Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы наряду с ростом заболеваемости псориатическим артритом (ПсА) отмечается увеличение числа случаев его тяжелого течения, что приводит к значительному снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации больных [Молочков В. А. и др., 2007; Kane М. et al., 2003]. Выявлено повышение значения стандартного показателя смертности больных ПсА по сравнению с популяционными показателями, при этом основными причинами летальных исходов (36,2 %) являются сердечнососудистые расстройства [Wong К. et al., 1997].
В исследованиях на крупных выборках больных ПсА (более 3000 человек) показано повышенное по сравнению с популяцией распространение атеросклероза - в 1,4 раза, ИБС - в 1,3 раза, заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения - в 1,6 раза, сахарного диабета 2 типа - в 1,5 раза, гиперлипидемии - в 1,2 раза, артериальной гипертензии - в 1,3 раза [Han С. et al., 2006]. У больных ПсА имеют место нарушения сердечной проводимости [Feld J. et al., 2008], признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007; Tarn L. et al., 2008], повышение артериальной ригидности, а также наличие дисфункции эндотелия магистральных артерий [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007].
Есть мнение, что повышение кардиоваскулярного риска (КВР) при ПсА связано не только с накоплением традиционных факторов риска (дислипидемия, ожирение, снижение физической активности, артериальная гипертензия), но и развитием системного воспаления [Peters М. J. et al., 2004], однако, роль и степень участия иммунологических механизмов воспаления в повышении уровня КВР при этой патологии остаются невыясненными. Поэтому актуальным представляется, с одной стороны, оценка роли таких известных предикторов атеросклероза на доклинической стадии, как С-РБ, ИЛ-6, ФНО-а, с другой, поиск новых критериев прогноза развития кардиоваскулярных событий у данного контингента больных с учетом патогенеза заболевания.
В настоящее время имеются отдельные сообщения, в которых рассматриваются изменения реологических свойств крови в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Фирсов Н. Н., 2002]. Показана значимая связь между изменениями реологических свойств крови и вероятностью развития ишемических заболеваний [Baskurt O.K. et al., 2009; Leschke M., 2008]. В связи с этим одним из перспективных направлений исследований для выяснения причин ускоренного атерогенеза и оценки кардиоваскулярного риска у больных ПсА является изучение реологических свойств крови.
В доступной литературе нет единого мнения об участии традиционных факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления в
повышении уровня КВР при ПсА, в частности, о роли в этом процессе гемореологических и иммунологических нарушений, особенно, дисбаланса про - и противовоспалительных цитокинов, а также некоторых регуляторов неоангиогенеза. Нет сведений о влиянии нарушений суспензионной стабильности крови на течение ПсА, не изучалась взаимосвязь между нарушением агрегации эритроцитов и иммунологическими маркерами атеросклероза. Отсутствуют сообщения о поиске новых критериев (биологических маркеров) оценки КВР у этих пациентов и об изучении возможных путей его снижения. В настоящее время не разработана комплексная система лечебно-диагностических мероприятий, направленная на снижение вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний и катастроф у больных ПсА.
Цель исследования - изучить клинико-патогенетическую значимость нарушений реологических свойств при ПсА и их участие в формировании кардиоваскулярного риска.
Задачи исследования:
1. Исследовать состояние агрегации эритроцитов (АЭ) при некоторых
ревматических заболеваниях (псориатический артрит, ревматоидный артрит,
системная склеродермия) и реологические параметры крови больных ПсА в
зависимости от рентгенологической картины поражения костно-суставного
аппарата.
2. Разработать классификацию реологических расстройств для
применения в клинике.
3. Оценить связь основных показателей агрегации эритроцитов с
клинико-лабораторными параметрами воспаления при ПсА.
Выявить взаимосвязь между уровнями цитокинов (про- и противовоспалительных - ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, регулятора неоангиогенеза -СЭФР), параметрами агрегации эритроцитов и показателями клинической активности ПсА.
Определить кардиоваскулярный риск при ПсА - суммарный коронарный риск, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.
Исследовать взаимосвязь между КВР, клинико-лабораторными показателями активности заболевания и реологическими свойствами крови у больных ПсА.
Изучить состояние стенки магистральных артерий на основании оценки толщины комплекса интима-медиа сонных и бедренных артерий и связь с клинико-лабораторными параметрами заболевания.
Оценить влияние лекарственных средств с различным механизмом действия на клинико-лабораторные показатели активности, реологические свойства крови, состояние артериальной стенки при ПсА.
Разработать концепцию лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение КВР при ПсА.
Научная новизна. Впервые на большой группе больных ПсА проанализированы традиционные факторы кардиоваскулярного риска и определен суммарный риск развития ИБС, риск смертности от ССЗ, связанных с атеросклерозом, по различным шкалам в соответствии с рекомендациями EULAR.
Впервые исследованы реологические свойства крови у больных ПсА и другими воспалительными заболеваниями суставов с использованием стандартных параметров агрегации эритроцитов; разработан метод лабораторной диагностики и классификация реологических нарушений.
Впервые продемонстрировано, что при ПсА нарушение реологических свойств крови проявляется изменением как временных (уменьшение времени образования линейных агрегатов эритроцитов и увеличение общей скорости образования агрегатов эритроцитов), так и прочностных (повышение гидродинамической прочности и прочности крупных агрегатов эритроцитов) характеристик процесса агрегации эритроцитов.
Выявлено ухудшение реологических параметров крови у больных ПсА с рентгенологическими и клиническими признаками остеолиза суставных поверхностей и ишемического некроза бедренных головок.
Впервые на когорте больных ПсА обнаружено повышение в сыворотке крови концентраций ряда про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10), а также регулятора неоангиогенеза (СЭФР). Впервые показана взаимосвязь между клинико-лабораторными показателями активности ПсА, уровнями иммунологических медиаторв воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10), неоангиогенеза (СЭФР), выраженностью дислипидемии и нарушениями реологических свойств крови при ПсА.
Впервые показано наличие устойчивых корреляционных связей между параметрами агрегации эритроцитов, с одной стороны, степенью КВР и изменением состояния сосудистой стенки крупных артерий, с другой.
Впервые сформулирована концепция участия иммунологических факторов воспаления и неоангиогенеза, нарушения реологических свойств крови, дислипидемии в развитии атеросклероза на доклинической стадии у больных ПсА.
Впервые в отечественной ревматологической практике показана противовоспалительная и реологическая эффективность, а также безопасность применения у больных ПсА базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и ингибитора ФНО-а адалимумаб.
Впервые в отечественной ревматологической практике продемонстрировано, что генно-инженерно биологический препарат адалимумаб эффективно снижает клинико-лабораторную активность ПсА, нормализует реологические свойства крови и улучшает состояние сосудистой стенки магистральных артерий.
Практическая значимость. В результате исследования большой когорты пациентов получены данные об универсальном характере нарушений реологических свойств крови при ревматических заболеваниях
(РЗ), показаны особенности нарушений агрегации эритроцитов у больных ПсА с деструктивными изменениями суставов. Показано, что для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно учитывать не только традиционные факторы, но и параметры агрегации эритроцитов.
Результаты работы свидетельствуют о возможности использования структурных характеристик состояния стенки крупных артерий (толщина комплекса интима-медиа) и показателей агрегации эритроцитов в качестве маркеров атеросклеротического поражения магистральных сосудов у больных ПсА без клинических признаков атеросклероза. Рекомендовано использование лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное и иммуносупрессивное действие (лефлуномид), а также ингибирующих ФНО-а (адалимумаб), в качестве препаратов, способствующих не только снижению активности заболевания, но и нормализации реологических свойств крови при ПсА.
Разработанные предложения по совершенствованию диагностики нарушений реологических свойств крови включены в методические рекомендации Российского общества по гемореологии.
Внедрение в практику. Основные результаты представленной работы внедрены в практику НИИР РАМН. Для своевременного выявления и коррекции традиционных факторов КВР проводится их скрининг у больных ПсА. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений и атеросклеротического поражения крупных артерий совместно с кардиологами осуществляется наблюдение за больными ПсА с использованием современных методов диагностики (ЭКГ, УЗДГ общих сонных артерий, ЭХО-КГ, суточное мониторирование АД и ЭКГ, исследование артериальной ригидности), проводится оценка биомаркеров воспаления (фибриноген, вч-С-РБ) и параметров агрегации эритроцитов.
Для диагностики реологических нарушений у больных ПсА в НИИР РАМН внедрен метод агрегометрии крови и классификация реологических нарушений (по степеням). Совместно с Российским обществом по гемореологии разработаны методические подходы к оценке реологических свойств крови в клинической практике.
В клинике НИИР РАМН апробированы известные и внедрены новые подходы к лечению больных ПсА с использованием базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и антицитокинового препарата адалимумаб.
Полученные данные о уровне КВР, частоте субклинического атеросклероза при ПсА, влиянии на них иммунологических факторов воспаления и реологических свойств крови используются в лекционном материале для практических врачей (Школа ревматологов, Школа спондилоартритов).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 69 печатных работ, в том числе 2 главы в монографиях. 15 статей опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией
Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2 статьи и 16 тезисов опубликованы в зарубежных печатных изданиях. Получен патент на изобретение № 2330664 «Лекарственный препарат и способ лечения ревматических заболеваний» (приоритет изобретения от 26 апреля 2006 г.).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Научной конференции «Эссенциальные фосфолипиды. Липостабил», Москва (1992), Первой международной и 8 Европейской конференции по клинической гемореологии, Австрия, Вена (1993), 3 Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2001), 4 Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2003), 24 Европейском конгрессе ревматологов, Португалия, Лиссабон (2003), 22 Симпозиуме по гемореологии Реологического общества им. Г.В. Виноградова, Валдай (2004), 25 Европейском конгрессе ревматологов, Германия, Берлин (2004), 12 Международном конгрессе по Биореологии и 5 Международной конференции по клинической гемореологии, Китай, Шанхай (2005), 5 Международной конференции по гемореологии «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль (2005), 4 Съезде ревматологов России, Казань (2005), 6 Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль (2007), 29 Европейском конгрессе ревматологов, Франция, Париж (2008), 24 Симпозиуме по реологии Реологического Общества им. Г.В. Виноградова, Карачарово (2008), 5 Съезде ревматологов России (2009), 4 Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием), Москва (2009), 30 Европейском конгрессе ревматологов, Дания, Копенгаген (2009), 7 Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» Ярославль (2009), 2 Всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту, Швеция, Стокгольм (2009), Ежегодной научной сессии Американской коллегии ревматологов, Филадельфия, США, (2009), Научно-практической конференции Института Ревматологии РАМН, Москва, Россия, (2009), 31 Европейском конгрессе ревматологов, Рим, Италия (2010).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИР РАМН (протокол № 13 от 8 июня 2010 года).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текст и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 76 отечественных, 596 зарубежных источников и приложения. Диссертация проиллюстрирована 50 таблицами и 31 рисунком.
