального управления движением динамической системы, прежде всего следует отметить работы Левадного Б.Г. , Тененбаумана Л.А.
Ханина М.А. и Левадного В.Г. [А5*і ] , Хямялайне-на Р. и Вильянена А.[3*?Л ^<*Л]и др. Качество регуляции системой в [Л53] обеспечивается энергетическим критерием оптимальности. Различные аспекты математической проблемы регуляции системы внешнего дыхания рассмотрены в работах Арбузова В.Н. [ii, i«tj , Выховской M.ivi. Загороднюка В.Д.
, Миддендорфа и Лоешке , Милхорна ] , Потемкиной H.G. \j№5 1 ,Шабёльйикова В.Г.[4бі, <=?^Д шкаба-ры Ё.А. [ЛІЗ] и др. Детальный обзор моделей систем внешнего дыхания и механизмов регуляции выполнен Новосельцевым В.Н. \dGQ\ , Шумаковым В.Н., Новосельцевым В.Н., Сахаровым В.П. и Штенгольдом К.ill. в [&ЇЧІ .
Если в первых работах по математическому моделированию системы внешнего дыхания изучаемая система рассматривалась изолированно, вне связи с другими функциональными системами организма человека, то в дальнейшем желание исследователя получить при моделировании результаты адекватные данным экспериментальным привело к необходимости учета воздействия других систем, и прежде всего, системы кровообращения. Поэтому уже в более поздних работах Гродинза ш. 13J8] , в работе Быховской И.М. [.ЗЛІ и др. учитывается влияние минутного объема крови ( Q, ) на процесс газообмена в легких,
*
хотя вопросам регуляции Q и не оказывается первостепенного внимания.
Вопросы математического моделирования реакции сердечнососудистой системы на изменение условий внешней среды, уровня энергообмена в тканях вызвали необычайный интерес специалистов, по-существу с момента зарождения теории автоматического регулирования. Гродинз Ф. [48] , Лишук b.A.\^0>dAd\i Робинсон [АЇ4І и др. предложили модели для исследования насосной функции сердца, которые затем были дополнены моделями регуляции тонуса периферических сосудов (модели Уорнера X.L36/J, Дартау Ji.H. [ЛЧМІ , ІІикеринга У. \ЛОі] и др.), что привело к построению моделей замкнутой гемодинамической системы (Уорнер X. [36 і] , Гайтон А. [3] , Амосов Н.м. с сотр. [%, 2 ] , Лищук Б.А., Столяр В.Л. [i-24J и др.). Следует однако заметить, что построение моделей регуляции сердечнососудистой системы связано с существенными неформальными трудностями. Представляется, что основная из них - отсутствие единого мнения специалистов - физиологов о природе механизма регуляции и главных стимулах регуляции. В настоящее время существует, по крайней мере, несколько концептуальных моделей регуляции сердечно-сосудистой системы. Как известно, еще в 1879 году Рой и Браун, а вслед за ними Гаскел (I860 г.) обратили внимание на причинную взаимозависимость между тканевым метаболизмом и кровотоком и высказали предположение о роли в ней кислорода. Дальнейшие исследования подтверждали высокую степень корреляции между уровнем напряжения кислорода в тканях и кровотоком. Это стало началом разработки матаболичес-кой теории регуляции кровообращения, математическим воплощением которой стала модель Гайтона А. . Однако эта
- Ї7 -
теория регуляции не смогла объяснить целый ряд особенностей реакции сердечно-сосудистой системы на изменение условии жизнедеятельности организма и, естественно, вызвала критику многих специалистов. Открытие Людвигом и Дитмаром депрессор-ного нерва, Овсянниковым и Дитмаром сердечно-сосудистого центра J положило начало изучению нервной регуляции системы кровообращения. Ь гипотезе гомеостаза артериального давления Кохом Е. [33&J был сформулирован принцип центральной регуляции системы кровообращения, из которого следовало, что основной величиной, регулируемок центральной нервной системой, является артериальное давление. Гипотеза Коха К. была положена в основу многих математических моделей, в которых реакция сердечно-сосудистой системы была направлена на слежение за величиной среднего артериального давления. Среди этих работ следует прежде всего выделить модели Амосова Н.І.І. и его учеников L% ? U9j
С развитием искусственного кровообращения, при котором, как правило, нарушается регуляция сосудистого тонуса, распространилось мнение, что основной регулируемой величиной в системе кровообращения является минутный объем крови. Неудивительно, что в части работ по моделированию, в основу кото-рых положен принцип нервной регуляции, именно ф является основной регулируемой величиной, хотя математические аспекты при этом остались прежними - регуляция ведется по отклонению от "уставки" (Пикеринг, Никифорук, і.іерриман и др.).
На объяснение реакции минутного объема крови при изменении интенсивности физической нагрузки направлена и гисто-
механическая теория регуляции, развитая в работах Хаютина В.М.
[AS*] .
Каждая из вышеупомянутых концептуальных моделей регуляции системы кровообращения подвергалась основательной и справедли-вок критике в специальной литературе (Гуревич Ы.й. 1^5] , іііик Л.Л. [&$>о] , Хаютин В.М., Манвелян Л.Р. \_5%] и др.), так как только частично могла объяснить реакцию сердечнососудистой системы на изменение условий жизнедеятельности организма.
Основываясь на результатах исследований классиков физиологии дыхания, а также исследований Гуревича М.И. и Берштей-на С.А.[54,5*] , Конради Г.II. li6] , Левтова В.А. \іії\ , Волкова Б. и Нила Э. [Л5*А] , шика лЛ.{/бЯ~Л]и др. в последнее время внимательно изучается гипотеза о сочетанном воздействии центральных и локальных (местных) механизмов регуляции гемодинамики. В связи с этой концепцией возникают новые вопросы о роли отдельных механизмов регуляции в выработке реакции сердечно-сосудистой системы, о степени влияния различных метаболитов на изменение сосудистого тонуса, целый ряд других важных и интересных проблем, решениюкоторых посвящены многочисленные публикации.
Использование концепции о сочетанном воздействии рефлекторных и метаболических механизмов регуляции на режим функционирования системы кровообращения ставит перед математическим моделированием трудные задачи, сложность которых, в основном, вызывается неопределенностью многих положений упомянутой концепции.
Отличительной особенностью всех концепций о природе механизмов регуляции режимов гемодинамики является тот факт, что изменения в системе кровообращения, в основном, направлены на обеспечение равенства темпов доставки кислорода темпам его утилизации в метаболирующих тканях.
6 связи с этим весьма своевременной оказалась концепция
Колчинской А.З. и Лауэр Н.Ь. о кислородных режимах организма
[93,9S Н47И5І и механизмах их регуляции [&3,&&2
6 1/J4] указывается, что регулирование кислородных режимов организма осуществляется единой системой, которая координирует сложнейшую работу самых различных механизмов и подчиняет ее основной задаче - поддерживать на оптимальном уровне кислородные параметры на всем пути кислорода в организме - наиболее экономно, эффективно и надежно обеспечивать соответствие доставки кислорода кислородному запросу тканей. С точки зрения этой концепции вытекает необходимость рассмотрения совместного воздействия систем внешнего дыхания и кровообращения, направленного на обеспечение кислородного запроса организма. Нельзя не отметить, что известны попытки локализовать в организме интегративный центр, управляющий системами внешнего дыхания и кровообращения. Уто привело к гипотезе о существовании "функционально подвижных созвездий", осуществляющих такую интеграцию (Сергиевский к,Ь,[ЛЗО,ЛЗ^І ). Так или иначе, изучение динамики газов в организме человека с помощью математических методов потребовало рассмотрения режимов функционирования многих физиологических систем организма в их взаимосвязи и взаимодействии и привело к построе-
- 20 -'
нию комплексных моделей организма человека (Амосов Н.М. и сотр. , Шумаков В.Н., Новосельцев В.Н. и др„ L#?4J , Пикеринг, Никофорук, Мерриман [&Oi~l э Гродинз и Джеймс [Зі*3 , Петровский Б.В., Дартау Л.A. C/6GJ , Колчинская А.З., Пшеничный Б.Н. и сотр. [/37ІОЦ] и др.), самым разнообразным и по структуре, принципам построения и по своей целенаправленности.
Создание такого рода математических моделей и особенно эффективное их использование для проведения исследовательской работы неразрывно связано с успехами общей теории систем и методами системного анализа, разработанными в последнее время. Аппарат теории сложных систем уже использовался в первых моделях Грея Н. и Гродинза Ш. В последние годы для исследования биосистем широко привлекается метод компартментализации, сущность которого в выделении интересующего исследователя вещества, перемещающегося и преобразующегося в системе, в ее независимый элемент-комлартмент \_3*L9] . При этом каждому компартменту отвечает своя переменная состояния &Є6] Как правило, компартментальные модели используются для исследования процессов переноса вещества и энергии внутри живой системы и обмена их со средой. В этом случае компартментам приписывается пространственная характеристика: компартменту соответствует некоторая область или объем в биосистеме. В общем случае, компартментальная модель содержит несколько связанных между собой компартментов, в которых протекают три типа процессов [16GJ - обмен компонентами между отдельными компартментами, превращение компонент друг в друга и
процессы, приводящие к исчезновению (утилизации) рассматриваемых веществ или компонент. Обычно в таких моделях число компартментов равно количеству дифференциальных уравнений, описывающих модель. Особенно эффективным оказалось использование компартментальных моделей при исследовании биохимических процессов. В [iGG> J Новосельцевым В.Н. показана целесообразность применения метода компартментализации для исследования физиологических процессов, динамика которых описывается системой линейных дифференциальных уравнений с сосредоточенными параметрами.
Представляется, что не менее эффективным при построении моделей физиологических процессов газообмена и газонасыщения оказывается аппарат теории агрегативных систем, столь успешно развивавшийся советскими математиками Бусленко H.1I. и Коваленко И.Н.[_<2<2> «29, «?*»«Ц. Отличительной особенностью агрегатив-ной системы является тот факт, что основной ее элемент представляется как преобразователь информации l<22 J , что оказывается весьма существенным при построении математических моделей физиологических систем. Известно, что при изучении процесса массопереноса газов в организме, при выяснении природы регуляторных механизмов исследователь сталкивается не только с необходимостью моделировать процесс обмена, преобразования и утилизации некоторого вещества, но и с проблемами моделирования информационных потоков о характере этих процессов, на основе анализа которых и происходит регуляция режимов , систем, обеспечивающих их протекание. Кроме того, нелинейность динамических моделей процессов;' не слздает дополнитель-
"" f4>/0 "
ных затруднений при применении аппарата теории агрегативных систем (Коваленко И.Н. [<&9 J ). Теория агрегативных систем в целом охватывает класс сложных систем с переменной структурой функционирования ]_&Ш ] , хотя конкретные вопросы, связанные с практическим применением этой теории при машинном моделировании систем с переменной структурой, в каждом отдельном случае требуют отдельного рассмотрения.
Аппарат теории агрегативных систем как и теории компарт-ментальных систем предоставляет исследователю широкие возможности для построения имитационных моделей исследуемых физиологических процессов. Анализ комплексных математических моделей в большинстве случаев возможен лишь с помощью ЭВМ. Аналитическое исследование математических моделей в физиологии, биологии, экологии присутствует далеко не во всех работах, посвященных математическому моделированию. Это связано с тем, что модели представляют собой системы существенно нелинейных дифференциальных или интегро-дифференциальных уравнений высокого порядка, в большинстве случаев с запаздывающим аргументом. Тем не менее наиболее существенные результаты от внедрения в практику биологических, экологических исследований, от использования в области теоретической медицины методов математического моделирования получены тогда, когда такой аналитический анализ удалось сделать. Обстоятельный теоретический анализ математических моделей позволил установить важные свойства решений уравнений моделей в экологии (Свирежев Ю.і.і. ІЛйбІ , в иммунологии (Марчук Г.И. [*-33j , Иванов Б,В. и сотр. [4з] ), в физиологии дыхания (Новосельцев В.Н. [iCj ,
ланин и. А., Бухаро в Л.Б.{_3.//, и др.), в моделях отдельных физиологических процессов (работы Атоева К.л. [/^] , Быхов-СКОИ Л. 1.1. , Левадного Б.Г. [/Л] , шабельникова Ь.Г.
\Л.6^\Ж ДР«) и получить ряд интересных результатов в соответствующих областях. Б частности, в работах(_-2^А 3&4] исследованы свойства траекторий динамической системы дыхания в условиях неизменяющихся энерготрат организма, в [jgJ при изучении чувствительности модели к изменению отдельнььх параметров Новосельцеву Б.Н. удалось выяснить роль отдельных регуляторных механизмов в компенсации гипоксических состояний организма.
Бопросам построения математических моделей различных
подсистем системы дыхания посвящены работы Адилова у.Т. с
соавт. [Л J , Балантера Б.И. с соавт. (У*J > Гонджилаш-
вили..л.И. , джансентова Г.Б. с соавт. \_6\ ,
уіткина Г.іі. с соавт. U^J » Некрасовой Б.ы. с соавт. |./6*0] ,
Рабиновича Э. Самусева Р.II. *^J , Юматова Б.А.
\Л?9] и многих других.
Следует отметить, что ряд работ по математическому моделированию систем внешнего дыхания и кровообращения нашел широкое применение в клинической практике, в практике космических исследований. Среди этих работ гармоничные комплексные модели Шумакова Б.Н., Новосельцева Б.Н. [Л?4} , модели гемодинамики лишука Б.А.[У2Ъ,ХЛА J , модели, разработанные Палец Б.Л.
ЇЇ49] і 1пабельниковым Б.Г. [ЛЄЯ] и ряд других.
Отметим, что настоящий краткий обзор результатов по математическому моделированию системы дыхания в целом или отдельных ее подсистем не претендует на полноту, он пресле-
дует своей целью выделение лишь основных направлении с тем, чтобы точнее определить место результатов автора в общей совокупности моделей и методов их анализа при исследовании функции системы дыхания.
Настоящая работа посвящена разработке математических моделей системы дыхания и управления ее функцией, созданию имитационных моделей как эффективного инструмента для проведения исследований по изучению основной функции системы дыхания при изменении условий жизнедеятельности организма человека и животных.
Работа состоит из восьми глав. .
Первая глава диссертации носит методологический характер, для формального описания ( I.i) процесса функционирования биосистем используется аппарат теории агрегативных систем (Бусленко H.ii., Коваленко л.Ъ..{Л27&9}). Управляемая подсистема биообъекта представляется как совокупность взаимодействующих и взаимосвязанных агрегатов, а управляющий комплекс -в виде двух устройств ZJL (синтезирующего) и TJV> (программного). Предполагается, что при достижении цели (или множества целей) биосистема может изменять структуру процесса функционирования. G изменением режима функционирования ^^ связывается изменение множества допустимых состояний ЗС^-і) s функции перехода riftl) из одного состояния в другое внутри Ж (її) і функции выхода G (*і) и схемы связей (%l ) агрегата с другими агрегатами сложной системы.
Изменение режимов функционирования агрегата управляемой подсистемы происходит в момент поступления сигнала U^ от
синтезирующего устройства, вырабатываемого в результате
анализа выходных сигналов оС управляемых агрегатов.
Задача синтезирующего устройства заключается в обеспечении безопасной жизнедеятельности биообъекта. Программа достижения определенной цели формируется или задается в программном устройстве С>
Формальное представление биосистемы, как агрегативной системы с переменной структурой функционирования, цели и задачи исследования биосистем определили выбор принципов построения и структуры имитационной системы для' моделирования процессов, протекающих в биосистеме. В 1.2 описана принципиальная схема имитационной системы, включающей в качестве составных частей имитационную модель процессов, внешнее и внутреннее математическое обеспечение. Наибольшую трудность при разработке имитационных моделей представляет описание схемы функционирования синтезирующего устройства изучаемой биосистемы. Предложена схема проведения машинных экспериментов с моделью с использованием данных о параметрах управления, получаемых от биообъекта непосредственно:в ходе эксперимента.
Во второй главе диссертации изложена математическая модель динамики парциальных напряжений респираторных: ( О^ и СОд ) газов и азота в организме человека, представляющая управляемую подсистему системы дыхания. Уравнения модели выведены на основе принципов материального баланса и непрерывности и учитывают современное представление о физических, химических и физиологических процессах, протекающих в орга-
низме при дыхании. Динамика парциальных напряжений газов ( Р &Л. » Р ^ > р ^з, ) > степени насыщения (t ) гемоглобина ( Н& ) и миоглобина ( Mb ) кислородом описана системой
обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка с запаздывающим аргументом. В отличие от [.^ 1М\ в модели предусмотрена возможность имитации неравномерности^распределения парциальных напряжений кислорода и углекислого газа в крови вдоль легочных и тканевых капилляров, учтены зависимость р О^ в плазме крови от уровня насыщения кислородом Иь , введены уравнения, описывающие динамику /5 ., рСО^ и p^\z в дыхательных путях и др.
Третья глава диссертации посвящена качественному анализу динамической системы, описывающей массоперенос газов в организме человека.
Установлено (теорема 3.I.I), что для всех Т >0 существует единственное решение системы уравнений модели с неотрицательными начальными условиями. Доказано, что при некоторых естественных предположениях о характере изменения скорости утилизации кислорода тканями в достаточно малой окрестности нулевых значений р. 0^ решения системы уравнений неотрицательны (теорема 3.1.2) и ограничены (теорема 3.1.3).
Правая часть уравнений, описывающих динамику парциальных давлений газов в альвеолярном пространстве, при некоторых условиях оказывается периодической функцией. Режим функциони-
рования системы дыхания определяется как стационарный, если для всех Z > Т решения уравнений модели являются периодическими функциями с периодом ~t- (длительность дыхательно-
го цикла). Установлены соотношения между основными„управляющими функцией системы дыхания,паршлетрами ( V - вентиляция, U - объемная скорость системного кровотока, Q - дкорость утилизации кислорода в организме) и концентрацией кислорода в альвеолах, артериальной и смешанной венозной крови в условиях стационарного движения системы.
Проведен анализ упрощенной модели - модели динамики парциального напряжения кислорода в звеньях системы дыхания -на устойчивость ( 3.2).
Показано (теорема 3.2.2), что при V - О (прекращение вентиляции легких) решение системы уравнений упрощенной модели асимптотически стремится к тривиальному. Введена функция ^ (г) , характеризующая в каждый момент времени
Т запасы кислорода в организме, которая удовлетворяет уравнению
1 п j Vpj - Q. во время вдоха,
J -9. при выдохе и во время дыхательной
L паузы.
Доказано (теорема 3.2.3), что стационарное решение ЭС (z) приведенного выше уравнения асимптотически устойчиво.
Используя метод Ляпунова исследования устойчивости по первому приближению, установлена (теорема 3.2.4) асимптотическая устойчивость стационарного решения упрощенной модели динамики р О^ в звеньях системы дыхания.
Четвертая глава диссертации посвящена, в основном, численному анализу математической модели управляемой подсистемы системы дыхания. В 4.1 дается краткая характеристика ими-
тационной системы для исследования на ЭВМ функции системы дыхания. В 4.2 дан анализ результатов вычислительных экспериментов с моделью при вариации данных об исходном состоянии системы. Установлено, что даже при значительном разбросе исходных данных о парциальных напряжениях газов в различных звеньях имитируемой системы траектории возмущенных движений стремятся к устойчиво стационарной траектории. В 4.3. дан анализ роли V? Q в компенсации воздействий на организм сниженного содержания кислорода во вдыхаемой смеси (гипоксическая гипоксия). Показано, что при снижении концентрации О^ в окружающей среде до 10-8% изменения Q и V из областей допустимых значений в достаточной мере сдерживают развитие тканевой гипоксии.-При дальнейшем уменьшении содержания кислорода во внешней среде ограниченность регуляторных возможностей V , Q. становится очевидной и в тканях возникает резкая кислородная недостаточность. Исследованию динамики /0 и р^ в звеньях системы дыхания при мышечной деятельности посвящен 4.4. Показано, что интенсивная деятельность скелетных мышц (до 600 кгм/мин) приводит к резкому падению Р@х в мышечной ткани и сердечной мьшце и значительному повышению р СО^ в них. Получены числовые данные, характеризующие рQ& , р СО. во всех звеньях системы дыхания при работе (в альвеолах,крови капилляров, артериальной, смешанной венозной крови, в тканях мозга, печени, почек, кожи и др.). В 4.5 приводится численный анализ кислородных режимов организма дельфина в в условиях "покоя" и во время погружений на глубину.
Пятая глава диссертации посвящена математическому моделированию регуляторних механизмов системы дыхания, обеспечивающих изменение вентиляции, объемной скорости системного кровотока, перераспределение крови по тканевым резервуарам организма. В качестве критерия регуляции выбран принцип адекватного снабжения организма и его тканей кислородом, гомеостазиса кислородных режимов организма человека.
В 5.1. задача определения вентиляции и объемной скорости кровотока, максимально удовлетворяющих кислородньш запрос целостного организма, формулируется как задача оптимального управления. Предложена вычислительная процедура приближенного решения задачи оптимального выбора |/ и Q при ги-поксической гипоксии. В 5.2 сформулирована математическая модель управления процессом перераспределения крови по тканевым резервуарам с учетом их кислородного запроса, Показано (теорема 5.2.1), что в области допустимьк значений объемной скорости органных кровотоков 2 C^d) существует управление С1* , = У,/7Т , которое переводит динамическую систему, описывающую изменения рл. > при изменении внешних или внутренних условий жизнедеятельности из начального состояния в <5 - трубку стационарного режима.
Оказывается, что любой набор постоянных 61* , г -У,/** , из SLC^d) переводит систему из заданного начального состояния в < - трубку стационарного режима за конечное время.
Из теоремы Филиппова А.Щ. L<*4&] следует, что в классе непрерывных функций Si (
- зо -
отношению к рассматриваемому в диссертации функционалу , управление, переводящее систему в < - окрестность стационарной траектории за конечное время (теорема о.2.2).
Здесь же приводятся результаты численных расчетов величин объемной скорости органных кровотоков в условиях гипок-семии (сниженное содержание кислорода в артериальной крови).
В 5.3 обсуждается имитационная модель регулирования кислородных режимов организма, состоящая из интегративного и локального звеньев, моделей механизмов химической регуляции и изменения интенсивности окислительных процессов в тканях.
В шестой главе изучается динамика объемной скорости кровотока при гипоксической гипоксии (6.1), при нормо-и гипербарической гипероксии ( Ь.2), исследуется математическая модель артериальной и венозной окклюзии (искусственного пережатия) сосудов мышц (6.3), обсуждается вопрос о динамике кислородных режимов гладкомышечных тканей сосудов скелетных мышц ( 6.4) и влиянии ее на изменение объемной скорости кровотока. Полученные при теоретическом исследовании результаты хорошо согласуются с экспериментальными данными (Колчин-
ская А.З. , Гуляр С.А. [50]
, Соловьев А.И.
Филиппов М.М. и др. [<250]).
Динамика объемной скорости системного и органных кровотоков в организме дельфина экспериментально изучалась мало (известны работы Ирвинга Л. и шоландера Р. [ЗЛЄ, ЗЛ$] ). Тем не менее вопрос о влиянии гидростатического давления окружающей среды на изменения кровотока представляет не только теоретический интерес.
- ЗІ -
Седьмая глава диссертации посвящена построению модели * _____
регуляции Q , Q* , г-~ 4,т с учетом кислородного запроса тканей, направленной на уменьшение концентрации углекислоты и содержание азота в тканях организма дельфина. В результате численных экспериментов показано, при условии, если снижение /3^ в периферических тканях животного влечет уменьшение скорости окислительных процессов, то модель в достаточной мере для теоретических исследований имитирует процесс перераспределения крови по резервуарам органов при пребывании животного на глубине.
В последней, восьмой, главе диссертации рассматриваются математические модели насыщения азотом тканей организма человека при гипербарии и обсуждается возможность их использования при построении алгоритма расчета декомпрессионных режимов для акванавта. Задача декомпрессии формулируется как задача оптимального по быстродействию управления скоростью подъема акванавта при фазовых ограничениях. Приводится структура вычислительного алгоритма для построения допустимых декомпрессионных режимов.
В результате выполненных исследований решена научная проблема построения математических и имитационных моделей управления динамикой газов в организме как эффективного инструмента проведения исследований основной функции одной из важнейших систем организма - системы дыхания и прогнозирования изменений функционального состояния человека и животных в различных условиях их жизнедеятельности.
