Содержание к диссертации
Введение
CLASS Глава 1. Обзор литературы CLASS 6
1.1 Контроль качества на фармацевтическом предприятии 6
1.2 Информационные технологии и системы управления качеством 8
1.2.1 Системы управления ресурсами предприятия 10
1.2.2 Лабораторные информационные системы 13
1.2.3 Технология анализа процессов 15
1.3 Вероятностные технологии и управление процессами 18
1.4 Методы on- и in-line мониторинга процессов 22
1.5 Системный анализ в фармацевтической технологии 23
1.6 Основные процессы и оборудование, применяемые в производстве твёрдых лекарственных форм 25
1.7 Постановка задачи 34
Глава 2. Системный анализ предметной области. Анализ, классификация и систематизация информации 35
2.1 Показатели качества выпускаемой продукции 38
2.2 Анализ структуры системы управления качеством 40
2.3 Нормативно-техническая документация в промышленном производстве лекарств 43
2.4 Требования качества, предъявляемые к таблеткам и вспомогательным веществам 45
2.5 Оценка использования информационных технологий в решении задач управления качеством 47
2.5.1 ERP-системы как средство управлении качеством производства лекарственных препаратов 48
2.5-2 Автоматизации лабораторной практики 51
2.6 Типовая технология и типовые процессы, используемые в
производстве таблеток. Оценка параметров качества процессов 54
2.6.1 Процессы подготовки сырья и материалов 55
2.6.2 Сушка 57
2.6.3 Грануляция 58
2.6.4 Нанесение покрытий (инкапсуляция) 58
2.6.5 Прессование 59
Глава 3. Разработка подхода к созданию программного обеспечения для анализа качества процессов, математический аппарат 61
3.1 Структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов 63
3.2 Алгоритм сбора данных для реализации блока аналитического контроля химико-технологического процесса 65
3.3 Система наблюдения за процессом. Алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса 69
3.4 Математический аппарат 72
3.4.1 Методы подготовки данных 72
3.4.2 Сжатие данных, метод главных компонент 74
3.4.3 Решение задачи классификации и дискриминации. Метод формального независимого моделирования аналогий классов 77
3.5 Анализ главных компонент, регрессия на главные компоненты, проекция на латентные структуры 80
Глава 4. Архитектура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов 83
4.1 Обоснование выбора программных средств для реализации комплекса 83
4.2 Разработка программных блоков 84
4.2.1 БлокЕИР 86
4.2.2 БлокЫМЭ 90
4.2.3 Блок аналитического контроля процессов 95
4.3 Базы данных системы 96
Глава 5. Аппробация программного обеспечения на примере производства твердой лекарственной формы 102
5.1 Анализ технологических стадий производства, сбор информации и оценка технологических параметров 102
5.2 Алгоритм работы модулей и системы ERP 113
5.3 Аппаратная реализация аналитического контроля совмещенного процесса сушки и грануляции 115
5.4 Алгоритм работы блока аналитического контроля. Эксперимент.. 120
5.5 Подготовка и преобразование исходных данных 125
5.6 Оценка соответствия эталонной модели 127
5.7 Определение толщины слоя полимерного покрытия 129
Заключение 132
Библиографический список 133
- Информационные технологии и системы управления качеством
- Показатели качества выпускаемой продукции
- Структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов
- Обоснование выбора программных средств для реализации комплекса
Введение к работе
Химико-фармацевтическая промышленность на сегодняшний день является одним из старейших, востребованных и выгодно рентабельных отраслей промышленности. В то же время, несмотря на большое вложение средств в эту промышленность, процент брака в ней достаточно высок, и, например, в несколько раз выше, чем в микроэлектронике. Однако выпускаемые препараты определяют качество жизни человека. Поэтому к качеству выпускаемой продукции предъявляются всё более высокие требования, они определяются промышленными стандартами и фармакопейными статьями.
На западе прогрессивными являются стандарты "хорошей производственной и лабораторной практики", известные как GMP и GLP, в русском варианте они представлены в виде соответствующих государственных и отраслевых стандартов. Среди твёрдых лекарственных препаратов доля таблеток достигает 50%. Для снижения процента брака на предприятиях создают автоматизированные системы качества, в организации и управлении которыми по всему миру используются различные информационные системы, эффективно помогающие выпускать продукцию, соответствующую требованиям стандартов. Создание сложных систем компьютерного менеджмента качества и систем на основе аналитического контроля процессов, активно развивающихся в последние годы, немыслимо без применения современных информационных технологий. Таким образом, разработка алгоритмов и программного обеспечения в этой области на сегодняшний день является актуальной задачей.
Основная цель работы - это создание программного продукта, решающего задачу аналитического управления качеством отдельных процессов производства твердых лекарственных препаратов.
Для этого в первой главе работы проведён анализ существующих литературных источников по теме диссертации.
Во второй главе химико-фармацевтическое предприятие и задача управления качеством рассматривается с позиций системного подхода.
В третьей части работы представлен разработанный подход к созданию программного обеспечения для аналитического управления процессами, выбранный для этой цели математический аппарат и описание созданных алгоритмов.
В четвёртой главе описано программное обеспечение, разработанное в представленной работе, продемонстрированы модули программно-информационного комплекса и инфологические модели, созданные для хранения данных системы качества.
В пятой главе представленное программное обеспечение апробируется на совмещенных процессах сушки, грануляции и нанесении покрытий для производства твердой лекарственной формы.
Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Меньшутиной Н.В. за предоставление ценных материалов, консультации и замечания по диссертации. Также автор выражает свою признательность за существенную помощь в подготовке диссертации доценту Гусевой Е.В., старшему преподавателю Гордиенко М.Г. и аспирантам кафедры Ершовой Е.А., Диденко А.А. и Троянкину А.Ю.
Информационные технологии и системы управления качеством
Современное промышленное производство немыслимо без информационных систем, которые представлены большим количеством разнообразных программных продуктов, которые автоматизируют многие области производства, в том числе и систему управления качеством. В работах [16-19] рассмотрены основные типы информационных систем, используемых на различных предприятиях, связанных с производством фармацевтических препаратов, они представлены в таблице 1.1:
Перечисленные автоматизированные системы могут работать автономно, и в настоящее время так обычно и происходит. Однако эффективность автоматизации будет заметно выше, если данные, генерируемые в одной из систем, будут доступны в других системах, поскольку принимаемые в них решения станут более обоснованными.
Информационные системы и различные базы данных успешно применяются в различных областях науки, в том числе и для автоматизации исследований, о чем сказано в работах [20-22].
Чтобы достичь должного уровня взаимодействия промышленных автоматизированных систем, требуется создание единого информационного пространства не только на отдельных предприятиях, но и в рамках объединения предприятий. Единое информационное пространство обеспечивается благодаря унификации информации о конкретных изделиях на различных этапах их жизненного цикла [23, 24].
Далее рассмотрим информационные системы, непосредственно участвующие в процессе создания качества конечного продукта.
Работы [25-28] посвящены системам ERP. Аббревиатура ERP используется для обозначения комплексных систем управления предприятием (Enterprise Resource Planning - планирование ресурсов предприятия). ERP заменяет старые разрозненные компьютерные системы по финансам, управлению персоналом, контролю над производством, логистике, складу одной унифицированной системой, состоящей из программных модулей, которые повторяют функциональность старых систем.
В 60-е годы началось использование вычислительной техники для автоматизации различных областей деятельности предприятий. Тогда же появился класс систем планирования потребностей в материалах (MRP -Material Requirements Planning). В 80-х годах появился новый класс систем -системы планирования производственных ресурсов предприятия (Manufacturing Resource Planning). Из-за схожести аббревиатур такие системы стали называть MRP-2. Основное отличие MRP-2 от MRP заключается в том, что системы MRP-2 предназначены для планирования всех ресурсов предприятия (включая финансовые и кадровые) [29, 30].
Вследствие усовершенствования систем MRP-2 и их дальнейшего функционального расширения появился класс систем ERP. ERP системы позволяют эффективно автоматизировать деятельность предприятий, предоставляющих услуги [25, 31, 32].
Основные причины внедрения ERP-систем: интегрировать финансовую информацию; интегрировать информацию о заказах; стандартизировать и ускорить процесс производства; уменьшить складские запасы; стандартизировать информацию по персоналу.
Системы класса ERP представляют собой интегрированные информационные системы управления. Это означает, что системы не связаны с производственным процессом непосредственно, они не являются автоматизированными системами управления технологическими процессами, но имеют дело с моделью технологического процесса; их работа состоит в улучшении деятельности предприятия, оптимизации материальных и финансовых потоков на основе вводимой на рабочих местах необходимой информации; в одной системе охватывается планирование и управление всей деятельностью производственного предприятия, начиная от закупки сырья и заканчивая отгрузкой товара потребителю; информация вводится в систему только один раз в том подразделении, где она возникает, хранится в одном месте и многократно используется всеми заинтересованными подразделениями.
Использование ERP-систем позволяет достичь конкурентных преимуществ за счет оптимизации бизнес-процессов предприятия и снижения издержек [33]. Эти системы создавались для управления себестоимостью продукции и достижения за счет этого конкурентных выгод. Поэтому системы реализуют методы планирования и управления, позволяющие: регулировать количество запасов, устраняя их дефицит и залеживание, и тем самым значительно снизить складские издержки; сократить незавершенное производство, поскольку производство планируется только на основе спроса на конечную продукцию, при этом производственные работы инициируются исходя из срока, к которому должен быть исполнен заказ; производительность каждой сравнивая ее с плановой вносить корректировки в оценивать выполнимость поступивших заказов с точки зрения имеющихся на предприятии мощностей; сократить расходы и время, затрачиваемые на изготовление продукции, за счет оптимизации бизнес-процессов; отслеживать фактическую производственной единицы и, производительностью, оперативно производственные планы; в результате уменьшения цикла производства и цикла выполнения заказа более гибко реагировать на спрос; улучшить обслуживание клиентов и заказчиков за счет своевременного исполнения поставок.
Показатели качества выпускаемой продукции
Для решения поставленных задач на первом этапе предлагается провести системное исследование процесса контроля качества производства твердой лекарственной формы. Изучить основные процессы, выбрать и оценить показатели качества.
Для этого такой крупный информационный объект, как технология производства лекарственного препарата или технологическая схема такого производства, его аппаратурное оформление, рассматривается с позиции теории системного анализа процессов химической технологии.
Также в данной работе методами системного анализа решаются задачи разработки технологий и схем многомерного статистического контроля производства твердых лекарственных форм, изготавливаемых методом таблетирования. Сущность системного подхода в данном случае состоит в том, что вся информация, получаемая от предприятий-производителей и разработчиков аппаратуры, лекарственных средств, из лабораторий научно-исследовательских организаций, а также результаты экспериментов, проводимых на опытных и промышленных установках, последовательно накапливается и обогащается в процессе разработки.
Вместе с тем, единичный технологический процесс вообще, и технологический процесс фармацевтического производства в частности, со всем его сложным комплексом элементарных физико-химических явлений, представляет типичную большую систему в смысле ее классического кибернетического определения. Уровень сложности этой системы, определяемый многообразием элементарных физико-химических эффектов, насыщенностью взаимных связей между ними, совмещенностью и взаимодействием явлений различной физико-химической природы в локальном объеме пространства, настолько высок, что ставит ее в разряд сложнейших кибернетических систем.
На рисунке 2.1 приведена схема основных элементов проведённого системного анализа. На первом этапе рассмотрено понятие качества, его структура и связь с фармацевтической областью.
Выделены показатели качества твёрдых лекарственных препаратов. Проанализирована структура системы обеспечения качества на химико-фармацевтическом предприятии. Рассмотрена необходимая нормативно-техническая документация, используемая в промышленном производстве лекарств. Рассмотрены уровни автоматизации управления материальными потоками, лабораторной деятельностью и производственными процессами. С точки зрения влияния на качество производимого продукта были рассмотрены следующие элементы системы: типовые технологии производства, применяемые в промышленном таблетировании, используемые технологические процессы, применяемое оборудование, методы наблюдения за процессами, а также методы анализа, аналитическое оборудование и аналитические методы, применяемые в управлении качеством этих процессов; потребительские свойства, показатели качества и требования к химическим веществам для продуктов, сырья и производственных материалов; система качества химико-фармацевтического предприятия, нормативно-техническая документация, задачи контроля и обеспечения качества; производственные задачи, материальное обеспечение производства, контроль, аудит и лабораторное сопровождение производственного процесса; информационные технологии и существующее коммерческое программное обеспечение, применяемые в автоматизации систем управлении качеством, рассмотрены системы управления ресурсами предприятий - ERP (enterprise resource planning), системы управления лабораторной информацией - LIMS (laboratory information management systems) и технология анализа процессов - PAT (process analytical technology).
Из литературных источников следует, что качество продукции - это совокупность свойств, обуславливающих ее способность удовлетворять определенные потребности в соответствии с ее назначением.
В современных условиях качество продукции охватывает не только потребительские, но и технологические свойства продукции, конструкторско-художественные особенности, надежность, долговечность, уровень стандартизации и унификации деталей и узлов в конструкции и др.
Свойства, составляющие качество продукции, характеризуются с помощью непрерывных или дискретных величин, называемых показателями качества продукции, которые должны иметь количественный измеритель. Они могут быть абсолютными, относительными или удельными. Значения величин зависят от условий и методов их определения. Показатели качества продукции устанавливаются объективными методами, органолептически (т. е. с помощью органов чувств), экспертным путем и т.д. и рассматриваются применительно к условиям создания и эксплуатации (потребления) продукции. Показатель качества продукции, характеризующий одно ее свойство, называется единичным, два и более свойств — комплексным. Относительная характеристика качества продукции, основанная на сравнении ее с соответствующей совокупностью базовых показателей, называется уровнем качества продукции. При оценке уровня используются как технические, так и экономические данные.
Контроль качества продукции - действия (комплекс мер), включающие проведение измерений, анализ испытаний совокупности свойств и характеристик продукции и их сравнение с установленными требованиями для определения соответствия полученных и требуемых величин параметров качества. Контроль качества продукции проводят и для проверки соответствия требованиям заказчика, если они отличаются от требований нормативной документации.
Контроль качества фармацевтической продукции - это часть системы управления качеством на химико-фармацевтическом предприятии, которая включает отбор проб и проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов и выдачу разрешений на реализацию.
Целью контроля качества является недопущение материалов к использованию, а продукции к продаже и поставке, если их качество не признано удовлетворительным. В функции службы контроля качества входят не только выполнение исследований и проверок, но и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции.
Контроль должного качества на химико-фармацевтическом предприятии осуществляется при соблюдении основных правил надлежащей практики, в частности: имеется персонал, обученный надлежащим операциям по отбору проб и их контролю, а также операциям технологического процесса; все методики тестированы, валидированы, и в случае принципиальных изменений подвергаются обязательному ревалидированию; все процедуры по отбору проб, тестированию, испытаниям и т.д. регистрируются, любые отклонения фиксируются и анализируются.
Структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов
Для разработки систем аналитического контроля процессов и программного обеспечения для новых или существующих процессов предлагается использовать специальный подход, разработанный в данной работе. Проектирование промышленного производства и управление современным фармацевтическим предприятием являются сложными комплексными задачами, решение которых возможно путём использования методов кибернетики и компьютерного анализа, однако эффективное их применение требует разработки специализированного научно-методического подхода.
Предлагается совместное использование ERP, LIMS систем и коммерческих продуктов на их основе. А так же применение идей PAT, которое позволит создать систему качества, интеллектуально реагирующую на изменения среды (например, свойств сырья, или качества протекания промежуточных процессов), практически полностью исключающую ошибки человеческого фактора или некачественного проведения промежуточных процессов и создать систему QC/QA, отвечающую современным стандартам.
Многомерный поток данных, производимый подобной системой, потенциально содержит в себе избыточное описание состояния системы в неявном виде. Обработка этого массива и оценка состояния системы требует применения специальных методов снижения размерности и сжатия данных ввиду многомерности информационного потока, обработка которого не может быть осуществлена привычными методами из-за большого числа оцениваемых параметров и количества измерений в единицу времени.
Для того чтобы снизить размерность задачи, выделить латентные переменные и найти корреляции в информационных массивах, предлагается использовать хемометрику, которая предлагает методы для решения задач больших размерностей и аппарат многомерного статистического контроля процессов. На современном техническом уровне подобный анализ возможен вплоть до проведения в реальном времени. Анализ данных, полученных от PAT и LIMS в конечном итоге выдаст законченную картину качества продукта, позволит гарантировать качество проведения производственного процесса, тем самым создавая качество продукта. При моделировании качества следует: выделить группу сущностей, первично окружающих моделируемый процесс; определить основные свойства и контр-сущности, влияющие на эти сущности; определить их процентный вклад и общее влияние; выделить наиболее влияющие факторы; отбросить факторы, которые не влияют на событие.
Принимая во внимание существенные различия в свойствах разных партий одного и того же сырья, не оптимально проведенный производственный процесс, отклонения от оригинального процесса в сторону удешевления и упрощения при изготовлении дженериков, становится видно, что далеко не каждая выпущенная лекарственная форма представляет собой эквивалентный оригиналу по качеству продукт. К тому же цена некоторых компонентов может быть очень высока, и дороговизна брака сказывается не только на прибылях производителя, но и на потребителях, ведь некоторые бракованные партии изымаются из аптек уже после их частичной реализации.
Структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов. На рисунке 3.1 представлена структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов, обобщенный алгоритм обработки информации.
В основе подхода лежит комплексный сбор информации, поступающей из различных подразделений химико-фармацевтического предприятия. Такая информация собирается и накапливается с помощью коммерческих ERP и LIMS систем, связь с которыми осуществляется посредством алгоритма сбора данных, связывающего потоки информационных систем.
Этот алгоритм реализуется в агрегирующем блоке разрабатываемого программного продукта, который должен обеспечивать интеграцию данных и функциональных возможностей коммерческих информационных систем в программное обеспечение для аналитического контроля качества химико-фармацевтических процессов. Первым уровнем для алгоритма является уровень производства, на котором решаются задачи снабжения, задачи управления персоналом, задачи производства сопроводительной документации, распределяются зоны ответственности. Производится управление на уровне партий товара и сырья, сертификация и валидация оборудования.
На втором уровне необходимо детальное рассмотрение лабораторной практики, автоматизация процесса лабораторной деятельности. Унификация сопроводительной документации, организация поточного метода работы.
Информация, собранная на первых двух уровнях, будет являться отправной точкой для реализации блока аналитического контроля качества процессов.
На следующем уровне предполагается внедрение системы контроля качества на основе технологии анализа процессов, основанной на многомерном статистическом подходе. Замыкается алгоритм циклами сбора и анализа данных. Подходы к принятию решений описаны в работах [83, 113].
Обоснование выбора программных средств для реализации комплекса
Для реализации программного обеспечения использовались разнообразные программные средства разработки.
Borland C++ Builder - выпущенное недавно компанией Borland средство быстрой разработки приложений, позволяющее создавать приложения на языке C++, используя при этом среду разработки и библиотеку компонентов VCL.
Часть программных модулей разрабатывалось в среде программирования Microsoft Visual Studio с использованием языков программирования C++, РНР а также языков HTML, XML и XSLT. База данных системы разработана в среде Microsoft SQL Server с использованием языка структурированных запросов SQL. Взаимодействие с базой данных осуществляется через ODBC.
Используя Borland C++ Builder, можно создать приложения, работающие как с однопользовательскими базами данных (БД), так и с серверными СУБД, такими как Oracle, Sybase, Informix, Interbase, MS SQL Server, DB2, а также с ODBC-источниками. СУБД Microsoft SQL Server Сегодня предприятиям необходимы новые решения в области баз данных. К ним предъявляются высокие требования по быстродействию, масштабируемости и надежности, а их быстрая реализация жизненно важна. Microsoft SQL Server — это законченное предложение в области баз данных и анализа данных для быстрого создания масштабируемых решений электронной коммерции, бизнес-приложений и хранилищ данных. Оно позволяет значительно сократить время выхода этих решений на рынок, одновременно обеспечивая масштабируемость, отвечающую самым высоким требованиям. В сервер SQL Server включена поддержка языка XML и протокола HTTP, средства повышения быстродействия и доступности, позволяющие распределить нагрузку и обеспечить бесперебойную работу, функции для улучшения управления и настройки. При разработке программного обеспечения использовались материалы [8, 18, 20, 22, 53, 79, 115-124], раскрывающие особенности реляционной модели данных, использования языка SQL, C++, и баз данных в создании программного обеспечения, в том числе и для химико-фармацевтической технологии.
На рисунке 4.1 представлена структура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов, который состоит из: центрального агрегирующего блока, обеспечивающего связанную работу блоков системы; блоков, реализующих ERP и LIMS функции; блока аналитического контроля процессов и их баз данных. Блоки выполнены в виде модулей, которые можно использовать совместно с коммерческими программными продуктами.
С помощью функций агрегирующего блока можно импортировать необходимые функциональные возможности коммерческого программного обеспечения и интегрировать модули в общую рабочую среду предприятия. Блок аналитического контроля процессов взаимодействует с математическими пакетами и стандартным программным обеспечением технологического и аналитического оборудования. Предусмотрено использование сторонних источников информации, таких как коммерческие базы данных. В качестве примера была использована база данных по вспомогательным веществам, используемым в производстве твердых лекарственных препаратов, разработанная на кафедре химико-технологических процессов РХТУ им. Д.И. Менделеева.
Каждый из блоков реализован в виде набора рабочих модулей, предоставляющих соответствующие функциональные возможности. Были созданы инфологические модели для хранения информации LIMS блока, ERP блока и блока аналитического контроля процессов, а также созданы базы данных, поддерживающие программный продукт. Далее детально рассмотрены блоки системы, их функциональные возможности и базы данных. Модуль контроля качества сырья и готовых лекарственных препаратов, интегрированный в глобальную информационную систему управления предприятием, позволяет осуществлять контроль на всех этапах производственного процесса, начиная с приемки сырья и заканчивая отгрузкой готовой продукции.
ERP система предлагает графический интерфейс. Программа с графическим интерфейсом - это программа, вся работа в которой осуществляется в окнах. Одновременно на экране ПК может быть открыто несколько окон. Пользователь может перемещаться из одного окна в другое и выполнять в них различные действия, что также находит отражение на экране.
