Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние вопроса диагностики сахарного диабета (по данным литературы) 9
1.1. Сахарный диабет: определение, этиология, патофизиология, классификация.9
1.2. Патоморфологическая диагностика сахарного диабета 11
1.3. Лабораторная диагностика сахарного диабета 27
1.4. Заключение 45
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Материалы исследования 48
2.2. Методы исследования 56
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение 65
3.1. Структура групп по биохимическим показателям 66
3.2. Структура групп по выраженности патоморфологических признаков 72
3.3. Распределение первой группы по морфологическим признакам 83
3.4. Распределение второй группы по морфологическим признакам 88
3.5. Статистическая обработка данных 104
3.6. Контрольная группа 106
3.7. Контрольная группа - статистическая обработка данных 116
Заключение 122
Выводы 126
Практические рекомендации 128
Литература 133
- Патоморфологическая диагностика сахарного диабета
- Лабораторная диагностика сахарного диабета
- Методы исследования
- Распределение второй группы по морфологическим признакам
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние 30 лет отмечается резкий рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). Согласно данным Всероссийского общества диабетологов на 1 января 2011 г. СД в нашей стране страдают 3 млн. 100 тыс. человек. Однако истинная заболеваемость сахарным диабетом, как показывают результаты проведенных эпидемиологических исследований, должна составлять около 9-12 млн. человек. На одного обратившегося к врачу больного приходится 3-4 человека с повышенным уровнем глюкозы в крови, не подозревавших о наличии у них СД (Дедов И.И., 1998).
СД приводит к ранней инвалидизации и смертности, которые обусловлены в первую очередь макро- и микроангиопатическими осложнениями: атеросклерозом и ИБС, нефропатией, ретинопатией, нейропатией и остеоартропатией – до 80% больных СД умирают от проявлений диабетической ангиопатии.
Необходимо заметить, что в этих случаях чаще всего отмечается внезапная смерть, при которой труп подлежит обязательному судебно-медицинскому исследованию.
По данным Балаболкина М.И. (2000 г.), смертность среди больных СД в 2 раза выше в сравнении с группой умерших, не страдающих СД.
При этом СД в посмертном диагнозе (в качестве основного или комбинированного заболевания) встречается крайне редко. Очевидно, что среди судебно-медицинских экспертов наблюдается недооценка СД как основной причины смерти.
На наш взгляд это можно объяснить тем, что в настоящее время нет четких рекомендаций по установлению посмертного диагноза «сахарный диабет».
Все вышесказанное явилось объективным и актуальным основанием для проведения исследования проблемы посмертной диагностики СД.
Цель исследования
Разработка алгоритма посмертной диагностики латентного сахарного диабета в судебно-медицинской практике.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи.
Задачи исследования:
-
Оценить частоту встречаемости латентного СД в практике судебно-медицинского эксперта.
-
Оценить описанные в литературе патоморфологические признаки СД и возможность их использования для его комплексной посмертной диагностики.
-
Оценить точность и обоснованность посмертной диагностики латентного СД по повышенному уровню гликированного гемоглобина в трупной крови.
-
Определить группу патоморфологических признаков, позволяющих достоверно установить посмертный диагноз латентного СД.
-
Разработать алгоритм посмертной диагностики латентного СД для судебно-медицинских экспертов.
Научная новизна и практическая значимость
Впервые разработан и внедрен в практику комплексный подход к посмертной диагностике СД, который позволяет по результатам комплексного исследования, включающего в себя морфологическое исследование трупа (анализ секционной картины и наружного осмотра трупа) и биохимическое исследование трупной крови, сделать заключение о наличии сахарного диабета в качестве причины смерти с вероятностью более 90%.
Отработана система использования комплекса патоморфологических признаков для посмертной диагностики латентного СД.
Предлагаемый алгоритм экспертной оценки комплекса признаков, свидетельствующих о наличии СД, является новым (не имеет отечественных и зарубежных аналогов).
Внедрение результатов исследования
Научно-теоретические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедр судебной медицины ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Челябинской государственной медицинской академии».
Практические рекомендации и основные положения исследования внедрены в практику 111 Главного государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз Министерства обороны Российской Федерации, 98 государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз Министерства обороны Российской Федерации, ГУЗ Тульской области «Бюро судебно-медицинской экспертизы» и ГУЗ Московской области «Бюро судебно-медицинской экспертизы»
Личный вклад автора:
-
Судебно-медицинское исследование 30 трупов лиц, умерших насильственной и ненасильственной смертью.
-
Проведение биохимических исследований крови на гликированный гемоглобин, глюкозу, креатин, мочевину.
-
Разработка и анализ статистических карт для проведения контентного анализа архивного материала.
-
Статистическая обработка результатов исследования.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Итоговой научно-практической конференции Российского центра судебно-медицинской экспертизы. По теме диссертации оформлена усовершенствованная медицинская технология.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 научные статьи, из них 1 в журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования России для публикации научных работ, выполненных соискателями учебной степени кандидата и доктора наук..
Объем и структура диссертации
Патоморфологическая диагностика сахарного диабета
Диагностика СД по морфологическим признаком вызывает трудности, так как специфических морфологических признаков, характерных для СД нет, а разнообразные патоморфологические изменения, свойственные СД, не систематизированы. Являющиеся патогномонич-ными для СД инсулит, гиалиноз и амилоидоз островков Лангерганса, гликогеновая инфильтрация канальцев почек, узелковый гломерулоск-лероз, имеются не во всех его случаях и к тому же не обладают специфичностью [116]. Также следует отметить, что все эти патоморфологи-ческие изменения являются микроскопическими. Следовательно, для их обнаружения необходимым условием является направление кусочков поджелудочной железы и почек на судебно-гистологическое исследование.
По данной теме проводились исследования B.C. Барсуковым (2003). Цель, исследования заключалась в описании комплекса легко регистрируемых и диагностически значимых неспецифических морфологических признаков СД, оценка которых информационно-математическими методами позволяла бы проводить более объективную посмертную его диагностику. Установлено, что посмертная пато-морфологическая диагностика СД может быть основана не только на его хорошо известных гистологических признаках (гликогеновая инфильтрация канальцевого эпителия почек, гиалиноз/амилоидоз панкреатических островков), но и в отсутствие их на комплексе неспецифических морфологических признаков заболевания (выраженные степени ожирения и атеросклероза, ишемическая гангрена конечностей, инфаркт миокарда, выраженный фиброз поджелудочной железы, множественные гепатоциты с дырчатыми ядрами, холестероз желчного пузыря) с помощью их диагностических коэффициентов [11].
Однако следует отметить, что все вышеперечисленные признаки являются тяжелыми поздними осложнениями СД, при обнаружении которых судебно-медицинский эксперт чаще всего уже бывает ориентирован на СД. В отсутствии специфических признаков СД, необходимо обращать внимание на морфологическое признаки, которые в той или иной степени указывают на его наличие.
При наружном осмотре трупа можно выявить некоторые особенности, свидетельствующие о наличии СД. Для лиц, страдающих при жизни СД, характерны выраженная сухость кожного покрова, сниженный тургор кожи — кожа сухая, дряблая, морщинистая, что по мнению В.В. Велькова (2006, 2008) связано с гликозилированием белков, сопровождающегося нарушением их функции — в частности гликозили-рование коллагена повреждает строму органов и тканей, нарушает транскапиллярный обмен, ведет к нарушению гидратации соединительной ткани («морщинистая кожа») [18, 19, 28].
Частым, неспецифическим признаком у больных СД является зуд - он может быть генерализованным или местным (например, в области влагалища) [27]. Поэтому при наружном осмотре обнаруживаются расчесы.
Замедление процессов регенерации тканей приводит к тому, что даже незначительные повреждения верхнего рогового слоя сопровождаются длительно незаживающими ссадинами и ранами.
Следовательно, обнаружение на трупе повреждений с признаками заживления вторичным натяжением может свидетельствовать о СД.
При СД I типа часто наблюдается паретическое расширение капилляров кожи лица, так называемый диабетический рубеоз, что проявляется гиперемией щек, подбородка, лба. Довольно часто развивается витилиго - нарушение пигментации, выражающееся в исчезновении пигмента меланина на отдельных участках кожи. При СД II типа вследствие гиперлипидемии отмечается выраженный ксантоматоз - обусловленное нарушениями жирового обмена отложение в коже, других органах и тканях холестерина или триглицеридов в форме очаговых скоплений, называемых ксантомами.
Нередко отмечается пигментация на голенях - диабетическая дермопатия, «пигментная голень».
В редких случаях могут наблюдаться диабетические пузыри — напряженные пузыри диаметром до 6 см с прозрачным вязким содержимым. Типичная локализация — на кистях рук и стопах; гистологически выявляют субэпидермальные или внутридермальные полости, акантолиз отсутствует, возможно изъязвление. ,
Нередко на передней поверхности голеней обнаруживаются признаки липоидного некробиоза — участки кожи красно-коричневого.или желтого цвета 0,5-25 см; чаще.овальной формы — хроническое заболевание кожи, в основе которого лежит микроангиопатия различной этиологии, влекущая за собой дезорганизацию соединительной ткани с отложением в ней- липи дов (липоидная дистрофия коллагенами последующим некробиозом [70]. Эти признаки на несколько лет могут опережать развитие СДI типа или появляться на его фоне.
У детей, в отличие от взрослых, практически не встречаются разнообразные распространенные первичные формы поражения кожи при-СД как микроангиопатического, так и макроангиопатического генеза (в связи с резистентностью к инсулину) [70].
Большинство работ, по обследованию взрослых больных, страдающих как СД II, так и СД I, статистически достоверно показывают, что частота встречаемости симптомокомплекса поражения кожи, чаще всего описываемого как "диабетическая дермопатия", возрастает с повышением частоты других специфических осложнений СД [114, 134, 135, 136, 147].
Лабораторная диагностика сахарного диабета
В ходе выполнения исследований нами проведено сопоставление морфологических особенностей органов и тканей в различных группах (первой, второй и третьей). Проведено также сопоставление патоморфологических особенностей с результатами биохимического исследования. Учитывалась выраженность патоморфологических признаков в зависимости от причины смерти.
Разведочный анализ (Exploration analysis) Для предварительного анализа полученных данных, с целью выявления общих закономерностей и тенденций, а также законов распределения анализируемых величин, мы использовали разведочный (или предварительный) анализ [87, 88].
Традиционно этот анализ применяется для нахождения связей между переменными в ситуациях, когда-отсутствуют (или недостаточны) априорные представления о природе этих связей [1, 50]. При разведочном анализе, учитывается и сравнивается большое число переменных, а для поиска закономерностей используются самые разные методы.
К основным методам разведочного анализа относится процедура анализа распределений переменных, просмотр корреляционных матриц с целью поиска коэффициентов превосходящих по. величине определенные пороговые значения; факторный анализ, многомерное шкалирование, визуальный анализ гистограмм и т.д. [33;.75].
Очевидно что; предварительное исследование данных может служить лишь первым этапом в процессе их анализа, ипока результаты не подтверждены на других выборках или на независимом- множестве данных, их следует воспринимать самое большее как гипотезу [52]. Если результаты разведочного анализа говорят в пользу некоторой модели, то ее правильность можно затем проверить, применив ее к новым данных [7, 45, 46].
После этого вида анализа нами были применены более строгие математические методы.
На этапе статистического анализа данных нами, был использован дискриминантный анализ (ДА), который является разделом многомерного статистического анализа и позволяет изучать различия между двумя и более группами объектов по нескольким переменным одновременно.
ДА относится к методам анализа зависимости, где в качестве зависимой переменной выступает номинальная переменная, идентифицирующая принадлежность объектов к одной из нескольких групп, а независимые переменные могут быть как количественными, так и качественными [40]. Качественные независимые переменные преобразуются к бинарному типу (чаще всего, к значением «О — 1»). Полученные таким образом бинарные переменные отражают наличие (1) или отсутствие (0) того или иного признака.
Основной задачей ДА является исследование- групповых различий - различение (дискриминация) объектов по определенным признакам. ДА позволяет выяснить, действительно ли группы различаются между собой, и если да, то каким образом (какие переменные вносят наибольший вклад в имеющиеся различия) [76].
Проверка качества дискриминации основана на сравнении средних для исследуемых групп — центроидов. Для проверки статистической значимости дискриминации рассматривают нулевую гипотезу о равенстве центроидов во всех группах (чтобы дискриминация была статистически значимой, эта гипотеза должна быть отвергнута), при этом используется коэффициент лямбда Уилкса (Wilks s lambda), принимающий значения от 0 до 1 — чем он меньше, тем сильнее дискриминация [31].
С использованием ДА нами были проанализированы разные группы случаев, с целью обоснования их неразделимости (совпадения) или разделимости (существенного различия).
Для расчета необходимых статистических величин мы использо вали пакет прикладных программ STATISTICA (разработка компании StatSoft), предназначенный для статистического анализа и визуализации данных, управления базами данных и разработки пользовательских приложений. Данный пакет часто, используется при- решении статистических задач именно в прикладных областях [16, 35].
Модуль «Дискриминантный анализ» пакета прикладных программ STATISTICA содержит полную реализацию методов пошагового ДА с помощью дискриминантных функций. Программа позволяет проводить анализ с пошаговым включением или исключением переменных или вводить в модель заданные пользователем блоки переменных. В дополнение к многочисленным графикам и статистикам, описывающим разделяющую (дискриминирующую) функцию, программа содержит также большой набор средств и статистик для классификации старых и новых наблюдений (для оценки качества модели).
В модуле «Дискриминантный анализ» можно также вычислить стандартные функции классификации для каждой группы. Результаты классификации наблюдений можно вывести в терминах расстояний Махаланобиса, апостериорных вероятностей и собственно результатов классификации. При этом одновременно исходные данные проверяются на репрезентативность, что очень важно для корректного решения поставленных задач [78].
Методы исследования
Толщина стенки правого желудочка была больше нормы в 10 наблюдениях (8,7%) и составляла: 0,5см - в 7 случаях, 0,6 см - в 2 случаях, 0,7 см — в 1 случае. Толщина стенки левого желудочка была больше нормы значительно чаще — в 59 наблюдениях (51,7%) и составляла: 1,5 см — 13 наблюдений, 1,6 см - 21, 1,7 см- 11, 1,8 см — 11, 1,9 см - 3 наблюдения; Увеличение толщины миокарда обоих желудочков указывает на наличие тотальной гипертрофии, что характерно для гипертонической болезни и некоторых видов кардиомиопатий. Изолированное увеличение толщины стенки левого желудочка чаще всего обусловлена длительной артериальной гипертонией любого происхождения.
Миокард дряблый, характерный для кардиомиопатий, был описан в 54 наблюдениях (47,7 %). В 37 наблюдениях (32,4%) - упругость миокарда не была отмечена. В остальных наблюдениях — отмечались варианты нормы.
Еще один важный признак наличия кардиомиопатий — обильные жировые отложения на поверхности сердца - наблюдался в 42 случаях, что составляет 37,1 % от общего числа наблюдений. Однако следует отметить, что в 44 наблюдениях (38,9 % от общего числа наблюдений) выраженность жировых отложений вообще не указывалась.
По цвет миокарда нами получено следующее распределние случаев: в 4 наблюдениях (3,5%) были описаны, бурый цвет либо буроватый оттенок миокарда. Желтоватый оттенок, характерный для жировой дистрофии миокарда, отмечался в 19 наблюдениях (17%), коричневый цвет сердечной мышцы - в 14 наблюдениях (12,3%), в 2 наблюдениях (1,7%) — миокард был глинистого вида. Очаговые изменения миокарда были отмечены в 13 наблюдениях (11,4%) (постинфарктный кардиосклероз). Мелкоочаговый кардиосклероз был зафиксирован в 35 наблюдениях (30,7%).
Участки неравномерного кровенаполнения, характерные для вторичных кардиомиопатий, наблюдались в 50 случаях (43,8%).
Таким образом, в первой группе наблюдений довольно часто встречались патологические изменения сердца, характерные для кардиомиопатий. Это можно объяснить, наличием такой патологии, как диабетическая кардиомиопатия — поражение структуры миокарда возникающее при длительно текущем сахарном диабете.
Достаточно часто отмечались явления атеросклероза коронарных сосудов - 66 наблюдений (57,9%): в 6 наблюдениях площадь ате-росклеротических изменений достигала 90%, до 70% площади - в 10 наблюдениях, до 50% - в 31, до 30% - в 19. Атеросклеротические изменения стенок аорты были отмечены в 68 наблюдениях (59,6%).
По данным литературы, атеросклеротические процессы у людей с сахарным диабетом, развиваются на 5-10 лет раньше, чем у людей без эндокринной патологии. В 17 наблюдениях из первой группы печень была увеличена (15% ), в 7 — масса печени не была указана. В остальных 89 случаях (78,9%) — масса печени соответствовала норме. Край печени был описан только в 55 наблюдениях (42,8%). Однако из них в 8 случаях (14,5%) - край был заострен. В 93 наблюдениях (81,5%) поверхность печени была гладкая. В остальных случаях (18,5%) - она была описана-как мелко- и крупнобугристая. Желтоватый оттенок печени, указывающий на наличие жировой дистрофии, был отмечен в 43 наблюдениях (37,7%).
Патологические изменения в ткани печени отмечались в 58 на блюдениях (51,3 %): чаще всего описывались желтоватые включения, вкрапления или общее желтоватое прокрашивание печени (27 наблюдений, 23,8%), что характерно для жировой дистрофии. Несколько реже описывались мускатная печень (12 наблюдений, 10,6%) и дряблость ткани печени (9 наблюдений, 8%).
Указания на массу и размеры поджелудочной железы встречались крайне редко — размеры (в мм) указаны в 23 (20,2%) наблюдениях, масса в 4 (3,5%), в 5 (4,4%) наблюдениях размеры описаны словами (резко уменьшена, обычных размеров, истончена и т.д.). Необходимо отметить, что в 8 наблюдениях (из 23 — 34,7 %) железа была уменьшена в размерах, что указывает на наличие патологических процессов в ней — а именно атрофию островкого аппарата.
Плотность железы: дряблая, дрябловатая железа отмечалась в 22 наблюдениях (19,3%), в 52 наблюдениях (45,6%) - отмечалось уплотнение поджелудочной железы. По структуре поджелудочной железы и наличию патологических изменений ткани железы наблюдения распределились следующим образом (таблицы 3.7 и 3.8):
Распределение второй группы по морфологическим признакам
Судебно-медицинский диагноз «Сахарный диабет» встречается в экспертной практике крайне редко, что противоречит данным статистики по заболеваемости СД населения Российской Федерации, а также высокому проценту смертности от осложнений сахарного диабета (до 80 %) (Дедов И.И., 1998, 2006).
В настоящее время существует ряд нерешенных вопросов в посмертной диагностике СД: во-первых, не существует критериев для посмертной диагностики сахарного диабета, а описанные в литературе патоморфологические изменения органов-мишеней по данным многих авторов (Herf, S., 1979, Барсуков, 2003), не являются патогномоничны-ми для СД. Таким образом, четких критериев для направления образцов трупной крови на биохимическое исследование для определения концентрации гликированного гемоглобина не существует.
Необходимость решения вопроса причины смерти при скоропостижной смерти (в частности при возможном наличии осложнений СД), недостаток литературных данных, касающихся изучения посмертной диагностики СД, отсутствие диагностических критериев данной патологии определяют актуальность нашего исследования.
Полученные нами данные позволяют поставить посмертный диагноз СД по выявленному комплексу патоморфологических признаков, и подтвердить его результатами биохимического исследования образцов трупной крови.
На первом этапе нашего исследования при анализе результатов биохимического исследования образцов трупной крови и соответствующей им медицинской документации мы получили следующие результаты: чаще всего при недиагностированном декомпенсированном СД судебно-медицинскими экспертами выставляется диагноз ОССН, как осложнение патологии сердца. В группе недиагностированного СД (группа № 1) почечная недостаточность как причина смерти встречается чаще, чем в группе с диагностированным СД (группа № 2). Таким образом, диагностированный при жизни сахарный диабет часто приводит к тяжелым нарушениям почек.
Анализ архивных материалов по исследуемым случаям показал, что судебно-медицинские эксперты уделяют недостаточно внимания патоморфологическим изменениям почек и поджелудочной железы, что во многих случаях становится причиной недиагностирования СД и его осложнений.
Мы нашли подтверждение имеющимся в литературе данным о характерных для СД изменениях сердца (диабетическая кардиомиопа-тия), сосудистой системы (диабетическая ангиопатия), а также характерным изменениям в развитии подкожной жировой ткани (Чазова Т.Е., Катхурия Ю.Б., 2001, Соколов Е.И, 2002).
При сравнении патоморфологических признаков в наблюдениях из первой и второй группы, мы отметили, что эти две группы абсолютно совпадают по выраженности и встречаемости патоморфологических признаков, описанных в литературе как характерные для СД.
Статистическая обработка полученных данных методом дискри-минантного анализа выявила полную неразделимость групп 1 и 2. Таким образом, постановка диагноза СД, предполагающаяся нами исключительно по результатам биохимического исследования, может быть подтверждена патоморфологическими признаками.
Для проверки корректности выводов мы ввели третью группу — контрольную (умершие насильственной (повешение, тупая, травма) и ненасильственной смертью, с уровнем гликированного гемоглобина, в пределах нормы). При разведочном анализе группы 1 и 2 в сравнении с группой 3 мы получили достоверные различия в выраженности патоморфологических признаков.
Далее нами была проведена статистическая обработка полученных данных с получением дискриминантной функции. Данная функция позволяет относить каждый новый исследуемый случай к одной из 2-х групп — наблюдения с СД и наблюдения без СД. Таким образом, используя данную функцию, мы смогли с большой вероятностью (84 %) установить посмертный диагноз СД по патоморфологическим изменениям внутренних органов трупа.
Наиболее значимые признаки, выявляемые при секционном исследовании: степень упитанности, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, увеличение массы и размеров сердца, макроскопические признаки-кардиомиопатии (цвет и неравномерность кровенаполнения миокарда, наличие мелкоочагового кардиосклероза), выраженные атеросклеротические изменения венечных сосудов и аорты (II - IV степени), цвет (наличие бурых и желтоватых оттенков) и патологических изменений ткани печени (узлы, вкрапления, дряблость паренхимы, мускатная печень), а также патологические изменения в ткани поджелудочной железы (белесоватые прослойки, участки жировой ткань в строме, кальцинаты, кисты).
Нами разработана формула, позволяющая по комплексу макроскопических признаков, установить наличие СД в каждом новом случае с вероятность более 84 %. Для подтверждения диагноза СД необходимо проведение биохимического исследования трупной крови, позволяющего решить вопрос о степени компенсации СД и наличии осложнений.
Вероятность 84 % является статистически значимой для медицины вообще, и судебной медицины в частности. Мы считаем, что такая формула может послужить инструментом для практикующих судебно-медицинских экспертов в посмертной диагностике сахарного диабета.
Для окончательной верификации диагноза СД и определения его степени компенсации необходимо проведение биохимического исследования образцов трупной крови на концентрацию гликированного гемоглобина. Для выявления осложнений заболевания (в первую очередь почечная недостаточность) необходимо проведение биохимического исследования трупной крови на содержание креатинина и мочевины
